헤모시록스확산정500밀리그램(데페라시록스)

1) 이 약은 신부전을 포함한 신기능장애, 간부전을 포함한 간기능장애 및 위장관 출혈을 야기할 수 있다. 몇몇 경우에서는 치명적인 것으로 보고되었고, 이러한 반응은 나이가 많고, 고위험의 골수형성이상증후군 (Myelodysplastic syndrome, MDS), 신장 또는 간 기능장애의 기저질환이 있는 환자, 또는 혈소판 수치가 낮은(50 x 109/L 미만) 환자에서 더 빈번히 관찰되었다. 이 약을 투여할 때에는 다음과 같은 면밀한 모니터링이 필요하다.

2) 신기능 장애 : 혈청 크레아티닌, 크레아티닌 청소율은 치료 개시 전에 2번 측정하고 이후에는 매달마다 모니터링 하는 것이 추천된다. 허가용 임상시험에 등록된 환자를 대상으로 최대 13년 후 까지 신장 기능을 평가한 데페라시록스 확산정 임상 시험에서 혈청 크레아티닌 증상의 비 진행적인 특성이 확인되었으며, 이는 소아 및 성인 철분 축적 환자 모두에서 치료 첫 해 동안 관찰되었다.

3) 간기능 장애 : 이 약은 중증의 간장애 환자(Child-Pugh C)에게 투여하지 않는다. 간장애 환자를 대상으로 한 연구결과, 중등도 간장애 환자(Child-Pugh B)의 개시용량은 약 50%까지 감소시키는 것이 권장된다. 경증(Child-Pugh A) 또는 중등도 간장애 환자(Child-Pugh B)에서는 용량 조절이 필요할 수 있는 유효성과 이상반응 발현을 면밀히 모니터링해야 한다. 간 트랜스아미나제 기저치가 정상범위 상한치 5배인 환자에서만 투여가 개시되었었다. 데페라시록스의 약물동력학은 이러한 트랜스아미나제치에 의해 영향을 받지 않았다. 데페라시록스는 주로 글루쿠로니데이션에 의해 제거되며, 산화적 CYP450 효소에 의해 최소량 (약 8%)이 대사된다. 이 약은 선천성 글루쿠로니데이션(glucuronidation) 장애가 있는 환자에게는 주의하여야 한다. 임상시험에서 비록 흔하지 않았으나 (0.3%), 트랜스아미나제의 정상 범위 상한치보다 10배 이상 상승과 암시적 간염이 관찰되었다. 시판후 보고에서 데페라시록스를 투여한 환자에게 간부전이 발생하였다. 간부전이 보고된 대부분이 간경화 및 다기관 기능부전을 포함한 유의한 동반질환이 있는 환자들이었으며, 이 중 일부 환자에서 치명적 결과가 보고되었다. 혈청 트랜스아미나제, 빌리루빈 및 알칼리성 포스파타제는 치료 개시 전, 투약 첫 달에는 2주마다, 그 이후에는 매달 모니터링 하는 것이 추천된다. 다른 원인에 의한 것이 될 수 없는 혈청트랜스아미나제치의 지속적이고 점진적인 증가가 나타나면 이 약의 투여는 중지되어야 한다. 일단 간기능시험에서의 이상수치의 원인이 명백하게 밝혀지거나 정상치로 되돌아간 이후라면 이 약의 투여는 저용량에서 신중하게 재개하고 점차 증량시키는 것이 고려될 수 있다.

4) 위장관 장애 : 이 약 투여 중 위장관 자극이 나타날 수 있다. 치명적 위장관 출혈이 드물게 보고되었으며, 이는 특히 진행성 혈액학적 종양 또는 낮은 혈소판 수를 보이는 고령의 환자들에서 나타났다. 소아와 청소년을 포함하여 이 약을 투여한 환자들에서 치명적이지 않은 상부 위장관 자극, 궤양 및 출혈이 보고되었다. 일부 환자들에서 다발성 궤양이 관찰되었다. 의사와 환자는 이 약을 투여하는 도중 위장관 궤양 및 출혈의 징후와 증상이 나타나는지 주의를 기울여야 하며, 중증의 위장관계 이상반응이 의심될 경우 즉시 추가적인 평가와 치료를 시작하여야 한다. 이 약을 투여한 환자들에서 위장관 천공(치명적인 결과 포함)을 동반하는 궤양이 보고되었다. 비스테로이드성 진통소염제, 코르티코스테로이드 또는 경구 비스포스포네이트와 같이 궤양을 유발할 가능성이 있는 약물을 이 약과 병용 투여하는 환자, 항응고제를 복용하는 환자 및 50 x 109/L 미만 혈소판 수치의 환자에게 이 약을 투여시 주의하여야 한다.

5) 혈구감소증 : 데페라시록스를 투여 받은 환자에서 무과립구증, 호중구감소증 및 혈소판감소증을 포함한 혈구감소증이 발생되었다는 시판 후 보고(자발보고 및 임상시험으로부터)가 있었으며 이들 중 대부분은 사망하였다. 이들 환자의 대부분은 빈번하게 골수기능부전과 관련된 혈액학적 장애의 병력을 가지고 있었으며 이 약 투여와 발생한 이상반응의 관련성은 확실하지 않다. 이러한 혈액학적 장애의 표준 임상관리를 위해 혈구수는 정기적으로 모니터링 되어야한다. 원인불명의 혈구감소증이 발생한 환자에서는 이 약의 투여중단이 고려되어야 하며, 혈구감소증의 원인이 밝혀진 경우에만 이 약의 투여 재개가 고려될 수 있다.

6) 과민반응 : 데페라시록스를 투여받은 환자에서 드물게 심각한 과민반응(아나필락시스 및 혈관부종)이 보고되었으며 이들 대부분은 투여 첫 달 이내에 발병하였다. 이들 반응이 중증인 경우에는 이 약의 투여를 중단하고 적절한 치료가 시작되어야 한다. 이 약은 이전에 데페라시록스에 과민반응을 나타낸 경험이 있는 환자들에게는 아나필락시스 쇼크의 위험이 있으므로 재투여하지 않아야 한다.

7) 이 약은 알루미늄축적환자에서 시험된 적은 없으며 이의 치료에 사용되어서는 안된다.

8) 이 약은 다른 철킬레이트요법과의 병용에 대한 안전성이 확립되어 있지 않기 때문에 함께 병용투여되어서는 안된다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 주성분 또는 이 약의 다른 성분에 과민증인 환자

2) 크레아티닌 청소율 60 mL/min 미만이거나 또는 혈청 크레아티닌 수치가 연령에 따른 적절한 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 환자

3) 고위험의 골수형성이상증후군 또는 진행성 악성종양 환자

4) 혈소판 수치가 50 x 109/L 미만인 골수형성이상증후군 환자

5) 2세 미만의 소아

6) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 환자

2) 간장애 환자[‘1.경고’ 중 3)항 참조]

3) 선천성글루쿠로니데이션 장애가 있는 환자

4) 혈소판 수치가 50 x 109/L 미만 또는 호중구 수치가 1 x 109/L 미만인 환자

5) 임부 및 수유부

6) 고령자 (65세 이상)

5. 일반적 주의

1) 철 킬레이션 치료의 목적은 수혈을 통하여 투여된 철을 제거하고 필요시 현재의 철 부하를 감소시키는 것이다. 축적된 철을 제거하고자 하는 결정은 이 약의 예상되는 임상적 이익과 위험에 따라 개별적으로 이루어져야 한다.

2) 치료에 대한 환자의 반응을 평가하기 위하여 혈청 페리틴을 매달 측정하는 것이 권장된다. 혈청페리틴이 연속적으로 500μg/L미만일 경우 이 약의 투여 중지를 고려하여야 한다. 철 부하가 낮거나 혈청 페리틴 수치가 약간 상승한 환자에게 이 약을 부적합하게 고용량 투여할 경우, 다른 이온 킬레이트제 투여와 마찬가지로 독성의 위험이 증가할 수 있다.

4) 데페라시록스 투여에 의한 청각(청력소실, 청각감소) 및 시력 장애(수정체혼탁, 백내장, 안압 상승, 망막 이상)가 임상시험에서 보고되었다(< 1%). 이 약 투여개시 전과 이후 정기적인(12개월마다) 청각 및 안과적(안저검사 포함) 검진이 추천된다. 장애가 발생하면 용량감소 또는 투여중단을 고려한다.

5) 임상시험에서 5년까지 추적 관찰하였을 때, 소아의 성장 지연과 관련성이 없었다. 그러나 일반적 예방책으로서 소아환자에서의 체중 및 신장은 정기적(12개월마다)으로 모니터링 되어야 한다.

6) 고령자에게 투여시 이상반응의 빈도가 더 높게 나타났으므로, 사용시 주의하여야 한다.

7) 겸상적혈구빈혈에서의 수혈의존성 철분축적에 대한 이 약의 효과는 아직까지 충분히 장기간동안 추적조사되어 입증되지 않았다. 현재 킬레이트요법을 받지 않은 환자와 비교할 때 겸상적혈구 위기상황(sickle cell crises)의 발생빈도에 대한 경험은 없다.

8) 이 약은 유당을 포함한다(데페라시록스 1mg당 유당 0.3mg). 이 약은 갈락토스 불내성, 중증의 락타제결핍 또는 글루코스‐갈락토스 흡수불량의 드문 유전성 이상이 있는 환자에는 추천되지 않는다.

9) 동반 질환 : 생존률을 증가시키고 임상적 이익을 확증하는 임상시험은 아직 완료되지 않았다. 데페라시록스는 임상시험에서 혈청 페리틴과 간내 철분 농도를 감소키는 것으로 나타났다. 이 약을 투여하기 이전에 환자 개인 특성 및 기저질환과 관련된 예후 등을 고려한다. 시판 후 보고에서 몇몇은 치명적인 중대한 이상반응이 보고되었는데, 주로 나이가 많고 동반 질환 또는 매우 진행된 질병으로부터의 합병증이 있는 환자에서였다. 사망 건의 대부분은 이 약 투여 개시 후 6개월 이내에 발생하였고, 일반적으로 동반 질환의 악화가 수반되었다. 이러한 보고는 사망에 이 약이 영향을 미쳤을 가능성을 배제하지 않는다.

10) 이 약이 운전능력 및 기계조작에 대해 영향을 미치는지에 대한 시험은 수행된 적이 없다. 어지러움과 같은 흔하지 않은 이상반응을 경험한 환자들은 운전 또는 기계조작 시에 주의하여야 한다.

11) 혈중 과다한 철분으로 인해 심장기능이상이 발생할 수 있으므로 장기간 이 약을 복용하는 환자로 철 부하량이 높은 경우 심장기능 모니터링이 필요하다.

7. 임부, 가임여성 및 수유부에 대한 투여

1) 임부 및 가임여성

2) 수유부

8. 소아에 대한 투여

9. 과량투여시의 처치

1) 과량 복용한(수 주일동안 처방용량의 2-3배) 몇몇 환자가 보고되었다. 1명 환자에서 잠재성 간염이 발생하였으며 이는 이 약의 투여중단 후 장기적 영향없이 치유되었다. 철분축적된 지중해성 빈혈환자에서 80mg/kg의 데페라시록스 확산정 단회투여용량(데페라시록스 필름코팅정 56mg/kg에 해당)은 내약성이 있었으며 경미한 구역 및 설사만이 발생하였다. 건강한 피험자에서 40mg/kg까지의 데페라시록스 확산정 용량(데페라시록스 필름코팅정 28mg/kg에 해당)은 좋은 내약성을 보였다.

2) 과량복용의 급성 임상신호는 구역, 구토, 두통 및 설사가 포함될 수 있다. 과량투여는 구토유도 또는 위세척 및 대증치료에 의해 치료될 수 있다.

10. 적용상의 주의

12. 기타

1) 장기치료에서의 주요 발견으로는 신장독성, 담관변화 및 수정체 혼탁(백내장)이었다. 이와 유사한 발견은 신생 및 어린 동물에서도 관찰되었다. In vitro 유전독성시험은 음성(Ames test, 인간 림프구세포에서 염색체변이 시험) 또는 양성(V79 스크린)이었다. In vivo 치사용량에서 데페라시록스투여로 비-철분축적된 랫트의 골수에서 소핵형성이 발생했다. 하지만 철분축적된 랫트에서는 이러한 세포독성효과가 간 또는 골수에서 관찰되지 않았다. 데페라시록스는 2년동안 랫트에 투여되었을 때와 6개월 동안 이형 유전자이식성 p53+/‐마우스에 투여되었을 때 발암성은 아니었다.

13. 의약품동등성시험 정보

1) 다른 철 킬레이트제와 병용하였을 때 안전성이 확인되지 않았으므로 병용하지 않는다.

2) 건강인 지원자를 대상으로 한 시험에서, 데페라시록스 확산정(30mg/kg 단회투여)을 강력한 UDP-글루쿠론산전이효소 (UDP-glucuronosyltransferase, UGT) 유도제인 리팜피신(600mg/day 반복투여)과 병용 투여했을 때 데페라시록스의 노출이 44% 감소하였다. 이에 따라 강력한 UGT 유도제(예: 리팜피신, 페니토인, 페노바르비탈, 리토나비어)와의 병용 투여는 이 약의 효능을 저하시킬 수 있다. 이 약과 강력한 UGT 유도제와 병용 투여를 피하고, 병용투여가 필요할 경우에는 치료에 대한 임상반응에 근거하여 이 약의 증량을 고려하여야 한다.

3) 데페라시록스의 생체이용율은 음식물과 함께 투여될 때 일정치 않은 범위로 증가되었다. 따라서 이 약 (확산정)은 매일 동일한 시간대에 음식섭취 적어도 30분전에 공복상태에서 투여되어야 한다.

4) 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 데페라시록스 확산정을 미다졸람(CYP3A4 기질)과 병용시 미다졸람의 노출이 17% 감소하였다. 임상적 환경에서 이러한 효과는 더욱 크게 나타날 수 있다. 따라서 효능의 감소가 나타날 가능성이 있으므로, CYP3A4를 통해 대사되는 기질(예 : 사이클로스포린, 심바스타틴, 호르몬성 피임제)을 데페라시록스와 병용 투여시에는 주의하여야 한다.

5) 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 데페라시록스 확산정(30mg/kg/day 반복투여)을 레파글리니드 (CYP2C8 기질, 0.5mg 단회투여)와 병용시, 레파글리니드의 AUC와 Cmax가 각각 131%와 62% 증가하였다. 이 약과 레파글리니드와 병용 투여시, 레파글리니드의 감량을 고려하고 혈당 수치를 주의깊게 모니터링 하여야 한다. 이 약과 다른 CYP2C8 기질 (예: 파클리탁셀) 간의 상호작용 역시 배제될 수 없다.

6) 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 데페라시록스 확산정(30mg/kg/day 반복투여)과 테오필린(CYP1A2 기질, 120mg 단회투여) 병용시 테오필린의 AUC가 84% 증가하였다. 단회투여 시 테오필린의 Cmax에는 영향이 없었으나, 지속적으로 병용투여 시에는 테오필린의 Cmax가 증가될 것으로 예측된다. 이 약과 테오필린의 병용투여 시, 테오필린 농도 모니터링과 가능한 테오필린의 용량 감소를 고려해야한다. 이 약과 다른 CYP1A2 기질간의 상호작용이 나타날 수 있다.

7) 건강한 지원자에서 데페라시록스 확산정과 디곡신간의 상호작용은 관찰되지 않았다.

8) 데페라시록스 확산정과 비타민 C와의 병용투여는 공식적으로 시험된 적은 없다. 1일 200mg까지의 비타민 C의 용량은 부정적 결과를 일으키지 않았다.

9) 데페라시록스 확산정과 알루미늄‐함유 제산제의 병용투여는 공식적으로 시험된 적이 없다. 데페라시록스가 철에 대해서보다 알루미늄에 대해 더 낮은 결합친화력을 가지고 있음에도 불구하고 이 약은 알루미늄‐함유 제산제와 함께 복용해서는 안된다.

10) 이 약과 궤양을 유발할 가능성이 있는 약물(비스테로이드성 진통소염제, 코르티코스테로이드 또는 경구 비스포스포네이트)의 병용 투여 또는 항응고제를 복용하는 환자에게 이 약을 투여시 위장관 자극의 위험이 증가할 수 있다.

11) 데페라시록스 확산정과 갈륨 contrast media와의 상호작용은 시험된 적 없다. 철분킬레이터인 데페록사민에 의해 갈륨‐67이 킬레이션되어 갈륨‐67 영상결과가 왜곡될 수 있다고 알려져 있다. 따라서 갈륨‐67 신티그래피이전 적어도 5일내에는 이 약의 투여가 중단될 것이 추천된다.

12) 이 약과 콜레스티라민의 병용투여는 이 약의 효능을 저하시킬 수 있다. 건강한 지원자를 대상으로 한 시험에서, 데페라시록스 확산정 단회 투여 후 데페라시록스의 노출이 45% 감소되었다. 이 약과 콜레스티라민의 병용 투여를 피하고, 병용투여가 필요할 경우에는 치료에 대한 임상반응에 근거하여 이 약의 증량을 고려하여야 한다.