표 2에 MDX010-20에서 나타난 중증, 생명을 위협하는 또는 사망을 초래하는 면역매개 이상사례의 환자 당(per-patient) 발생률을 제시하였다.
표 2 : MDX010-20에서 나타난 중증 내지 사망을 초래하는 면역매개 이상사례
a사망을 초래한 경우 포함
두드러기(2%), 대장 궤양, 식도염, 급성 호흡곤란증후군, 신부전 및 주사부위 반응.
흑색종에 대한 전체 임상 프로그램에서 경험한 바에 의하면 소장대장염과 간염의 발생빈도와 중증도 등급은 용량 의존적인 것으로 보인다.
니볼루맙과 이 약 병용투여군의 가장 흔한(≥20 %) 이상사례는 피로, 발진, 설사, 오심, 발열, 구토, 호흡곤란이었다.
이 약과 니볼루맙 병용 치료 환자의 2% 이상에서 가장 자주 보고된 중대한 이상사례는 설사, 발열, 폐렴, 간질성 폐렴, 뇌하수체염, 급성 신부전, 호흡곤란, 부신부전, 대장염이었고, 수니티닙 치료 환자에서는 폐렴, 흉막삼출, 호흡곤란이었다.
7건의 사망이 연구자에 의해 이 약과 니볼루맙의 병용 투여에 의한 것으로 판단되었으며(1.3%), 4건의 사망은 수니티닙에 의한 것으로 판단되었다(0.7%).
가장 흔한 이상사례(이 약과 니볼루맙 병용 투여 받은 환자군의 20%이상에서 보고된)는 피로, 발진, 설사, 근골격 통증, 소양증, 오심, 기침, 발열, 관절통, 구토, 호흡곤란, 식욕감소였다.
호흡곤란/운동성 호흡곤란
호흡곤란
이 약은 중증 및 사망을 초래하는 면역매개 이상사례를 일으킬 수 있다(‘1.
증상을 나타내는 환자 중에서 감염성 병인을 배제하고 지속적이거나 중증 증상에 대해서는 내시경 평가를 고려한다.
중증 소장대장염 환자에는 이 약 투여를 영구적으로 중단하고 1-2mg/kg/일 용량의 프레드니손 또는 이에 상응하는 양의 코르티코스테로이드 전신투여를 개시한다.
MDX010-20에서 이 약을 3mg/kg로 치료받은 환자 중 34명(7%)에게서 중증, 생명을 위협하거나 사망을 초래하는(기준시점 대비 7회 이상 배변 횟수가 증가한 설사, 발열, 장폐색증, 복막증후 : 3-5등급) 면역매개 소장대장염이 발생하였고 중등도의(기준시점 대비 6회 이하 배변 횟수가 증가한 설사, 복통, 대변 중 점액 또는 혈액 : 2등급) 소장대장염이 이 약으로 치료받은 환자 중 28명(5%)에게서 발생하였다.
이 약으로 치료받은 전체 환자(n=511)를 통틀어서 5명(1%)의 환자는 장천공이 발생하였고 4명(0.8%)의 환자는 합병증으로 사망하였고 26명(5%)의 환자는 중증 소장대장염으로 입원하였다.
코르티코스테로이드에 불충분한 반응을 나타내는 중등도, 중증 또는 생명을 위협하는 면역매개 소장대장염 환자 62명 중 5명(8%)에게 인플릭시맵(infliximab)을 투여하였다.
이 약에 대한 임상시험 프로그램 중에서 고용량의 코르티코스테로이드를 투여했음에도 불구하고 지속적으로 중증 간염 증상이 나타난 환자에게 마이코페놀레이트(mycophenolate) 치료를 하였다.
MDX010-20에서 이 약을 3mg/kg로 투여받은 환자 중 8명(2%)에게서 중증, 생명을 위협하거나 사망을 초래하는 간독성(AST 또는 ALT가 정상 상한치의 5배 초과 또는 총빌리루빈이 정상 상한치의 3배 초과 : 3-5등급)이 발생하였고 0.2%는 사망을 초래하는 간부전이 발생하였으며 0.4%는 입원을 하였다.
중등도 내지 중증의 증상 및 징후를 나타내는 환자에는 이 약의 투여를 보류한다(용법․용량 항의 ‘용량 조정’ 참고).
이전에 면역자극항암요법으로 인한 중증 또는 생명을 위협하는 피부의 이상사례를 겪었던 환자에게 이 약의 사용을 고려 시에 주의해야 한다.
MDX010-20에서 이 약을 3mg/kg로 투여 받은 환자 13명(2.5%)에게서 중증, 생명을 위협하는 또는 사망을 초래하는 면역매개 피부염(스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사 또는 발진(전층 피부궤양, 괴사, 수포성 또는 출혈성 소견을 동반) : 3-5등급)이 발생하였다.
환자 1명(0.2%)은 독성표피괴사로 인해 사망하였고 다른 1명은 중증 피부염으로 인해 입원하였다.
이 약 투여 시작부터 중등도, 중증, 또는 생명을 위협하는 면역매개 피부염이 발생하기까지의 시간 중앙값은 22일 이었으며 최장 4.0개월까지의 범위에 있었다.
이 약 투여로 인한 중증 피부염 환자 중 7명(54%)은 고용량의 코르티코스테로이드(용량 중앙값 프레드니손 60mg/일 또는 이에 상응하는 양)를 최장 3.4개월 동안 투여받은 후 코르티코스테로이드 테이퍼링을 하였다.
길랑-바레 유사 증후군과 같은 중증 신경병증(일상활동을 방해하는 정도) 환자에는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
중증 신경병증 관리에 적절한 의학적 처치를 한다.
중증 신경병증에는 전신성 코르티코스테로이드를 1-2mg/kg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양으로 투여할 것을 고려한다.
MDX010-20에서 이 약을 3mg/kg 로 투여 받은 환자 중 1건의 길랑-바레 증후군과 1건의 중증(3등급) 말초 운동 신경병증이 보고되었다.
이 약의 임상 개발 프로그램 중에서 중증 근무력증과 추가적인 길랑-바레 증후군이 보고되었다.
MDX010-20에서 이 약을 3mg/kg로 투여 받은 환자의 9명(1.8%)에게서 중증 내지 생명을 위협하는 면역매개 내분비병증(입원, 긴급한 의학적 처치가 필요하거나 일상활동을 방해하는 정도 : 3-4등급)이 나타났다.
9명 중 6명의 환자는 중증 내분비병증으로 입원을 하였다.
이 약 투여 시작부터 중등도 내지 중증의 면역매개 신경병증이 발현되기까지의 시간 중앙값은 2.5개월이며 최장 4.4개월까지의 범위에 있었다.
중등도(2등급) 또는 중증(3-4등급) 폐렴에서 코르티코스테로이드를 1-2mg/kg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양으로 투여하고 코르티코스테로이드 테이퍼링을 한다.
중등도 내지 중증의 증상 및 징후를 나타내는 환자에는 이 약의 투여를 보류한다.
중등도(2등급) 내지 중증(3등급)의 혈장 크레아티닌 상승일 경우 코르티코스테로이드를 0.5-1mg/kg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양으로 투여하고, 악화되거나 개선되지 않을 경우, 코르티코스테로이드를 1-2mg/kg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양으로 증량한다.
신경과 의사와의 상담, 뇌MRI, 요추천자를 포함하나 이에 국한하지는 않고 환자의 신경학적 증상을 평가한다.
중등도 내지 중증의 신경학적 증상 또는 징후가 새로 환자에서 나타날 경우 이 약을 중단하고 중등도 내지 중증의 신경학적 악화의 원인이 감염성 또는 다른 원인이면 배제하기 위하여 평가한다.
이 약과 니볼루맙 병용으로 인해 중증의 주입반응이 발생할 수 있다.
중증 또는 생명을 위협하는 주입반응이 있는 환자에게 이 약을 중단한다.
임상적으로 유의하거나 중증 면역매개 이상사례 발생시 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
중증 면역매개 이상사례에 대하여 전신성 코르티코스테로이드를 1-2mg/kg/일 프레드니손 용량 또는 이에 상응하는 양으로 투여한다.
이상사례의 중증도에 근거하여, 이 약을 영구중단하거나 투여보류하고, 고용량 코르티코스테로이드를 투여하며, 적절한 경우에 호르몬 대체요법을 시작한다.
사례의 중증도에 근거하여 코르티코스테로이드 테이퍼링이 완료된 후 이 약의 재개를 고려한다.
흔한 부작용
자주 발생하였다.
니볼루맙과 이 약 병용투여군과 니볼루맙 단독투여군에서 가장 흔한 (≥10%) 중대한 이상사례는 각각 설사(13% 및 2.6%), 대장염(10% 및 1.6%) 및 발열(10% 및 0.6%) 이었다.
니볼루맙과 이 약 병용투여군과 니볼루맙 단독투여군에서 투여 중단으로 이어진 가장 흔한 이상사례는 각각 설사(8% 및 1.9%), 대장염(8% 및 0.6%), ALT 증가(4.8% 및 1.3%), AST 증가(4.5% 및 0.6%), 폐렴(1.9% 및 0.3%) 이었다.
니볼루맙 단독투여군의 가장 흔한(≥20 %) 이상사례는 피로, 발진, 설사, 오심이었다.
악화된 가장 흔한 실험실 검사치 이상은 리파아제 증가, 빈혈, 크레아티닌 증가, ALT 증가, AST 증가, 저나트륨혈증, 아밀라아제 증가, 림프구 감소증을 포함한다.
환자의 2% 이상에서 가장 자주 보고된 중대한 이상사례는 대장염/설사, 간 사례, 복통, 급성 신손상, 발열, 탈수였다.
가장 흔한 이상사례(이 약 투여 받은 환자군의 20% 이상에서 보고된)는 피로, 설사, 발열, 근골격 통증, 복통, 소양증, 오심, 발진, 식욕감소, 구토였다.
절제불가능하거나 전이성 흑색종으로 이전에 이미 치료받은 환자에게 이 약 3mg/kg의 4회 투여가 무작위배정, 이중맹검 임상시험(MDX010-20)에서 평가되었다.
131명의 환자(나이 중앙값 만 57세, 남성 60%)에게 이 약을 단독으로 투여하였으며, 380명의 환자(나이 중앙값 만 56세, 남성 61%)에는 이 약을 연구용 펩타이드 백신(gp100)과 병용하여 투여하였고, 132명의 환자(나이 중앙값 만 57세, 남성 54%)에는 gp100을 단독으로 투여하였다.
임상시험에 참여한 환자는 투약 횟수 중앙값 4회(범위 : 1-4)를 투여받았다.
10%의 환자들은 이상사례로 인해 이 약 투여를 중단하였다.
이 약 3mg/kg을 투여한 환자 중에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례는(5% 이상) 피로감, 설사, 피부 소양증, 발진 및 대장염 등이었다.
표 1은 MDX010-20에서의 선별된 이상사례(이 약 투여군에서 5% 이상 발생한 이상사례, 대조군인 gp100 투여군의 발생률 보다
5% 이상 증가한 모든 등급 이상사례 및 대조군의 발생률 보다
1% 이상 증가한 3-5등급 이상사례)를 보여준다.
표 1 : MDX010-20에서 선별된 이상사례
환자 비율(%)a
이 약 3mg/kg
n=131
이 약 3mg/kg
+gp100
n=380
gp100
n=132
모든 등급
3-5 등급
모든 등급
3-5 등급
모든 등급
3-5 등급
위장관 장애
설사
32
5
37
4
20
1
장염
8
5
5
3
2
0
피부 및 피하조직 장애
피부소양증
31
0
21
< 1
11
0
발진
29
2
25
2
8
0
전신질환 및
투여부위 상태
피로
41
7
34
5
31
3
a이 표에 제시한 발생빈도는 인과성과 상관없이 보고된 이상사례를 기초로 함
환자 비율(%)
이 약 3mg/kg
n=131
이 약 3mg/kg
+gp100
n=380
면역매개 모든 이상사례
15
12
소장대장염a,b
7
7
간독성a
1
2
피부염a
2
3
신경병증a
1
<1
내분비병증
4
1
뇌하수체저하증
4
1
부신부전
0
1
기타
폐렴
0
<1
수막염
0
<1
신장염
1
0
호산구증가증c
1
0
심장막염a,c
0
<1
b장천공 포함
c기저 병인이 확인되지 않음
이 약을 0.3-10mg/kg 투여한 임상시험에서 다음과 같은 이상사례 또한 보고되었다(따로 표시하지 않은 것은 발생빈도가 1% 미만임).
호산구 증가 및 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS)은 이 약의 시판 후 사용에서 매우 드물게 보고 되었다.
이전 치료경험이 없는 흑색종에서 니볼루맙과의 병용 투여
이 약의 안전성은 니볼루맙과의 병용요법 또는 단독요법 시의 무작위배정(1:1:1), 이중 눈가림 연구인 CHECKMATE-067에서 평가되었다.
이전에 치료경험이 없는 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자 937명은 다음과 같이 투여받았다.
⚫ 니볼루맙 1mg/kg와 이 약 3mg/kg을 3주 간격으로 4회 투여 받은 후, 니볼루맙 3mg/kg을 단독요법으로 매 2주마다
투여 (니볼루맙과 이 약 병용투여군, 313명)
⚫ 니볼루맙 3mg/kg을 매 2주마다
투여 (니볼루맙 투여군, 313명), 또는
⚫ 이 약 3mg/kg을 매 3주마다
최대 4회 투여 (이 약 투여군, 311명)
니볼루맙과 이 약 병용투여군에서 니볼루맙에 노출된 기간의 중간값은 2.8개월(범위: 1일 - 18.8개월), 니볼루맙 단독투여군에서 6.6개월(범위: 1일 - 17.3개월), 이필리무맙 단독투여군에서 3.0개월(범위: 1일 – 18.6개월)이었다.
니볼루맙과 이 약 병용투여군에서 니볼루맙에 6개월 이상 노출된 환자는 39%, 1년 초과로 노출된 환자는 24% 였다.
니볼루맙 단독투여군에서 53%는 6개월 이상, 32%는 1년 초과로 노출되었다.
이필리무맙 단독투여군에서 6개월 이상 노출된 환자는 30%, 1년 초과로 노출된 환자는 14%였다.
CHECKMATE-067에서, 중대한 이상사례(73% 및 37%), 영구 중단으로 이어진 이상사례(43% 및 14%), 또는 투여 지연(55% 및 28%), 3등급 또는 4등급의 이상사례(72% 및 44%)들이 니볼루맙과 이 약 병용투여군에서 니볼루맙 단독투여군보다
표 3은 CHECKMATE-067에서 니볼루맙을 투여한 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례를 요약하였다.
표 3.
니볼루맙과 이 약 병용투여군 또는 니볼루맙 단독투여군에서 환자의 10% 이상 발생한 이상사례 및 이 약 단독투여군보다
높은 발생률을 보인 이상사례[군간 차이가 5% 이상(모든 등급) 또는 2% 이상(3-4등급)](CHECKMATE-067)
d 근골격 통증은 요통, 골통증, 근육골격 가슴통증, 근골격 불편, 근육통, 경부통, 사지 통증, 척추통을 포함한다.
이 약과 니볼루맙 병용투여 받은 환자의 30% 이상에서 발생한 기저치보다
표 6에 이 약과 니볼루맙 병용투여 받은 환자의 15% 초과에서 발생한 실험실 검사치 이상을 요약하였다.
표 6.
이 약과 니볼루맙 병용투여 받은 환자의 15% 초과에서 발생한 기저치보다
악화된 실험실 검사치 이상 (CHECKMATE-214)
기저치보다
악화된 실험실 검사치 환자 비율(%)a
실험실 검사치 이상
이 약과 니볼루맙 병용
수니티닙
모든 등급
3-4 등급
모든 등급
3-4 등급
혈액학검사
빈혈
43
3.0
64
9
림프구감소증
36
5
63
14
혈액화학검사
리파아제 증가
48
20
51
20
크레아티닌 증가
42
2.1
46
1.7
ALT 증가
41
7
44
2.7
AST 증가
40
4.8
60
2.1
아밀라아제 증가
39
12
33
7
저나트륨혈증
39
10
36
7
알칼리인산분해효소 증가
29
2.0
32
1.0
고칼륨혈증
29
2.4
28
2.9
저칼슘혈증
21
0.4
35
0.6
저마그네슘혈증
16
0.4
26
1.6
a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 중 실험실 검사치가 있는 환자수를 근거로 한다
: 이 약과 니볼루맙 병용군(범위 : 490-538명의 환자) 와 수니티닙군(범위 : 485-523명의 환자)
또한 기저치에서 정상상한치 이하의 갑상선 자극 호르몬(TSH)을 가진 환자 중 이 약과 니볼루맙 병용 군에서 치료 후 정상상한치보다
더 높아진 TSH상승을 경험한 환자의 비율이 수니티닙 군 대비 더 낮았다(각각 31%와 61%).
이전에 치료받은 MSI-H 또는 dMMR 전이성 직결장암
이 약의 안전성은 공개라벨, 다기관, 비-무작위배정, 여러 평행 코호트 시험인 CHECKMATE-142에서 평가되었다.
CHECKMATE-142 시험에서 이전에 치료받은 MSI-H 또는 dMMR 전이성 직결장암 환자 119명이 이 약을 니볼루맙과 병용하여 단독군 코호트에서 투여 받았다.
모든 환자들은 이전에 전이성 질환으로 인해 플루오로우라실 기반 화학요법을 투여 받았다.
환자 중에서 69%가 플루오로피리미딘, 옥살리플라틴 및 이리노테칸으로 이전 치료를 받았으며, 29%는 항 EGFR 항체를 투여 받았다.
환자들은 니볼루맙 3mg/kg과 이 약 1mg/kg을 4주기 동안 21일 주기의 첫 날에 병용투여한 후, 니볼루맙 단독요법을 2주마다
3mg/kg 용량으로 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여 받았다.
이 약에 노출된 기간의 중간값은 2.1개월이었다.
이 약과 니볼루맙 병용투여 환자의 47%에서 중대한 이상사례가 발생하였다.
표 7에 이 약과 니볼루맙을 병용투여 받은 환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례를 요약하였다.
표 8은 이 약과 니볼루맙을 병용투여 받은 환자의 10% 이상에서 기저치보다
악화된 실험실 검사치를 요약하였다.
표 7.
환자의 10% 이상에서 발생한 이상사례(CHECKMATE-142)
이 약과 니볼루맙 병용 MSI-H/dMMR 코호트 (n=119)
환자 비율(%)
이상사례
모든 등급
3-4 등급
전신 이상 및 투여부위 상태
피로a
49
6
발열
36
0
부종b
7
0
위장관 장애
설사
45
3.4
복통c
30
5
오심
26
0.8
구토
20
1.7
변비
15
0
근골격계 및 결합조직 장애
근골격 통증d
36
3.4
관절통
14
0.8
피부 및 피하조직 장애
소양증
28
1.7
발진e
25
4.2
건조한 피부
11
0
감염
상기도 감염f
9
0
대사 및 영양 장애
식욕 감소
20
1.7
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
19
0.8
13
1.7
신경계 장애
두통
17
1.7
어지러움
11
0
내분비 장애
고혈당증
6
0.8
갑상선저하증
14
0.8
갑상선항진증
12
0
검사
체중 감소
10
0
정신 장애
불면증
13
0.8
독성등급은 NCI CTCAE v4에 따랐다.
a 무력증을 포함한다.
b 말초 부종, 말초 부기를 포함한다.
c 상복부통, 하복부통, 복부 불편감을 포함한다.
d 등 통증, 사지 통증, 근육통, 경부통, 골통증을 포함한다.
e 피부염, 여드름양 피부염, 반상-구진 발진, 홍반성 발진, 전신 발진을 포함한다.
f 비인두염, 비염을 포함한다.
CHECKMATE-142에서 이 약을 투여 받은 환자의 10% 미만에서 보고된 다른 임상적으로 중요한 이상사례는 뇌염(0.8%), 괴사성 근염(0.8%), 포도막염(0.8%) 이었다.
표 8.
환자의 10% 이상에서 발생한 기저치보다
악화된 실험실 검사치 이상 (CHECKMATE-142)
기저치보다
악화된 실험실 검사치 환자 비율(%)a
실험실 검사치 이상
이 약과 니볼루맙 병용 MSI-H/dMMR 코호트
(n=119)
모든 등급
3-4 등급
혈액학검사
빈혈
42
9
혈소판감소증
26
0.9
림프구감소증
25
6
중성구감소증
18
0
혈액화학검사
AST 증가
40
12
리파아제 증가
39
12
아밀라아제 증가
36
3.4
ALT 증가
33
12
알칼리인산분해효소 증가
28
5
저나트륨혈증
26
5
크레아티닌 증가
25
3.6
고칼륨혈증
23
0.9
빌리루빈 증가
21
5
저마그네슘혈증
18
0
저칼슘혈증
16
0
저칼륨혈증
15
1.8
a 각 발생률은 기저치와 적어도 하나 이상의 임상시험 중 실험실 검사치가 있는 환자수를 근거로 한다.
평가 가능한 환자 수는 이 약과 니볼루맙 병용군에서 87~114명의 범위였다.
3.2.
이상사례에 대한 설명
경고’ 참고).
이 약과 니볼루맙을 병용 투여시, 병용 투여에 적용 가능한 추가적 위험성에 대한 정보를 위해 니볼루맙의 처방정보를 참조한다.
1) 면역매개 소장대장염/대장염
이 약으로 인해 치명적인 사례를 포함한 면역매개 소장대장염이 발생할 수 있다.
소장대장염(설사, 복통, 대변 중 점액이나 혈액 발견, 발열 동반 또는 동반하지 않음 등)과 장천공(복막증후와 장폐색 등)의 증상 및 징후가 나타나는지 환자를 관찰한다.
거대세포바이러스(CMV) 감염/재활성화가 코르티코스테로이드에 반응하지 않는 면역 관련 대장염 환자에서 보고되었다.
코르티코스테로이드에 반응하지 않는 대장염인 경우, 대체 병인을 배제하기 위해 감염 검사를 반복하는 것을 고려한다.
다른 원인(생검 바이러스 PCR로 분석된 CMV 감염/재활성화, 다른 바이러스성, 세균성, 기생충성 병인을 포함)이 배제된 코르티코스테로이드 불응성 면역 매개 대장염에는, 코르티코스테로이드 치료에 다른 면역억제제를 추가하거나, 코르티코스테로이드 치료를 다른 면역억제제로 대체하는 것을 고려한다
1등급 이하로 호전되면 코르티코스테로이드 테이퍼링(서서히 감량)을 시작하며 적어도 1개월 동안 서서히 감량한다.
임상시험 중에 급격한 코르티코스테로이드 감량으로 인해 일부 환자에서 소장대장염의 증상이 재발하거나 악화되는 결과가 나타났다.
다른 원인이 배제된 경우, 3-5일 이내에 전신 코르티코스테로이드에 반응하지 않거나 증상 개선 후 재발하는 면역매개 소장대장염의 관리를 위해 TNF 길항제 또는 다른 면역억제제를 추가하는 것을 고려한다.
중등도의 소장대장염에 대해서는 이 약의 투여를 보류한다.
이 경우 지사제를 투여하고 설사가 1주 이상 지속된다면 0.5mg/kg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양의 코르티코스테로이드 전신투여를 개시한다(용법․용량 항의 ‘용량 조정’ 참고).
이 약 단독 투여
전이성 흑색종
3-5등급 소장대장염 및 2등급 소장대장염이 발생하기까지의 시간 중앙값은 각각 1.7개월(범위 : 11일-3.1개월) 및 1.4개월(범위 : 2일-4.3개월)였다.
3-5등급 소장대장염 환자 29명(85%)은 고용량의 코르티코스테로이드(1일 40mg 이상의 프레드니손 또는 이에 상응하는 양)를 투여 받았으며 투여량 중앙값은 프레드니손 80mg/일 또는 동등 수준이었고 치료 기간 중앙값은 16일이며(3.2개월까지의 범위) 이후에 코르티코스테로이드 테이퍼링을 하였다.
중등도의 소장대장염 환자 28명 중 46%는 전신 코르티코스테로이드를 투여하지 않았고 29%는 40mg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양 미만을 투여기간 중앙값 1.2개월 동안 투여하였고 25%의 환자는 테이퍼링을 하기 전까지의 투여기간 중앙값 10일 동안 고용량 코르티코스테로이드 치료를 하였다.
3-5등급 소장대장염 환자 34명 중에서 74%는 완전히 회복되었고 3%는 2등급으로 호전되었으며 24%는 호전되지 못했다.
2등급 소장대장염 환자 28명 중에서 79%는 완전히 회복되었고 11%는 호전되었으나 11%는 호전되지 못했다.
이 약 1mg/kg와 니볼루맙 3mg/kg
면역매개 대장염은 신세포암 환자의 10%(52/547), 직결장암 환자의 7%(8/119)에서 발생했다.
면역매개 대장염이 발생하기까지의 시간 중앙값은 신세포암 환자에서 1.7개월(범위 : 2일 – 19.2개월), 직결장암 환자에서 2.4개월(범위 : 22일 – 5.2개월) 이었다.
면역매개 대장염은 신세포암 또는 직결장암 환자(n=666)의 3.2%에서 이 약과 니볼루맙의 영구 투여중단을 야기했고, 3.9%에서 이 약과 니볼루맙의 투여보류를 야기했다.
모든 면역매개 대장염 환자는 전신 코르티코스테로이드의 투여가 요구되었으며, 이 중 80%는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 프레드니손 40mg/일 또는 이에 상응하는 양)를 21일(범위: 1일 – 27개월)의 중간 지속기간동안 투여받았다.
약 23%의 환자는 고용량의 코르티코스테로이드에 추가로 인플릭시맵이 필요했다.
환자의 88%가 완전하게 회복되었다.
2명의 신세포암 환자에서 이 약과 니볼루맙의 재시작 후에 대장염의 재발이 있었다.
2) 면역매개 간염
이 약으로 인해 치명적인 사례를 포함한 면역매개 간염이 발생할 수 있다.
이 약 각 용량 투여 전에 간기능 검사(아미노전이효소와 빌리루빈 수치) 결과를 관찰하고 간독성의 징후와 증상을 평가한다.
간독성 환자에 대해서는 감염성 또는 악성 종양성 원인을 배제시키고 문제가 해결될 때까지 간기능 검사 빈도를 늘린다.
3-4등급 간독성 환자에게는 이 약의 투여를 영구적으로 중단하고 1-2mg/kg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양의 전신성 코르티코스테로이드를 투여한다.
간기능 검사 결과가 호전되거나 기준시점 수준으로 회복될 경우에 코르티코스테로이드 테이퍼링을 시작하고 1개월에 걸쳐 감량한다.
2등급 간독성 환자에는 이 약의 투여를 보류한다(용법․용량 항의 '용량 조정' 참고).
이 약 단독 투여
전이성 흑색종
추가적으로 13명(2.5%)의 환자들이 간기능 검사 결과가 비정상적인 소견(AST 또는 ALT가 정상 상한치의 2.5배 초과 5배 이하의 상승 또는 총빌리루빈이 정상 상한치의 1.5배 초과 3배 이하로 증가 : 2등급)을 나타내는 중등도의 간독성을 나타냈다.
모든 환자에 대한 근본적인 병인은 알아내지 못했지만 일부 사례의 경우에는 면역매개 간염이 포함되었다.
이 증례의 임상경과를 규명하기에는 간 생검으로 입증된 간염 환자의 수가 불충분했다.
베무라페닙(vemurafenib)과의 병용 투여
용량 결정 임상시험에서 이 약(3mg/kg)과 베무라페닙(960mg BID 또는 720mg BID)을 병용 투여한 환자 10명 중 6명에게서 총빌리루빈 상승을 동반 또는 동반하지 않는 3등급 AST 또는 ALT 증가가 관찰되었다.
이 약 1mg/kg와 니볼루맙 3mg/kg
면역매개 간염은 신세포암 환자의 7%(38/547), 직결장암 환자의 8%(10/119)에서 발생했다.
발생하기까지의 시간 중앙값은 신세포암 환자에서 2개월(범위 : 14일 – 26.8개월), 직결장암 환자에서 2.2개월(범위 : 22일 – 10.5개월)이었다.
면역매개 간염은 신세포암 또는 직결장암 환자(n=666)의 3.6%에서 이 약과 니볼루맙의 영구 투여중단을 야기했고, 3.5%에서 이 약과 니볼루맙의 투여보류를 야기했다.
모든 면역매개 간염 환자는 전신 코르티코스테로이드의 투여가 요구되었으며, 이 중 94%는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 프레드니손 40mg/일 또는 이에 상응하는 양)를 1개월(범위: 1일 – 7개월)의 중간 지속기간동안 투여받았다.
약 19%의 환자는 고용량의 코르티코스테로이드에 추가로 마이코페놀산 투여가 요구되었다.
환자의 83%가 완전하게 회복되었다.
이 약과 니볼루맙의 병용 또는 니볼루맙 단독요법의 재시작 후에도 간염이 재발한 환자는 없었다.
3) 면역매개 피부염/피부 이상사례
이 약으로 인해 치명적인 사례를 포함한 면역매개 피부염이 발생할 수 있다.
발진과 가려움과 같은 피부염 증상 및 징후에 대해 환자를 관찰한다.
다른 병인이 밝혀지지 않는다면 피부염의 증상 및 징후는 면역매개된 것으로 고려해야 한다.
스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사, 또는 발진(전층 피부궤양, 괴사, 수포성 또는 출혈성 소견을 동반)을 나타내는 환자에는 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.
전신성 코르티코스테로이드를 1-2mg/kg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양으로 투여한다.
피부염 증상이 조절되면 코르티코스테로이드 테이퍼링을 적어도 1개월 기간에 걸쳐 수행해야 한다.
국소적인 발진이나 소양증과 같은 경도 내지 중등도 피부염의 경우에는 대증요법으로 치료한다.
1주 이내에 증상의 개선이 나타나지 않는다면 국소 또는 전신적으로 코르티코스테로이드를 투여한다.
이 약 단독 투여
전이성 흑색종
중등도(2등급) 피부염 환자는 63명이 있었다.
이 환자 7명 중에서 6명은 완전히 회복되었다.
회복되기까지의 시간 범위는 최장 3.6개월까지였다.
중등도의 피부염 환자 63명 중에서 25명(40%)은 전신 스테로이드를(투여 용량 중앙값 60mg/일 프레드니손 또는 이에 상응하는 양) 15일(투여기간 중앙값) 동안 투여받았고 7명(11%)은 국소 코르티코스테로이드로만 치료하였으며 31명(49%)은 전신 또는 국소 코르티코스테로이드를 투여받지 않았다.
중등도의 피부염 환자 44명(70%)은 완전히 회복되었고 7명(11%)은 경도(1등급)의 피부염으로 호전되었으며 12명(19%)은 개선되지 않았다.
이 약 1mg/kg와 니볼루맙 3mg/kg
면역매개 발진은 신세포암 환자의 16%(90/547), 직결장암 환자의 14%(17/119)에서 발생했다.
발생하기까지의 시간 중앙값은 신세포암 환자에서 1.5개월(범위 : 1일 – 20.9개월), 직결장암 환자에서 26일(범위 : 5일 – 9.8개월)이었다.
면역매개 발진은 신세포암 또는 직결장암 환자(n=666)의 0.5%에서 이 약과 니볼루맙의 영구 투여중단을 야기했고, 2.6%에서 이 약과 니볼루맙의 투여보류를 야기했다.
모든 면역매개 발진 환자는 전신 코르티코스테로이드의 투여가 요구되었으며, 이 중 19%는 고용량의 코르티코스테로이드(최소 프레드니손 40mg/일 또는 이에 상응하는 양)를 22일(범위: 1일 – 23개월)의 중간 지속기간동안 투여받았다.
환자의 66%가 완전하게 회복되었다.
니볼루맙 투여를 재개한 면역매개 발진 환자의 약 3%에서 발진이 재발했다.
4) 면역매개 신경병증
이 약으로 인해 치명적인 사례를 포함한 면역매개 신경병증이 발생할 수 있다.
편측 또는 양측 무력증, 감각 변화 또는 감각 이상과 같은 운동 또는 감각 신경병증 증상을 관찰한다.
중등도의 신경병증(일상활동을 방해하지 않는 수준) 환자에는 이 약의 투여를 보류한다(용법․용량 항의 ‘용량 조정’ 참고).
이 약 단독 투여
전이성 흑색종
이 약 1mg/kg와 니볼루맙 3mg/kg
547명의 신세포암 환자 중에서 3등급의 지각이상/감각저하가 3례 있었다.
5) 면역매개 내분비병증
이 약으로 인해 치명적인 사례를 포함한 면역매개 내분비병증이 발생할 수 있다.
뇌하수체염, 부신부전(부신급성발증을 포함), 갑상선 항진 및 저하의 임상적 징후 및 증상에 대해 환자를 관찰한다.
환자들은 피로, 두통, 정신상태 변화, 복통, 비정상적 배변습관 및 저혈압 또는 비특이적인 증상(뇌 전이 또는 기저질환과 같은 다른 원인으로 인한 증상과 유사한) 등이 나타날 수 있다.
다른 병인이 확인되지 않는다면 신경병증 증상 및 징후는 면역매개로 고려해야 한다.
치료 시작 전, 각 용량 투여 전 및 증상에 따라 임상적으로 필요시에 임상화학적 검사결과, 부신피질자극 호르몬(ACTH)과 갑상선기능검사를 관찰한다.
제한된 숫자의 환자에서 뇌하수체 확대 영상 분석으로 뇌하수체염을 진단하였다.
증상이 나타나는 환자에 대해 이 약의 투여를 보류하고 내분비전문의에게 의뢰하는 것을 고려한다.
전신성 코르티코스테로이드를 1-2mg/kg/일 프레드니손 용량 또는 이에 상응하는 양으로 투여하고 적절한 호르몬 대체치료를 시작한다(용법․용량 항의 ‘용량 조정’ 참고).
이 약 단독 투여
전이성 흑색종
9명의 환자 모두 뇌하수체저하증이 있었으며 일부는 부신부전, 성선부전증 및 갑상선저하증과 같은 추가적인 내분비병증을 나타냈다.
중등도 내분비병증(호르몬 대체 또는 의학적 처치를 필요로 함 : 2등급)은 12명(2.3%)의 환자에게서 나타났으며 이는 갑상선저하증, 부신부전, 뇌하수체저하증이었으며 각각 1건의 갑상선항진증 및 쿠싱증후군이 나타났다.
중등도 내지 생명을 위협할 정도의 신경병증 환자 21명 중에서 17명은 대부분 부신호르몬(n=10) 및 갑상선호르몬(n=13)을 포함한 장기간의 호르몬 대체치료를 필요로 하였다.
이 약 1mg/kg와 니볼루맙 3mg/kg
뇌하수체염: 뇌하수체염은 신세포암 환자의 4.6%(25/547), 직결장암 환자의 3.4%(4/119)에서에서 발생했다.