성인 환자에 비해 소아 환자에서 더 높은 빈도 분류로 발생하는 약물이상반응은 중성구 감소증, 여드름양 피부염, 손발톱 주위염, 빈혈, 백혈구 감소증, 피부 유두종(매우 흔하게), 전신 탈락 피부염, 과민성, 췌장염(흔하게) 였다.
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
● 선택된 이상반응에 관한 설명(일반적 주의 참조):
다브라페닙 임상시험에서 관절통은 매우 흔하게 보고되었으나 주로 1등급과 2등급이었고, 3등급은 흔하지 않게 나타났으며(<1%), 4등급 발생은 보고되지 않았다.
다브라페닙 임상시험에서 저인산혈증은 매우 흔하게 보고되었다(다브라페닙 단독 투여: 7%, 트라메티닙과의 병용 투여: 4%).
기저 신장 질소혈증을 동반한 발열 또는 육아종 신염으로 인한 신부전은 흔하지 않았다; 그러나 다브라페닙은 신부전 환자(크레아티닌이 정상 상한치의 1.5배 초과)에서 연구되지 않았으므로 이러한 환자들에게는 주의하여 사용해야 한다.
기타 부작용
● 안전성 프로파일 요약
1) 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종
이 약 단독 투여:
안전성 프로파일은 5개의 단독 투여 임상연구(BRF113683(BREAK-3), BRF113929(BREAK-MB), BRF113710(BREAK-2), BRF113220, BRF112680) 자료를 기초로 하고 있으며, 578명의 환자를 포함하고 있다.
이 약을 투여한 환자의 약 30%가 6개월을 초과하여 투여 받았다.
보고된 가장 빈번하게 (≥15%) 발생한 이상반응(ADRs)은 과다각화증, 두통, 발열, 관절통, 피로, 오심, 유두종, 탈모, 발진, 구토였다.
이 약과 트라메티닙 병용 투여:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 2개의 무작위배정된 3상 임상연구 자료를 기반으로 하고 있다.
보고된 가장 빈번하게(≥ 20%) 발생한 이상반응은 발열, 피로, 오심, 두통, 오한, 설사, 발진, 관절통, 고혈압, 구토, 말초부종, 기침이었다.
아래 표 1, 2에 각각 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약 단독 투여 또는 트라메티닙과 병용 투여 시 임상시험에서 보고된 이상반응이 MedDRA의 기관 분류 및 빈도별로 제시되어 있다.
표 1.
수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약 단독 투여 시 임상 연구에서 보고된 이상반응
이상반응
빈도 분류
통합 안전성 자료
N=578
감염 및 침습
비인두염
양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함)
유두종
연성섬유종(쥐젖), 피부 편평세포암, 기저세포암종, 지루각화증
새로운 원발 흑색종
면역계 이상
과민반응
대사 및 영양 이상
식욕감퇴
저인산혈증, 고혈당증
신경계 이상
두통
눈 이상
포도막염
호흡계, 흉부, 종격 이상
기침
위장관계 이상
오심, 구토, 설사
변비
췌장염
피부 및 피하조직 이상
과다각화증, 탈모, 발진, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군
광선각화증, 피부병변, 피부건조, 홍반, 가려움, 광과민성1)
지방층염
근골격계 및 결합조직 이상
관절통, 근육통, 사지 통증
신장 및 비뇨기 이상
신부전, 급성 신부전, 간질성 신염
전신 이상 및 투여부위 상태
발열, 피로, 오한, 무기력
인플루엔자 유사 증후군
검사
LVEF(좌심실박출량) 감소
QT 연장
1) 광과민성은 시판 후 조사에서도 보고되었다.
임상시험(BRF113683(BREAK-3), BRF113929(BREAK-MB), BRF113710(BREAK-2), BRF113220, BRF112680)에서 보고된 모든 사례는 1등급이었고, 용량 조절이 필요하지 않았다.
표2는 무작위배정된 이중맹검 3상 임상연구 MEK115306 (N=209)에서 이 약과 트라메티닙을 병용 투여할 때의 이상반응 및 MEK115306(N=209) 및 무작위 배정된 공개라벨 3상 임상연구 MEK116513 (N=350)의 통합 안전성 자료에서의 이상반응을 나타내고 있다.
표2.
수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 임상 연구에서 보고된 이상반응
이상반응
빈도 분류
MEK115306(COMBI-d)
N=209
MEK115306(COMBI-d)+
MEK116513(COMBI-v)
통합 안전성 자료
N=559
감염 및 침습
요로감염증
비인두염
봉와직염, 모낭염, 손발톱주위염, 농포성발진
양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함)
피부의 편평세포암, 상피내 편평세포암(보웬병), 각화극세포종을 포함한 편평세포암, 피부유두종을 포함한 유두종, 지루 각화증
20) 알라닌 아미노 전이 효소 증가는 간 효소 증가, 간 기능 증가, 간 기능 이상 및 아미노전이효소혈증을 포함한다.
21) 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가는 간 효소 증가, 간 기능 증가, 간 기능 이상 및 고아미노전이효소혈증을 포함한다.
NR: 보고되지 않음
3) 전이성 비소세포폐암
이 약과 트라메티닙 병용 투여:
이 약과 트라메티닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 비무작위 배정된 공개라벨 2상 임상연구 자료를 기초로 하고 있다.
아래 표 4에 비소세포폐암 환자에서 이 약과 트라메티닙 병용 투여 시 임상시험에서 10% 이상 빈도로 보고된 전체 등급의 이상반응 또는 2% 이상 빈도로 보고된 3, 4등급이거나 임상적으로 유의한 이상반응이 제시되어 있다(BRF113928 연구의 코호트B와 C에서 보고됨).
이상반응은 MedDRA 기관계분류에 따라 표시하였다.
각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로, 즉 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록 나열하였다.
연구 BRF117019에서 이 약과 트라메티닙으로 치료받은 성인 환자에서의 이상반응(≥20%)
이상반응
이 약 + 트라메티닙
(n=206)
모든 등급
n (%)
3/4 등급
n (%)
모든 이상반응
201(97.6)
122(59.2)
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열
113(54.9)
10(4.9)
피로
87(42.2)
10(4.9)
오한
62(30.1)
1(0.5)
말초 부종
44(21.4)
0
각종 위장관 장애
오심
86(41.7)
4(1.9)
변비
58(28.2)
0
구토
58(28.2)
4(1.9)
설사
54(26.2)
6(2.9)
각종 신경계 장애
두통
66(32.0)
3(1.5)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
56(27.2)
0
피부 및 피하 조직 장애
발진
52(25.2)
2(1.0)
임상 검사
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가
50(24.3)
8(3.9)
혈액 및 림프계 장애
빈혈
49(23.8)
13(6.3)
대사 및 영양 장애
고혈당증
46(22.3)
9(4.4)
근골격 및 결합 조직 장애
관절통
48(23.3)
1(0.5)
근육통
45(21.8)
1(0.5)
(2) 소아
- 이 약과 트라메티닙 병용 투여
이 약과 트라메티닙 병용투여에서의 안전성은 두 임상시험 (G2201과 X2101)에서 BRAF V600E 변이 양성의 진행성 고형암이 있는 171명의 소아 환자에 대해서 연구되었고, 이 중 4명(2.3%)이 1세이상 2세 미만, 39명(22.8%)이 2세 이상 6세 미만, 54명 (31.6%)이 6세 이상 12세 미만이었으며 74명(43.3%)이 12세 이상 18세 미만이었다.
피부 편평세포암 (각화극세포종 또는 복합 각화극세포종 아형 포함)은 다브라페닙을 투여 받은 환자의 10%에서 발생하였다.
반응의 약 70%가 치료 첫 12주 이내에 발생하였고 발생시간 중앙값은 8주였다.
피부 편평세포암을 일으킨 모든 환자가 용량조절을 하지 않고 투여를 지속하였다.
3) 새로운 원발성 흑색종
다브라페닙 임상시험에서 새로운 원발성 흑색종이 보고되었다.
이들 증례는 절제(excision)하여 관리되었고 용량 조절이 요구되지 않았다.
4) 비-피부 악성종양
BRAF 억제제에 노출된 BRAF 정상형 세포(RAS 돌연변이가 있는 경우 포함)에서의 MAP-kinase 신호의 활성화가 비-피부 악성종양의 위험성을 증가시킬 수도 있다.
다브라페닙 투여 시 RAS 돌연변이에 의해 유도된 악성종양의 증례가 나타났다.
환자들은 임상적으로 적절하게 모니터링 되어야 한다.
RAS 돌연변이 양성 비-피부 악성종양 이상반응 발생 시 다브라페닙의 투여를 영구 중단해야 한다.
5) QT 연장
6) 좌심실박출률(LVEF) 감소
이 약 및 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에 대한 통합 안전성군의 6%(65/1,076명)에서 LVEF 감소가 보고되었으며 대부분의 증례는 증상이 없고 가역적이었다.
정상치의 하한보다
낮은 LVEF의 환자들은 다브라페닙 임상시험에 포함되지 않았다.
7) 관절통
8) 저인산혈증
이러한 발생의 약 절반(각각 4%와 1%)이 3등급이었음을 주지해야 한다.
9) 췌장염
다브라페닙 투여 환자에서 췌장염이 보고되었다.
원인불명의 복통 시 혈청 아밀라아제 및 리파아제 측정을 포함한 검사를 즉시 실시해야 한다.
췌장염 발생 이후 다브라페닙을 재 투여하는 환자들은 면밀하게 모니터링 되어야 한다.
10) 신부전
11) 출혈
이 약과 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에서 중대한 출혈, 치명적인 출혈을 포함한 출혈 증례가 발생되었다.
추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.
12) 간의 이상사례
간의 이상사례는 이 약과 트라메티닙을 병용 투여한 임상시험에서 보고되었다.
이 약과 트라메티닙을 병용 투여하는 환자에게 치료 개시 이후 6개월간 매 4주마다
간기능 검사를 하는 것이 권고된다.
이후 간기능 검사는 임상적 필요에 의해 지속할 수 있다.
추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.
13) 고혈압
기존에 고혈압이 있었던 환자들이나, 없었던 환자들 모두에서 혈압 상승은 이 약과 트라메티닙 병용과 연관된다고 보고되어 왔다.
혈압은 기저상태에서 측정하여야 하고, 치료 기간 동안 적절한 표준 치료를 통해 고혈압을 조절하고 모니터링해야 한다.
추가 정보를 위해서 트라메티닙 제품정보를 참고한다.
부작용 대처 방법
부작용이 나타나면 즉시 의사 또는 약사에게 알리십시오.
약 복용을 임의로 중단하지 마십시오.
심각한 부작용이 의심되면 가까운 응급실을 방문하십시오.
자주 묻는 질문
라핀나캡슐75밀리그램(다브라페닙메실산염)의 부작용은 무엇인가요?
● 안전성 프로파일 요약
1) 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종
이 약 단독 투여:
안전성 프로파일은 5개의 단독 투여 임상연구(BRF113683(BREAK-3), BRF113929(BREAK-MB), BRF113710(BREAK-2), BRF113220, BRF112680) 자료를 기초로 하고 있으며, 578명의 환자를 포함하고 있다. 이 약을 투여한 환자의 약 30%가 6개월을 초과하여 투여 받았다. 보고된 가장 빈번하게 (≥15%) 발생한 이상반응(ADRs)은 과다각화증, 두통, 발열, 관절통, 피로, 오심, 유두종, 탈모,
라핀나캡슐75밀리그램(다브라페닙메실산염) 부작용이 나타나면 어떻게 해야 하나요?
부작용이 나타나면 즉시 의사 또는 약사에게 알리십시오. 약 복용을 임의로 중단하지 마시고, 심각한 부작용이 의심되면 가까운 응급실을 방문하십시오.