100일간 투여한 신장이식소아환자와 100일 또는 200일 동안 투여한 신장이식 성인 환자와 비교할 때, 200일까지 투여받은 신장이식소아환자에서 중증호중구감소증(ANC<500/uL)이 더욱 빈번히 보고되었다.
- 과민증(아나필락시스)
흔한 부작용
가장 흔하게 보고된 이상반응은 설사, 호중구감소증, 발열이었다.
가장 흔하게 보고된 이상반응 중 중대성과 상관없이 이 약과 관련이 있다고 연구자가 판단한 이상반응은 호중구감소증, 빈혈, 설사, 오심 등이었다.
이식 후 100일까지 치료를 받은 고형장기이식환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응 중 중대성과 상관없이 이 약과 관련이 있다고 연구자가 판단한 이상반응은 백혈구감소증, 설사, 오심, 호중구감소증이었고, 이식 후 200일까지 치료를 받은 신장이식환자에서는 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈, 설사였다.
발간시클로버로 치료하는 CMV망막염 환자(16%)에서 더 자주 나타난다.
두 번째 임상시험에서 경구용 발간시클로버와 관련된 가장 흔한 이상반응은 호중구감소증, 빈혈, 간기능이상, 설사였고, 이 이상반응들은 모두 위약군에서 더 자주 발생하였다.
위약군에서 더 자주 발생하였다.
기타 부작용
발간시클로버는 간시클로버의 전구체로서 경구투여 후 간시클로버로 빠르게 전환된다.
그러므로, 간시클로버의 이상반응이 이 약 투여시에도 발생할 수 있으며 이 약을 투여한 임상시험에서 관찰된 모든 이상반응은 간시클로버 임상시험에서도 관찰되었다.
이 약은 CMV 질환의 발병 위험이 있는 소아 고형장기 이식환자(3주-16세) 179명, 증후성선천성 CMV 질환이 있는 신생아(2일-31일) 133명을 대상으로 간시클로버의 노출범위 2일-200일 동안 연구되었다.
1) 고형장기이식소아환자의 CMV 질환 예방
표3은 이식 후 10일 이내에 복용 시작하여 100일까지 발간시클로버를 투여 받은 고형장기이식소아환자와 이식 후 10일 이내에 복용 시작하여 200일까지 1일1회 발간시클로버를 투여 받은 신장이식소아환자의 두 임상시험에서, 중대성 및 인과관계와 상관없이 10%이상의 빈도로 발생한 이상반응을 나타낸다.
소아 환자에서의 전반적인 안전성 프로필은 성인과 비교하여 유사하였다.
그러나 상기도 감염, 발열, 복통, 배뇨장애 등과 같이 소아 환자에 특유한 특정 이상반응은 성인보다
높은 발생률을 나타내었다.
호중구감소증 역시 두 소아임상시험에서 성인과 비교하였을 때 다소 높은 발생률을 보였으나 호중구감소증과 감염증은 보통 소아 환자와 관련이 있지 않았다.
신장이식 소아환자에서 200일까지 발간시클로버가 노출되었을 때 이상반응 발생률이 증가하지 않았다.
고형장기이식소아환자
발간시클로버,
100일(63명)
발간시클로버,
200일(56명)
SOC
N
%
N
%
감염
요로감염
4
6
19
34
E.coli 요로감염
-
-
7
13
상기도감염
14
22
19
34
위장관계 이상
설사
20
32
18
32
변비
7
11
3
5
오심
7
11
5
9
복통
4
6
10
18
구토
13
21
7
13
혈액 및 림프계 이상
백혈구감소증
1
2
14
25
빈혈
9
14
9
16
호중구감소증
8
13
13
23
전신이상 및 투여부위 상태
발열
15
24
9
16
조사
혈청크레아티닌증가
1
2
9
16
신장 및 비뇨기계 이상
혈뇨
4
6
6
11
배뇨곤란
1
2
10
18
신경계이상
진전
2
3
10
18
두통
4
6
12
21
혈관계이상
고혈압
14
22
9
16
면역계이상
이식거부반응
6
10
3
5
표3.
고형장기이식소아환자에서 10%이상 발생한 이상반응
2) 선천성 CMV
증후성 선천성 CMV질환이 있는 신생아 (2일-31일) 133명을 대상으로 한 두 임상시험에서 발간시클로버와 간시클로버의 안전성 프로필을 평가하였다.
데이터가 제한적이나, 안전성문제가 확인되지 않았고, 발간시클로버/간시클로버의 알려진 안전성프로파일과 일치하는 것으로 보인다.
첫 임상시험에서 간시클로버와 관련 있는 주요 독성은 호중구감소증이었고, 24명 중 9명(38%)의 피험자에서 치료 중 3 또는 4등급으로 발생하였다.
1명의 피험자만이 호중구감소증으로 항바이러스제를 영구적으로 중단하여야 했다.
이 임상시험에서 대부분의 이상반응은 항바이러스제를 계속 투여하면서 관리 가능했다.
이 비-비교연구에서 모든 신생아의 성장을 측정했을 때 성장(머리둘레, 체중, 신장)이 증가했다.
투여-관련 중대한 이상반응은 호중구감소증과 빈혈뿐이었고 둘 다
매 시점에서 성장률(평균 머리둘레, 체중, 신장)에 있어 통계적으로나 임상적으로 유의한 두 투여군간 차이가 발견되지 않았다.
● 임상검사치이상
이식 후 100일까지 발간시클로버를 투여받은 고형장기이식 성인 환자에서 보고된 임상검사치이상은 아래 표 4와 같다.
고위험군 신장이식 환자에서 200일동안 예방요법을 했을 때와 임상검사치이상의 발생률이 유사했다.
고형장기이식소아환자에서 보고된 임상검사치이상은 아래 표5와 같다.
임상검사치이상
CMV 망막염환자
고형장기이식환자(이식 후 100일까지 투약)
발간시클로버
(370명)
발간시클로버
(244명)
경구용간시클로버
(126명)
호중구감소증 (ANC/mL)
< 500
16%
5%
3%
500 - < 750
17%
3%
2%
750 - < 1000
17%
5%
2%
빈혈
(헤모글로빈 g/dL)
< 6.5
7%
1%
2%
6.5 - < 8.0
10%
5%
7%
8.0 - < 9.5
14%
31%
25%
혈소판감소증 (혈소판/mL)
< 25,000
3%
0%
2%
25,000 - < 50,000
5%
1%
3%
50,000 - < 100,000
21%
18%
21%
혈청크레아티닌 (mg/dl)
> 2.5
2%
14%
21%
> 1.5 - 2.5
11%
45%
47%
표4.
성인 환자에서 임상검사치이상
임상검사치이상
고형장기이식 소아환자에서 발간시클로버
이식후 100일까지 투여
(63명)
이식후 200일까지 투여
(56명)
호중구감소증
(ANC/mL)
< 500
5%
30%
500 - < 750
8%
7%
750 - < 1000
5%
11%
빈혈
(헤모글로빈 g/dL)
< 6.5
0%
0%
6.5 - < 8.0
14%
5%
8.0 - < 9.5
38%
29%
혈소판감소증 (혈소판/mL)
< 25,000
0%
0%
25,000 - < 50,000
10%
0%
50,000 - < 100,000
3%
4%
혈청크레아티닌 (mg/dL)
> 2.5
2%
5%
> 1.5 - 2.5
11%
20%
표5.
고형장기이식소아환자에서 임상검사치이상
● 간시클로버/발간시클로버 시판 후 경험 : 시판 후 자발적으로 보고된 이상반응중 위에 언급되지 않았으나 그 인과관계가 배제될 수 없는 정주용 및 경구용간시클로버의 이상반응은 다음과 같다.
이 약은 대부분이 빠르게 간시클로버로 전환되므로 이러한 이상반응이 이 약에서도 발생할 수 있다.
- 남성에서 생식능 감소
시판 후 기간 동안 보고된 부작용은 이 약과 간시클로버의 임상시험에서 관찰된 것과 일치한다.