간기능검사치상승 2.39%(13명/543명, 14건), 시각이상 1.47%(8명/543명, 8건), 구토 0.92%(5명/543명, 5건), 패혈성쇼크, 혈중크레아티닌증가 각각 0.74%(4명/543명, 4건), 오심, 호흡곤란, 열 각각 0.55%(3명/543명, 3건)이며, 그 밖에 0.5%(2명/543명) 미만으로 보고된 약물유해반응을 기관별로 분류하면 다음과 같다.
시각장애는 일반적으로 경증이었고 그로 인해 중도탈락한 예는 거의 없었으며, 장기간 지속되는 후유증과도 관련이 없었다.
기타 부작용
1) 성인에서 이 약의 안전성 프로파일은 2,000명 이상의 피험자 자료 (이 중 1,603명이 치료적 임상시험에 참여한 성인 환자임)를 통합한 안전성 데이타베이스에 근거한 것이다.
이 자료는 혈액종양, 식도 Candida 감염과 불응성 진균 감염이 있는 HIV 감염 환자, 호중구감소증이 없는 Candida 혈증 혹은 Aspergillus 감염증 환자 그리고 건강한 지원자 등 다양한 피험자로 구성되어 있다.
아래의 표는, 치료적(1,603명) 및 예방적(270명) 임상시험을 통합 분석한 총 1,873명의 성인에서 인과관계가 있을 가능성이 있는 모든 이상반응을 포함한다.
가장 높은 빈도로 보고된 이상반응은 시각장애, 간기능검사이상, 발열, 발진, 구토, 오심, 설사, 두통, 말초 부종 및 복통이었다.
이상반응의 증상의 정도는 대체로 경도 내지 중등도이었다.
안전성 자료를 연령, 인종 혹은 성별에 따라 분석했을 때 임상적으로 유의한 차이는 없었다.
[표 1] 성인에 대한 치료적 및 예방적 임상시험에서의 이상반응
기관계
≥ 1/10
≥ 1/100, <1/10
≥ 1/1,000,
<1/100
드물게
≥ 1/10,000,
<1/1,000
빈도불명
(기존의 자료로 평가할 수 없음)
감염
부비동염
위막성대장염
양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함)
편평세포암종 (피부 편평세포제자리암종 또는 보웬병 포함)*
혈액 및 림프계
무과립구증a,
범혈구감소증,
혈소판감소증b,
백혈구감소증,
빈혈(대적혈구빈혈,
소적혈구빈혈, 정상 적혈구빈혈, 거대 적혈모구빈혈, 재생 불량성빈혈 포함)
골수부전,
림프절병증,
호산구증가증
파종성혈관내응고
면역계
과민증
내분비계
부신기능부전,
갑상선기능저하증
갑상선기능항진증
대사 및 영양계
말초부종
저혈당증,
저칼륨혈증,
저나트륨혈증*
정신계
우울증,
환각,
불안,
불면증,
초조,
혼돈상태
신경계
두통
경련,
실신,
떨림,
과다근육긴장증e,
감각이상,
졸림,
어지러움
뇌부종,
뇌병증c,
추체외로장애d,
말초신경병증,
운동실조,
지각감퇴,
미각이상
간성뇌증,
길랑-바레 (Guillain-Barré) 증후군,
눈떨림
안과계
시각장애h
망막출혈
시신경장애f,
유두부종g,
안구운동발작,
복시,
공막염,
눈꺼풀염
시신경위축,
각막혼탁
이비인후과계
난청,
현기증,
이명
심장계
심실위부정맥,
빈맥,
서맥
심실세동,
심실성주기외수축,
심실성빈맥,
심전도 QT 연장,
심실상성빈맥
torsades de pointes,
완전방실차단,
각차단,
결절리듬
혈관계
저혈압,
정맥염
혈전정맥염,
림프관염
호흡기계
폐부종
위장관계
설사,
구토,
복통,
오심
입술염,
소화불량,
변비,
치은염
복막염,
췌장염,
혀부종,
십이지장염,
위장염,
설염
간∙담도계
간기능검사 이상
황달,
담즙정체성황달,
간염g,
간부전,
간비대,
담낭염,
담석증
피부 및 피하조직계
발진
박탈피부염,
탈모,
반점구진발진,
가려움증,
홍반
스티븐스-존슨 증후군,
광과민반응,
자색반증,
두드러기,
반점발진,
구진발진,
알레르기피부염,
습진
독성표피괴사용해,
혈관부종,
가성포르피린증,
다형홍반,
건선,
약물발진,
광선각화증*
피부홍반루푸스*,
호산구증가증과 전신증상을 동반한 약물반응*, 주근깨*,
흑색점*
근골격계
등통증
관절염
비뇨생식기계
급성신부전,
혈뇨
신세뇨관 괴사,
단백뇨,
신장염
전신 및 투여부위 이상
발열
가슴통증,
얼굴부종h,
무력증,
오한
주입부위반응,
인플루엔자유사질환
검사
혈중 크레아티닌 증가
혈액요소증가,
혈중 콜레스테롤 증가
*시판후 나타난 이상반응.
a 발열성호중구감소증 및 호중구감소증 포함.
b 면역성 혈소판감소자색반 포함.
c 저산소허혈성뇌병증 및 대사성뇌병증 포함.
d 좌불안석증 및 파킨슨증 포함.
e 목 경직 및 테타니 포함.
f 지속시신경염은 시판후 보고되었다.
g 약물유발간손상, 독성간염, 간세포성손상 및 간독성 포함.
h 눈부위부종, 입술부종 및 구강부종 포함
2) 미각 이상
건조시럽제제에 대한 세 가지의 생물학적동등성 시험에 참여한 피험자 중 12명 (14%)에게서 보리코나졸과 관련된 미각 이상이 보고되었다.
3) 시각장애
이러한 시각장애는 일시적이고 대부분은 60분 이내에 자연적으로 완전히 회복되었으며, 임상적으로 유의할 정도의 장기간에 걸친 시각장애는 관찰되지 않았다.
보리코나졸을 반복하여 투여함에 따라 증상이 약화되는 것이 확인되었다.
시각장애는 높은 혈중 농도 및 투여량 (혹은 둘 중 어느 한쪽)과 관련이 있을 수 있다.
작용 부위가 망막 내에 있을 가능성이 매우 높으나, 작용 기전은 아직 알려지지 않았다.
건강한 지원자를 대상으로 보리코나졸이 망막 기능에 미치는 영향을 알아본 연구에서, 보리코나졸은 망막전위도 (electroretinogram; ERG) 파형의 진폭을 감소시켰다
(ERG는 망막에서의 전류를 측정하는 것이다).
ERG 변화는 보리코나졸을 투여하는 기간 중 29일 이상 진행되지는 않았으며 보리코나졸의 투여를 중단하면 완전 회복이 가능하였다.
파라콕시디오이데스진균증이 있는 환자를 대상으로 보리코나졸의 장기간의 영향(중간값 169일, 범위 5-353일)을 평가하는 임상시험에서 시력, 시야, 색각 및 대비감도 검사를 통한 시각 기능이 평가되었다.
시각적 이상반응 대부분(78.3%)은 투여 개시 후 3일 내에 해결되었으나, 일부는 2개월 이상 지속되었다.
시판 후 조사에서 시신경염 및 유두부종을 포함한 시각이상의 지속이 보고되었다.
4) 피부 반응
발진의 대부분은 그 정도가 경도 내지 중등도였다.
환자들에게서 발진이 나타나면, 주의하여 모니터링하여야 하며, 병소가 진행되면 보리코나졸을 중단하여야 한다.
특히 장기간 투여할 경우에 주근깨, 흑색점, 광선각화증과 같은 광과민 반응이 보고된 바 있다.
잠재적으로 광독성과 연관된 피부이상반응(가성 포르피린증, 입술염, 피부홍반루푸스)이 이 약에서 보고되었다.
모든 환자에서 햇빛을 피하고, 광보호(photoprotection)를 하는 것이 권장된다.
만약 광독성이 나타나면, 이 약의 투여중단 및 피부학적 평가가 고려되어야 한다.
5) 간독성 및 간기능 검사
보리코나졸에 대한 임상 프로그램에서 나타난 정상상한치의 3배를 초과하는 아미노전달효소증가(반드시 이상반응인 것은 아님)의 전체적인 발생률은 치료 및 예방 목적으로 이 약을 투여 받은 성인에서18.0%(319/1,768) 및 소아 피험자에서 25.8%(73/283)이었다.
간기능 검사치 이상은 높은 혈중농도와 투여량 (혹은 둘 중 어느 한쪽)과 관련이 있을 수 있다.
간기능 검사치 이상의 대부분은 용량을 조절하지 않고 계속해서 투여하는 동안 소실되었거나 투여 중단을 비롯한 용량 조절 이후에 소실되었다.
이와 같은 간 관련 이상반응은 중대한 기저 질환이 있는 환자에서 주로 나타난 것으로 확인되었다(대부분이 혈액종양 환자였음).
간염과 황달 등을 포함한 일시적인 이상반응은 확인된 다른 위험인자가 없는 환자들에게서 나타났다.
간기능 부전은 약물투여를 중단하면 대체로 회복되었다.
6) 신장 관련 이상반응
보리코나졸을 투여받는 환자는 신독성이 있는 약물을 병용하고 있거나 신기능을 저하시킬 수 있는 동반 질환이 있을 가능성이 많다.
7) 호흡기 관련 이상반응
8) 소아에 대한 투여
예방(183명) 및 치료목적(105명)으로 이 약을 투여받은 만 2~11세의 소아환자 169명 및 만 12-17세의 소아환자 119명, 총 288명을 대상으로 이 약의 안전성이 연구되었다.
소아환자 288명에서 이상반응 프로파일은 성인에서와 유사하였다.
이상반응으로 간효소 증가의 빈도가 성인에 비해 소아에서 더 높은 것으로 보고되었다
(아미노전달효소 증가가 성인에서 5.3%와 비교하여 소아에서 14.2%).
시판 후 조사 데이터에 따르면 성인에 비해 소아에게서 피부반응의 발생이 더 높게 나타났다.
동정적 사용 프로그램에서 보리코나졸을 투여받은 2세 미만의 환자 22명에게서 다음과 같은 이상반응이 보고되었다(보리코나졸과 이상반응과의 관련성은 배제될 수 없었다).