임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수도 있다.
48주간 이 약(n=98) 또는 대조약(n=95)을 투여한 만성 B형 간염 20세 이상 성인 환자 193명에 대한 치료적 확증 임상시험(BVCL011)을 근거로 이상반응을 평가하였다.
이 임상시험에서 이상반응으로 시험을 중단한 환자는 테노포비르디소프록실푸마르산염(TDF) 300mg 치료군에서 2건(2.08%)이었고, 이 약을 투여 받은 치료군에서는 1건(0.72%)이었다.
BVCL011의 공개 연장 96 주, 144 주, 192주, 240주 임상시험의 안전성 평가 결과, 48 주 시점의 약제 변경 여부에 따른 이 약 투여군(96주 n=86, 144주 n=81, 192주 n=80, 240주 n=79)과 TDF 투여군에서 이 약 150mg으로 교체투여 한 군(96주 n=84, 144주 n=76, 192주 n=72, 240주 n=69) 간 이상반응, 약물이상반응 및 중대한 이상반응은 통계적으로 유의한 차이가 없었으며, 48 주 시점 이후 144 주까지 이 약 150mg 투여에 따른 중대한 약물이상반응은 없었다.
이 약 150mg 투여에 따른 중대한 약물이상반응은 이 약을 계속 투여한 군에서 144 주 시점 이후 192 주까지 1건, 192주부터 240주까지 1건, 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군에서 144 주 시점 이후 192 주까지 2건으로 통계적으로 유의한 차이는 없었다.
1) 임상적 이상반응
이 약의 치료(48주간 1일 1회 투여) 중 5% 이상 보고된 이상반응을 표1에 나타내었다.
중대한 이상반응은 13명(이 약 10명, TDF 3명)에서 총 13건이 보고되었으며, 약물과 관련이 있는 이상반응은 이 약을 투여받은 환자에서 중등증의 근경련(1건)이었다.
표1.
3상 임상시험에서 48주 투약 기간 중 5% 이상 발생이 보고된 이상반응
이상반응
이 약 150mg
(n=98)
테노포비르디소프록실푸마르산염 300mg
(n=95)
감염 및 침습
비인두염
10.20% (10)
5.26% (5)
위장관계
소화불량
8.16% (8)
9.47% (9)
전신이상 및 투여부위
피로
5.10% (5)
3.16% (3)
신경계
두통
5.10% (5)
3.16% (3)
실험실 검사수치
알라닌아미노전이효소(ALT)>5 X ULNa
10.20% (10)
10.52% (10)
근골격계
요통
5.10% (5)
0% (0)
피부 및 피하조직b
6.12% (6)
4.21% (4)
악성 및 상세불명 신생물c
5.10% (5)
2.11% (2)
a.
알라닌아미노전이효소(ALT)가 ULN(정상상한치, Upper limit of normal) 의 5배 초과
b.
가려움, 두드러기, 지루성 피부염, 발진, 탈모, 피부염, 장미색 비강진 등이 포함되어 있음
c.
간세포암, 자궁근종, 대장선종, 간종양, 안구 림프종 등이 포함되어 있음.
이 약 또는 TDF와 관련이 있다고 보고된 약물 관련 이상반응 중 3% 이상 보고된 약물이상반응에 대하여 표 2에 요약하였다.
표2.
3상 임상시험에서 48주 투약 기간 중 3%이상 보고된 약물이상반응
약물이상반응
이 약 150mg
(n=98)
테노포비르디소프록실푸마르산염 300mg (n=95)
실험실 검사수치
알라닌아미노전이효소(ALT) 증가d
ALT flare
4.08% (4)
2.04% (2)
2.11% (2)
1.05% (1)
위장관계
구역
소화불량
3.06% (3)
2.04% (2)
1.05% (1)
7.37% (7)
전신이상 및 투여부위
피로
2.04% (2)
3.16% (3)
근골격계 및 결합조직e
4.08% (4)
4.21% (4)
신경계f
4.08% (4)
1.05% (1)
피부 및 피하조직g
2.04% (2)
3.16% (3)
d.
ALT 증가는 ALT의 급격한 상승(ALT flare 현상, ALT flare는 정상 상한치의 10배를 초과하고 기저시점에서 2배를 초과하여 ALT가 증가한 것으로 정의)을 포함함.
e.
근경련, 골감소증, 근육통, 경부통, 골다공증, 근골격통증 등이 포함되어 있음.
f.
기면, 두통, 어지럼증 등이 포함되어 있음.
g.
가려움, 두드러기, 탈모, 피부염, 장미색 비강진 등이 포함되어 있음.
2) 기타
① 144주 동안 평가된 2상 임상시험에서 이 약 150mg 단독투여시 5% 이상에서 보고된 약물이상반응으로는 L-카르니틴 감소(97.4%), 혈중 CPK 증가(5.1%), 상복부통증(5.1%) 등이 있었다.
② 이 약의 임상시험에서 이 약을 투여받은 일부 환자에서 ALT flare가 발생하였다(ALT flare는 정상 상한치의 10배를 초과하고 기저시점에서 2배를 초과하여 ALT가 증가한 것으로 정의).
2상 임상시험에서 이 약 150mg 투여군에서 8%(3/37)에서 발생하였다.
3상 임상시험에서는 이 약 투여군에서 2%(2/98명)(대조군 1%(1/95명))에서 발생하였다.
이들 환자는 모두 투여 시작 후 한 달 이내에 발생하였다.
③ 240주 동안 평가된 공개 3상 임상시험(BVCL011)에서 이중에너지X선흡수법(DXA)으로 골밀도(BMD)의 변화량을 평가한 결과, 기저시점부터 48주째까지 T-score 평균 변화량은 TDF 투여시 -0.1±0.86 대비 이 약 투여 시 -0.02±0.44이었다.
기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 척추의 T-score 평균 변화량은 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군은 0.02±0.59, 0.09±0.53, 0.07±0.50, 0.08±0.56 대비 이 약을 계속 투여한 군은 -0.04±0.43, 0.02±0.46, 0.01±0.47, 0.01±0.49이었으며, 둔부의 T-score 평균 변화량은 48주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여 한 군은 -0.03±0.32, -0.00±0.39, -0.00±0.45 대비 이 약을 계속 투여한 군은 -0.04±0.36, -0.03±0.43, -0.03±0.38이었다.
④ 신장실험실 검사에서 혈청크레아티닌의 변화량을 평가한 결과, 기저시점부터 48주째까지 혈청크레아티닌 평균 변화량은 이 약 투여시 0.01±0.11 mg/dL 대비 TDF 투여시 0.06±0.10 mg/dL 이었다.
기저시점대비 eGFR의 평균 변화량은 48주째 시점에 이 약 투여군에서 -1.81±13.24 mL/min, TDF 투여군에서 -6.64±12.13 mL/min 이었다.
기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 혈청크레아티닌 평균 변화량은 이 약을 계속 투여한 군은 -0.01±0.11 mg/dL, -0.05±0.10 mg/dL, -0.06±0.10 mg/dL, -0.04±0.11 mg/dL, 48 주째 시점부터 TDF에서 이 약으로 교체투여한 군의 평균 변화량은 0.02±0.14 mg/dL, -0.01±0.21 mg/dL, 0.00±0.35 mg/dL, 0.08±0.77 mg/dL 이었다.
기저시점부터 96주, 144주, 192주와 240주까지 기저시점대비 eGFR의 평균 변화량은 이 약을 계속 투여한 군은 0.33±12.55 mL/min, 4.34±12.22 mL/min, 5.47±12.92 mL/min, 2.69±13.44 mL/min, 48주 시점부터 TDF 에서 이 약으로 교체투여한 군은 –1.48±14.41 mL/min, 2.79±14.50 mL/min, 3.33±17.18 mL/min, -0.97±16.62 mL/min 이었다.
⑤ 내성변이가 확인된 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 150mg 단독투여시 발생 빈도가 5% 이상으로 발생한 약물이상반응은 시험군에서는 알라닌아미노전이효소(ALT) 증가가 4명 (5.48%)이었다.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 1667명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 18.54%(309/1667명, 645건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 빈혈이 0.06%(1/1667명, 1건)로 드물게 보고되었다.
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.