52주간 제미글립틴 50mg을 1일 1회 단독투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 코인두염(Nasopharyngitis, 4.44% vs 6.1%), 상기도감염(Upper respiratory tract infection, 1.1% vs 6.1%), 혈중 CPK수치증가(Creatine PhosphoKinase, 2.22% vs 4.88%)가 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(2.44%) 이상에서 발생된 이상반응은 없었다.
24주간 진행된 1건의 활성약 대조 추가 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 제미글립틴 50 mg 1일 1회 또는 25 mg 1일 2회 또는 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 병용투여하였다.
3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표3와 같다.
표 3.
활성약 대조 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응명
제미글립틴 50mg 1일1회
N=140(%)
제미글립틴 25mg 1일2회
N=141(%)
시타글립틴 100mg 1일1회
N=140(%)
호흡기계
상기도감염(Upper respiratory tract infection)
코인두염(Nasopharyngitis)
8 (5.71)
7 (5)
4 (2.84)
11 (7.8)
6 (4.29)
4 (2.86)
검사수치 이상
혈중 아밀라제 수치 증가
(Blood amylase increased)
리파제 수치 증가
(Lipase increased)
5 (3.57)
5 (3.57)
0 (0.00)
6 (4.26)
1 (0.71)
3 (2.14)
전신
발열(Pyrexia)
3 (2.14)
6 (4.26)
3 (2.14)
52주간 메트포르민과 제미글립틴 50mg 1일 1회를 추가 병용투여한 환자에서 연장기간(후반 28주)동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중 24주 시험 대비 발생빈도가(환자수) 1% 이상 증가한 이상반응은 설사(Diarrhoea, 0.71% vs 2.7%), 요로감염(Urinary tract infection, 0.71% vs 1.8%), 저혈당(Hypoglycaemia 0.71% vs 2.7%), 어지러움(Dizziness, 0.71% vs 3.6%), 구역(Nausea, 1.43% vs 2.7%)이 있었고, 24주 시험 대비 새로 보고된 이상반응 중 2명(1.8%) 이상에서 발생된 이상반응은 무력증(Asthenia, 1.8%), 근육통(Myalgia, 1.8%)이 있었다.
제미글립틴의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
24주간 진행된 글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자에게 제미글립틴 50mg을 추가 병용투여한 임상시험에서 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표4과 같다.
표 4.
글리메피리드와 메트포르민에 반응하지 않는 환자의 추가 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응명
제미글립틴 50mg
N=107(%)
위약
N=111(%)
호흡기계
코인두염(Nasopharyngitis)
7 (6.54)
5 (4.50)
내분비계
저혈당(Hypoglycaemia)
9 (8.41)
3 (2.70)
신경계
어지러움(Dizziness)
4 (3.74)
3 (2.70)
표 5.
이상반응명
제미글립틴 50mg
N=66 (%)
위약
N=66 (%)
내분비계
저혈당증(Hypoglycaemia)
고혈당증(Hyperglycaemia)
고칼륨혈증(Hyperkalaemia)
7(10.61)
2(3.03)
2(3.03)
5(7.58)
3(4.55)
1(1.52)
호흡기계
코인두염(Nasopharyngitis)
상기도감염 (Upper respiratory tract infection)
4(6.06)
2(3.03)
4(6.06)
1(1.52)
근골격계
관절통(Arthralgia)
등통증(Back pain)
1(1.52)
1(1.52)
2(3.03)
2(3.03)
신경계
어지러움(Dizziness)
두통(Headache)
0(0)
2(3.03)
3(4.55)
0(0)
소화기계
변비(Constipation)
설사(Diarrhoea)
2(3.03)
2(3.03)
2(3.03)
1(1.52)
2) 초기 병용요법
24주간 진행된 메트포르민과 초기병용 임상 시험에서 제미글립틴50mg과 메트포르민을 각각 단독 투여로, 제미글립틴50mg과 메트포르민을 병용투여로 모두 1일 1회 투여하였다.
3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표6와 같다.
표 6.
메트포르민과 초기 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)
이상반응명
제미글립틴 50mg/메트포르민
N=141 (%)
제미글립틴 50mg
N=142 (%)
메트포르민
N=150(%)
소화기계
소화불량(Dyspepsia)
설사(Diarrhoea)
변비(Contipation)
13 (9.22)
6 (4.26)
1 (0.71)
7 (4.93)
0 (0)
5 (3.52)
10 (6.67)
11 (7.33)
1 (0.67)
호흡기계
코인두염(Nasopharyngitis)
12 (8.51)
19 (13.38)
18 (12)
신경계
어지러움(Dizziness)
두통(Headache)
7 (4.96)
4 (2.84)
3 (2.11)
5 (3.52)
1 (0.67)
3(2)
내분비계
이상지질혈증(Dyslipidaemia)
4 (2.84)
7 (4.93)
3 (2)
근골격계
두통(Headache)
요통(Backpain)
4 (2.84)
0 (0)
5 (3.52)
1 (0.7)
3(2)
8 (5.33)
3) 수포성 유사천포창
다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다.
4) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 제미글립틴타르타르산염(단일제, 경구제)의 재심사를 위하여 6년 동안 3,036명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.17%(248/3,036명, 총 328건)로 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.
발현 빈도
기관계
중대한 이상사례 0.36%(11/3,036명, 15건)
드물게
(0.1% 미만)
위장관계 장애
급성췌장염
호흡기계 질환
전신적 질환
피로, 가슴통증
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
협심증
투여부위 장애
연조직염
혈소판, 출혈, 응고 장애
두개강내출혈
(0.1% ~ 5% 미만)
전신적 질환
전신쇠약
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
발현
빈도
기관계
예상하지 못한 이상사례 3.66%(111/3,036명, 144건)
예상하지 못한 약물이상반응 0.10%(3/3,036명, 3건)
드물게
(0.1%
미만)
위장관계 장애
위창자내공기참, 급성췌장염, 위궤양, 잇몸부기, 치아질환, 치주염
중추 및 말초신경계 장애
다발신경병증, 감각이상, 눈떨림, 신경통, 척추관협착
호흡기계 질환
피부와 부속기관 장애
발진, 진균피부염, 피부염, 두드러기, 지루성피부염, 피부질환
발진
간 및 담도계 질환
간염, 감마-GT증가, 지방간
대사 및 영양 질환
전해질이상
근육-골격계 장애
골격통, 골다공증, 골관절염, 인대장애
비뇨기계 질환
방광염, 혈중크레아티닌증가, 급성신부전, 단백뇨, 신경인성방광, 요도협착
혈중크레아티닌증가
전신적 질환
청력 및 전정기관 장애
멀미, 상세불명의귀질환, 이명
멀미
시각장애
녹내장, 알레르기결막염
자율신경계 장애
식욕부진
적혈구 장애
빈혈, 엽산결핍, 철결핍빈혈
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
협심증
심장박동 장애
두근거림, 부정맥
고혈압악화, 혈압상승
정신 질환
불면증
투여부위 장애
연조직염
혈소판, 출혈, 응고 장애
두개강내출혈, 타박상
내분비 질환
갑상샘염
백혈구, RES 장애
백혈구증가증
생식기능 장애(남성)
양성전립선비대증
생식기능 장애(여성)
불규칙월경
기타 용어
찢긴상처
(0.1% ~ 5% 미만)
위장관계 장애
복통, 위식도역류
호흡기계 질환
기침, 비염, 기관지염
간 및 담도계 질환
ALT증가, AST증가
○ 로수바스타틴에서 수집된 정보
이상반응으로 연구를 중단한 환자는 이 약 투여군중 4% 미만이었다.
이상반응의 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다:
드물게 (>1/10,000, <1/1,000);
매우 드물게 (<1/10,000).
알려지지 않음 (활용할 수 있는 자료로부터는 추정할 수 없다.)
발현부위
증상별 발현빈도
드물게
면역계
혈관부종을 포함한 과민 반응
내분비계
당뇨1)
신경계
두통, 어지러움
소화기계
변비, 구역, 복통
췌장염
피부 및 피하조직
가려움증,
발진 및 두드러기
근골격계 및 결합조직
근육통
근육병증 (근육염 포함)
횡문근융해증
전신
무력증
주1 : JUPITER 임상시험에서 공복시 혈당이 5.6 ~ 6.9 mmol/L 환자에서 가장 많이 보고된 이상반응(로수바스타틴 투여군 2.8%, 위약군 2.3% 보고)
다른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로 용량 증가에 따라 이상반응이 증가하는 경향이 나타났다.
2) 신장에 미치는 영향: dipstick 테스트에 의해 검출되는 대부분이 세뇨관 기원인 단백뇨가 관찰되었다.
뇨단백이 음성 또는 극소량에서 ++ 이상으로 전환되는 현상이 10, 20밀리그램에서는 1%미만, 40밀리그램에서는 약 3%에서 나타났다.
뇨단백이 음성 또는 극소량에서 +로 약간 증가하는 것도 20밀리그램 용량에서 관찰되었다.
단백뇨는 대부분의 경우 치료 도중 감소하거나 자발적으로 사라졌으며 급성 또는 진행성 신부전의 예측 인자는 아니다.
이 약을 투여한 환자 및 임상시험자료에서 혈뇨가 관찰되었으나, 발현빈도는 낮았다.
3) 근골격계에 미치는 영향: 급성 신부전과 함께 또는 급성 신부전 없이 근골격계에 미치는 영향(예: 근육통, 근육병증(근육염 포함), 드물게 횡문근융해증 등)이 이 약 모든 용량의 치료환자（특히 20밀리그램 이상)에서 보고되었다.
로수바스타틴을 투여받은 환자군에서 creatinine kinase(CK) 수치가 용량 의존적으로 증가하였다.
대부분의 경우 경미하고 무증상이었으며 일시적이었다.
creatinine kinase(CK) 수치가 현저히 증가(정상상한의 5배 이상 증가)하는 경우 일시적으로 치료를 중단하여야 한다.
4) 간에 미치는 영향: 다른 HMG-CoA 환원효소 저해제와 마찬가지로, 이 약을 투여받은 소수의 환자에서 트랜스아미나제치가 용량 의존적으로 증가하였다.
대부분의 경우 경미하고 무증상이었으며 일시적이었다.
5) 국외 시판 후 경험
위의 이상반응에 더하여 다음의 이상반응이 시판 후 조사동안 보고되었다.
- 신경계: 매우 드물게 다발성신경병증, 기억상실, 말초신경병증 (빈도불명)
- 소화기계: 설사(빈도 불명)
- 혈액학적 장애: 혈소판감소증(빈도 불명)
- 간담도계: 매우 드물게 황달, 간염, 드물게 트랜스아미나제 증가
- 피부 및 피하조직 장애: 스티븐스-존슨 증후군(빈도 불명), 호산구 증가 및 전신 증상 동반 약물 반응 증후군(DRESS)(빈도불명)
- 근골격계: 드물게 루푸스양 증후군, 근육파열, 매우 드물게 관절통, 면역매개성 괴사성 근병증(빈도 불명)
- 신장: 매우 드물게 혈뇨
- 기타: 부종 (빈도 불명)
일부 스타틴계열 약물과 관련하여 다음과 같은 이상반응이 보고된 바 있다.
- 정신신경계: 우울증, 수면장애(불면 및 악몽 포함)(빈도 불명)
- 호흡기계: 특히 장기투여시 간질성 폐질환과 같은 예외적 사례
- 비뇨생식기계: 성적 기능이상, 여성형유방증(빈도 불명)
- 간담도계: 치명적 및 비치명적 간부전
- 근골격계 및 결합조직 장애: 면역매개성 괴사성 근육병증
스타틴 사용과 관련하여 시판 후 인지장애가 드물게 보고되었다.
(예, 기억력감퇴, 건망증, 기억상실증, 기억장애, 혼동) 이러한 인지장애는 모든 스타틴 계열 약물에서 보고되었다.
6) 국내 시판 후 조사 결과(로수바스타틴)
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,081명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과 인과관계에 상관없이 유해사례 발현율은 10.06%(310명, 415건)로 주로 두통 0.78%(24명, 24건), 어지러움 0.75%(23명, 23건), ALT증가 0.58%(18명, 18건), 가슴통증, 기침, 근육통이 각각 0.49%(15명, 15건)등이 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 2.92%(90명, 106건)이다.
보고된 약물유해반응으로는 ALT증가가 0.55%(17명, 17건)로 가장 많았고 근육통 0.42%(13명, 13건), 두통 0.39%(12명, 12건), CK증가 0.29%(9명, 9건), 어지러움 0.26%(8명, 8건), 변비, AST증가가 각각 0.16%(5명, 5건), 무력증, 관절통증이 각각 0.13%(4명, 4건), 피로, 무감각이 각각 0.10%(3명, 3건), 감각이상, 가슴불편함, 구역, 복통, 설사, 식욕부진, 복부팽만, 가려움증, 간기능검사이상이 각각 0.06%(2명, 2건), 실신, 전신통증, 근육경련, 통풍, 발기부전이 각각 0.03%(1명, 1건) 순으로 나타났다.
이 중 1명에서 나타난 근육통, 관절통증은 중대한 약물유해반응이었으며, 시판 전에 나타나지 않았던 예상하지 못한 약물유해반응으로는 관절통증 0.13%(4명, 4건), 피로, 무감각이 각각 0.10%(3명, 3건), 감각이상, 가슴불편함, 식욕부진, 복부팽만, 간기능검사이상이 각각 0.06%(2명, 2건), 실신, 전신통증, 근육경련, 통풍, 발기부전이 각각 0.03%(1명, 1건)으로 나타났고, 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응으로 관절통증이 1건 보고되었다.
재심사 기간 동안 자발적으로 보고된 유해사례가 98건이 있었으며, 이 중 중대하고 예상하지 못한 약물유해반응으로 급성신부전이 2건, 핍뇨, 혈소판감소증, 혈중크레아티닌증가가 각각 1건씩 보고되었다.