항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 실시한 3상 임상시험(GEMINI-1 및 GEMINI-2)과 항레트로바이러스 치료 경험이 있으며 이 약을 투여받은, 바이러스가 억제된 성인 환자를 대상으로 실시한 3상 임상시험(TANGO)의 통합 분석 자료에서 돌루테그라비르와 라미부딘 병용 요법에서 관찰된 이상반응은 각 개별 성분이 다른 항레트로바이러스제와 병용 투여되었을 때 관찰된 이상반응과 프로파일 및 중증도가 대체적으로 일치하였다.
관찰된 모든 이상반응의 중증도는 복합제와 개별 성분들 간에 차이가 없었다.
돌루테그라비르 투여와 관련되었을 가능성이 있는 가장 중증의 이상 사례(제2b상 및 제3상 임상시험 통합)는 한 환자에서 관찰된 과민반응이었으며, 이는 발진 및 중증 간 영향을 포함하였다.
⑤ 면역재구성증후군: 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy) 시작 시점에 중증의 면역결핍증이 있는 HIV 감염 환자의 경우 무증상 또는 잔류성 기회감염에 대한 염증반응이 일어날 수 있다.
흔한 부작용
빈도에 대한 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100 및 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 및 <1/100), 드물게(≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000).
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게
흔하게
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
기타 부작용
1) 안전성 프로파일 요약
이 약을 사용한 임상적 안전성 자료는 제한적이다.
GEMINI-1 및 GEMINI-2 임상 통합 분석의 각 치료군 중 어느 하나에서 최소 2% 이상의 대상자에서 관찰된 약물 관련 이상반응은 오심, 두통, 설사, 불면, 어지러움이었다.
이 약 투여군에서 관찰된 불면 및 체중 증가는 TANGO 임상의 각 치료군 중 어느 하나에서 최소 2% 이상의 대상자에서 관찰된 유일한 약제 관련 이상반응이었다.
2) 이상반응
임상시험 및 시판 후 경험에서 적어도 이 약의 성분인 돌루테그라비르 및 라미부딘 투여와 관련성이 있을 것으로 판단된 이상반응을 MedDRA 기관계 및 빈도에 따라 표 1에 제시하였다.
표 1.
이 약 및 이 약의 개별 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에 근거한 이 약에 대한 이상반응
기관계
빈도
이상반응
혈액 및 림프계 장애
중성구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증
매우 드물게
순수 적혈구 무형성증, 철 적혈 모구 빈혈1
각종 면역계 장애
과민성, 면역 재구성 증후군
대사 및 영양 장애
매우 드물게
젖산 산증
각종 정신 장애
우울증, 불안, 불면증, 이상한 꿈
자살 생각, 자살 시도
*특히 우울증 또는 정신질환 병력이 있는 환자
드물게
자살
각종 신경계 장애
두통
어지러움, 졸림
매우 드물게
말초 신경 병증, 지각 이상
각종 위장관 장애
오심, 설사
구토, 고창, 복통/복부 불편감
드물게
췌장염
간담도 장애
간염
드물게
급성 간 부전2
피부 및 피하 조직 장애
발진, 소양증, 탈모
드물게
혈관 부종
근골격 및 결합 조직 장애
관절통, 근육 장애(근육통 포함)
드물게
횡문근 융해
전신 장애 및 투여 부위 병태
피로
임상 검사
CPK 상승, ALT 및/또는 AST 상승, 체중 증가
드물게
아밀라아제 상승
1돌루테그라비르를 포함하는 요법에서 가역적 철 적혈 모구 빈혈이 보고되었다.
2본 이상반응은 시판 후 사용 경험에서 돌루테그라비르를 다른 항레트로바이러스제와 사용했을 때 확인되었다.
빈도는 시판 후 보고서를 근거로 하였다.
3) 선별된 이상반응에 대한 기술
① 실험실 생화학검사치의 변화
돌루테그라비르는 다른 항레트로바이러스제와 사용하였을 때 투여 첫 주에 발생한 혈청 크레아티닌 증가와 관련이 있었다.
돌루테그라비르와 라미부딘을 함께 투여한 후 첫 4주 이내에 혈청 크레아티닌의 상승이 관찰되었고 48주 동안 안정적으로 유지되었다.
임상시험 GEMINI의 통합 분석에서, 치료 48주 후에 관찰된 기저치로부터의 평균 변화는 10.3 μmol/L(범위: -36.3~55.7 μmol/L)이었다.
이 변화들은 사구체 여과율의 변화를 나타내지 않으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지 않는다.
돌루테그라비르와 라미부딘 병용 시 총 빌리루빈의 소폭 증가(임상적 황달을 수반하지 않음)가 관찰되었다.
이러한 변화는 공통 제거 경로(UGT1A1)에 대한 돌루테그라비르와 비결합 빌리루빈 간의 경쟁을 반영할 가능성이 있으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지 않는다.
추가적으로, 주로 운동과 관련된 무증상 크레아틴 인산 활성 효소(CPK) 상승이 돌루테그라비르 요법에서 보고되었다.
② B형 간염 또는 C형 간염과의 동시 감염
제3상 돌루테그라비르 단일 임상 연구에서, 베이스라인의 간 화학 수치 검사 결과가 정상 상한치(ULN)의 5배를 초과하지 않는 경우 B형 간염 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자의 등록이 허용되었다.
AST 및 ALT 이상의 발생률이 모든 투여군에서 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 하위군에서 더 높았음에도 불구하고, 전반적으로 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서의 안전성 프로파일은 B형 또는 C형 간염에 동시 감염되지 않은 환자에서 관찰된 바와 유사하였다.
돌루테그라비르 요법 시작 시 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 일부 환자, 특히 B형 간염 치료를 중단한 일부 시험 대상자에서 면역재구성증후군에 준하는 간화학검사치 상승이 관찰되었다.
③ 대사 이상: 항레트로바이러스제 병용요법(CART, combination antiretroviral therapy)은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린 내성, 고혈당증, 고젖산 혈증과 같은 대사이상과 연관되어왔다.
④ 뼈 괴사: 특히 진행성 HIV 질환 환자 또는 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)에 장기간 노출된 환자에게서 주로 보고되었으나, 빈도수는 알려지지 않았다.
자가면역질환(예를 들어, 그레이브스병)이 발생했다고 보고된 바 있으나, 보고된 발병 시점이 매우 다양하고 치료 시작 수개월 후 발생할 수 있다.
4) 소아에 대한 투여
소아 환자군에서 이 약의 효과에 대한 임상시험 자료는 없다.
이 약의 개별 성분은 청소년(12~17세)에서 연구된 바 있다.
청소년(12~17세)에게 돌루테그라비르 단일제 또는 라미부딘 단일제를 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 제한적인 유효 자료에 근거할 때, 성인 환자군에서 관찰된 것 이외의 추가적인 이상반응 유형은 없었다.
5) 국내 시판 후 조사결과
※ 돌루테그라비르나트륨 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 139명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 66.19%(92/139명, 179건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 2에 나열하였다.