* CADSS 점수는 높을수록 중증의 증상을 의미하며, 0점에서 4점까지를 정상 범위로 판단함
진정의 경우, 호흡곤란 증세는 관찰되지 않았고 혈역학적 변수(활력징후 및 산소포화도를 포함)는 정상 범위 이내였다.
치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 위약 간의 오심 및 구토의 발생률과 중증도>
중증
중증
3상 연구에서 투여 후 가장 흔하게 (최소 5%의 환자에서) 보고된 중등도에서 중증의 비강 증상은 후비루(코 뒤 흐름), 미각의 장애 및 코막힘이었다.
중등도 또는 중증의 다른 비증상으로는 다음을 포함하였다: 콧물, 기침, 코 건조함, 재채기.
흔한 부작용
흔하게 발생한 약물이상반응
이 약과 경구 항우울제로 치료받은 치료저항성 우울증 환자에서 가장 흔하게 보인 약물이상반응(10% 이상이면서 항우울제와 위약 투여군과 비교하여 높은 빈도인 경우)은 해리, 어지러움, 오심, 진정, 두통, 현훈, 미각 이상, 감각 저하, 혈압증가, 불안 및 구토였다.
전반적으로, 이 임상연구에서의 안전성 프로파일은 치료저항성 우울증 연구에서 보여진 것과 일반적으로 유사하였다.
흔하게 발생한 이상반응
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자를 대상으로 수행한 3상 연구(SUI3001, SUI3002)에서 이 약과 표준치료제 투여군의 가장 흔하게 보인 이상반응(10% 이상)은 해리, 어지러움, 오심, 졸림, 두통, 진정, 미각 이상, 감각 이상, 혈압증가, 시야 흐림, 불안 및 구토였다.
에스케타민으로 가장 흔하게 발생한 정신학적 효과는 해리/지각변화(시간 및 공간의 왜곡 및 환상을 포함), 비현실감, 이인증이었다.
해리증상은 일반적으로 투여 후 1.5시간내에 해소되었으며, 치료반복에 따라 강도는 감소되는 경향을 보였다.
진정효과는 일반적으로 투여 후 1.5시간 내에 해소되었다.
표의 발생률은 다음의 정의에 따라 나타내었다: 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100, < 1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000, < 1/100), 드물게 (≥ 1/10,000, < 1/1,000), 매우 드물게 (< 1/10,000, 개별 보고 포함), 알려지지 않음 (사용가능한 데이터로 추정 불가).
흔하지 않게
흔하지 않게
기타 부작용
임상연구는 다양한 조건 하에서 수행되었기 때문에, 본 임상연구에서 관찰된 약물이상반응의 비율을 다른 약물의 임상연구에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 사용될 때 나타날 비율을 의미하지 않을 수 있다.
1) 치료저항성 우울증
임상시험 노출 범위
이 약은 치료저항성 우울증으로 진단된 1,709명의 환자(주요우울장애 환자의 현재 주요 우울 에피소드에 최소 2가지의 경구 항우울제를 적정 용량과 기간 동안 투여한 치료에 반응이 없는 환자)에서 수행한 5개의 3상 임상연구(3개의 단기 연구 및 2개의 장기연구) 및 1개의 2상 용량연구(dose ranging study)로부터 평가되었다.
완료된 3상 임상연구에서 이 약으로 치료받은 환자 중, 479 (29.9%)명이 최소 6개월 이상의 치료를 받았고, 178 (11.1%)명은 최소 12개월 이상 치료를 받았다.
치료중단의 사유로 보고된 이상반응
치료저항성 우울증이 있는 성인(TRD3001/TRD3002) 및 노인(TRD3005)을 대상으로 수행한 단기연구에서, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 성인에서 4.6%, 노인에서 5.6% 인 반면 경구 항우울제와 위약 투여군에서는 성인에서 1.4%, 노인에서 3.1% 이었다.
장기연구에서 이 약과 경구 항우울제 투여군 및 경구 항우울제와 위약 투여군 중 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 각각 2.6%와 2.1%로 유사하였다.
치료저항성 우울증에 대한 모든 3상 연구에서 2명 이상(>0.1%)에서 이 약의 투여를 중단하게 된 이상반응은 다음과 같다(빈도순): 불안, 우울증, 혈압증가, 어지러움, 자살생각, 해리, 오심, 구토, 두통, 근육 쇠약, 현훈, 고혈압, 공황 발작 및 진정.
이러한 약물이상반응의 대부분은 경증 또는 중등도였으며 투여 후 발생하였으며 투여 당일에 해소되었다.
아래 표는 치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 경구 항우울제 투여군 및 경구 항우울제와 위약 투여군 중 어떤 용량에서든 경구 항우울제와 위약 투여군보다
높게 나타난 약물이상반응의 발생률이다.
<표1.
치료저항성 우울증 환자에서 이 약의 어떤 용량에서 든 경구 항우울제와 위약 투여군에 비해 더 높게 나타난 약물이상반응>
양측 눈가림 집단
공개 임상 집단
이 약을 투여받은 모든 집단
(N=1709)
이 약 + 경구 항우울제
(N=587)
경구 항우울제 + 위약
(N=486)
이 약 + 경구 항우울제
(N=1335)
정신계 장애
해리
221 (37.6%)
30 (6.2%)
511 (38.3%)
690 (40.4%)
불안
63 (10.7%)
28 (5.8%)
155 (11.6%)
220 (12.9%)
다행감
20 (3.4%)
3 (0.6%)
51 (3.8%)
73 (4.3%)
신경계 장애
어지러움
175 (29.8%)
33 (6.8%)
490 (36.7%)
628 (36.7%)
진정
124 (21.1%)
35 (7.2%)
321 (24.0%)
434 (25.4%)
두통
115 (19.6%)
60 (12.3%)
293 (21.9%)
410 (24.0%)
미각 이상
113 (19.3%)
54 (11.1%)
207 (15.5%)
293 (17.1%)
감각 저하
103 (17.5%)
7 (1.4%)
204 (15.3%)
285 (16.7%)
기면
47 (8.0%)
21 (4.3%)
95 (7.1%)
148 (8.7%)
조음장애
18 (3.1%)
1 (0.2%)
37 (2.8%)
56 (3.3%)
정신 이상
14 (2.4%)
4 (0.8%)
26 (1.9%)
41 (2.4%)
진전
13 (2.2%)
2 (0.4%)
27 (2.0%)
45 (2.6%)
귀 및 전정기계 장애
현훈
115 (19.6%)
16 (3.3%)
211 (15.8%)
303 (17.7%)
심장 장애
빈맥
6 (1.0%)
2 (0.4%)
19 (1.4%)
27 (1.6%)
호흡, 흉부 및 종격계 장애
코 불편감
43 (7.3%)
21 (4.3%)
96 (7.2%)
133 (7.8%)
위장관 장애
오심
144 (24.5%)
28 (5.8%)
321 (24.0%)
458 (26.8%)
구토
49 (8.3%)
6 (1.2%)
123 (9.2%)
177 (10.4%)
입 건조
23 (3.9%)
8 (1.6%)
42 (3.1%)
68 (4.0%)
타액 과다분비
5 (0.9%)
1 (0.2%)
5 (0.4%)
9 (0.5%)
피부 및 피하조직계 장애
다한증
21 (3.6%)
5 (1.0%)
52 (3.9%)
77 (4.5%)
신장 및 비뇨기계 장애
빈뇨†
13 (2.2%)
2 (0.4%)
26 (1.9%)
40 (2.3%)
전신장애 및 투여부위 상태
이상한 느낌
24 (4.1%)
3 (0.6%)
53 (4.0%)
72 (4.2%)
술취한 느낌
23 (3.9%)
1 (0.2%)
31 (2.3%)
51 (3.0%)
검사
혈압 증가
68 (11.6%)
19 (3.9%)
165 (12.4%)
220(12.9%)
* 참고: 양측 눈가림 집단에 포함된 연구는 다음과 같다: TRD2003(양측 눈가림기), TRD3001, TRD3002, TRD3003 (유지기), TRD3005.
공개 임상 집단에 포함된 연구는 다음과 같다: TRD2003(라벨공개기), TRD3003(Direct entry -TRD3003 부터 이 약의 임상연구에 참여하였던- 환자의 유도기 및 최적화기 자료), TRD3004.
이 약을 투여받은 모든 집단은 TRD2003, TRD3001, TRD3002, TRD3003, TRD3004, TRD3005의 어느 단계에서든 이 약 투여군의 환자를 포함한다.
장기 안전성
이 약과 경구 항우울제를 병용하는 것에 대한 장기 안전성은 3상, 다기관, 라벨공개 연장연구(TRD3008)에서 1,148명의 성인 치료저항성 우울증 환자를 대상으로 평가되었으며, 이는 총 3,777인-년(patient-years)의 노출을 나타낸다.
환자들은 중앙값 45.8개월(최대 79개월) 동안 이 약으로 치료를 지속하였으며, 이 중 63%와 28%의 환자가 각각 최소 3년과 5년 이상 치료를 받았다.
에스케타민의 안전성 프로파일은 주요 임상시험에서 관찰된 기존의 안전성 프로파일과 일치했다.
새로운 안전 우려 사항은 확인되지 않았다.
특히, 에스케타민에 대해 장기간 노출된 경우 자살, 남용 가능성, 혈압 증가, 신장 장애 또는 하부 요로 증상과 관련된 새로운 경향성은 나타나지 않았다.
또한, 인지 장애, 간질성 또는 궤양성 방광염 또는 간독성의 근거는 없었다.
2) 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애
임상시험 노출 범위
이 약은 자살 생각과 의도가 있는 주요 우울장애로 진단된 262명의 환자를 대상으로 수행한 2개의 3상 임상연구와 1개의 2상 임상연구로부터 안전성이 평가되었다.
치료중단의 사유로 보고된 이상반응
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자를 대상으로 수행한 3상 연구(SUI3001, SUI3002)에서 이상반응으로 치료를 중단한 환자의 비율은 이 약과 표준치료제 투여군에서 6.2%(14/227), 위약과 표준치료제 투여군에서 3.6%(8/225) 이었다.
이상반응으로 이 약과 표준치료제 투여군에서 1명을 초과하여 투여를 중단하게 된 이상반응은 다음과 같다: 해리, 혈압증가, 이인증/비현실감 장애, 오심
대부분의 이상반응은 경증 또는 중등도였으며 투여 후 발생하였으며 투여 당일에 해소되었다.
아래 표는 이 약과 표준치료제 투여군에서 5% 이상 보고되었으며, 이 약과 표준치료제 투여군과 위약과 표준치료제 투여군을 비교하였을 때, 이 약과 표준치료제 투여군에서 2% 이상 높게 보고된 이상반응의 발생률이다.
<표2.
급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에서 이 약과 표준치료제 투여군에서 2% 이상 높게 보고된 이상반응>
이 약 + 표준치료제
(N=227)
위약 + 표준치료제
(N=225)
정신계 장애
해리
77 (33.9%)
13 (5.8%)
불안
23 (10.1%)
17 (7.6%)
다행감
17 (7.5%)
1 (0.4%)
이인증/비현실감 장애
14 (6.2%)
0 (0.0%)
신경계 장애
어지러움
87 (38.3%)
31 (13.8%)
졸림
47 (20.7%)
23 (10.2%)
미각 이상
45 (19.8%)
29 (12.9%)
감각 이상
26 (11.5%)
7 (3.1%)
진정
23 (10.1%)
5 (2.2%)
감각 저하
20 (8.8%)
3 (1.3%)
체위성어지러움
15 (6.6%)
3 (1.3%)
위장관 장애
오심
61 (26.9%)
31 (13.8%)
구토
26 (11.5%)
12 (5.3%)
변비
22 (9.7%)
14 (6.2%)
구강 감각이상
16 (7.0%)
3 (1.3%)
구강 감각저하
12 (5.3%)
2 (0.9%)
눈 장애
시야흐림
27 (11.9%)
11 (4.9%)
검사
혈압 증가
26 (11.5%)
9 (4.0%)
귀 및 전정기계 장애
현훈
14 (6.2%)
1 (0.4%)
표1, 표2에 나열된 치료저항성 우울증 환자 및 급성 자살 생각 또는 행동이 있는 주요 우울장애 환자에서 나타난 이상반응 외에도 감정적 곤란, 안진, 배뇨곤란, 무력증, 보행장애, 인후자극이 위약과 경구 항우울제를 투여한 군보다
이 약과 경구 항우울제를 투여한 군에서 더 높게 보고되었다.
3) 관심 대상 이상반응
① 해리/지각변화
이러한 약물이상반응은 일시적, 자기제한적이며 투약 당일에 발생하였다.
치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3005)에서 해리증상 평가도구(Clinician Administered Dissociative States Scale, CADSS)로 해리증상을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 더 높은 비율로 보고되었다.
<표3.
치료저항성 우울증이 있는 환자에서 이 약과 위약 간의 해리 증상 평가>
65세 미만 환자
65세 이상 환자
이 약 + 경구 항우울제
위약 + 경구 항우울제
이 약 + 경구 항우울제
28mg~84mg
위약 + 경구 항우울제
56 mg
84 mg
해리 환자 비율 (CADSS > 4점, 변화량 > 0점)
N=113
N=116
N=113
N=72
N=65
61%
69%
5%
75%
12%
② 진정/졸음
진정과 졸음의 약물이상반응은 주로 경증이거나 중등도였고 투여당일에 발생하여 당일내 점진적으로 해소되었다.
장기간 치료 시 졸음이 발생하는 비율은 시간 경과에 따라 비교적 안정적이었다.
치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3005)에서 진정평가도구(Modified Observer’s Assessment of Alertness/Sedation scale, MOAA/s)로 진정을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 더 높은 비율로 보고되었다.
<표4.
치료저항성 우울증이 있는 환자에서 이 약과 위약 간의 진정 증상 평가>
65세 미만 환자
65세 이상 환자
이 약 + 경구 항우울제
56mg 84mg
위약 + 경구 항우울제
이 약 + 경구 항우울제
28mg~84mg
위약 + 경구 항우울제
진정 환자 비율 (MOAA/s < 5점)
N=114
N=114
N=112
N=72
N=63
50%
61%
11%
49%
19%
* MOAA / S에서 5점은 "정상적인 어조로 말한 이름에 쉽게 응답함"을 의미하고 0점은 "승모근을 꼬집었을 때, 통증 자극에 반응 없음"을 의미함
③ 인지장애
단기연구에서, 이 약과 경구 항우울제의 치료는 치료저항성 우울증 성인환자에서 인지에 어떠한 측면도 영향을 미치지 않은 것으로 나타났으며, 노인환자의 인지기능과 관련한 어떠한 구조적인 변화와도 관련이 없었다.
장기연구에서도 일관적으로 치료기 별 각각의 인지 시험 수행 시 기준치보다
약간 개선되었거나 안정적인 상태를 유지했다.
노인의 소집단에서(65세 이상) 20주부터 연구 종료시까지 반응시간이 느려지는 것으로 나타났으나, 다른 인지기능 수행결과는 안정적이었다.
④ 혈압 변화
치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001, TRD3002, TRD3005)에서 혈압에 대한 영향을 평가하였을 때, 이 약과 경구 항우울제 투여군에서 시간에 따른 수축기 및 이완기 혈압의 평균 위약-보정 증가는 투여 40분 후 수축기 혈압에서 약 7~9 mmHg이고 이완기 혈압에서 4~6mmHg이었으며, 투여 1.5시간 후 수축기 혈압에서 2~5mmgHg이고 이완기 혈압에서 1-3mmHg이었다.
<표 5.
치료저항성 우울증 환자에서 이 약과 위약 간의 혈압에 대한 영향 평가>
65세 미만 환자
65세 이상 환자
이 약 + 경구 항우울제
(N=346)
위약 + 경구 항우울제
(N=222)
이 약 + 경구 항우울제
(N=72)
위약 + 경구 항우울제
(N=65)
수축기 혈압
≥180mmHg
9(3%)
-
2(3%)
1(2%)
≥40mmHg 증가
29(8%)
1(0.5%)
12(17%)
1(2%)
이완기 혈압
≥110mmHg
13(4%)
1(0.5%)
-
-
≥25mmHg 증가
46(13%)
6(3%)
10(14%)
2(3%)
⑤ 오심 및 구토
이 약은 오심 및 구토를 유발할 수 있다.
치료저항성 우울증이 있는 환자 대상 단기 연구(TRD3001)에서 오심 및 구토에 대한 영향을 평가하였을 때, 대부분의 사례는 투약 당일 발생하여 당일 해소되었으며, 치료 세션에 걸쳐 대부분의 시험대상자에서 지속 시간 중앙값은 1시간을 초과하지 않았다.
보고된 오심 및 구토의 비율은 단기 연구의 경우 치료 세션에 걸쳐 치료 첫 주부터 시간이 지남에 따라 감소하였으며 장기 치료의 경우에도 동일하였다.
<표 6.
오심
구토
치료(+경구 항우울제)
환자수
전체
전체
이 약 56mg
115
31(27%)
0(0%)
7(6%)
0(0%)
이 약 84mg
116
37(32%)
4(3%)
14(12%)
3(3%)
위약
113
12(11%)
0(0%)
2(2%)
0(0%)
⑥ 비강 내약성 및 후각
2상 및 3상의 전반적인 연구에서, 에스케타민으로 치료받은 환자의 대부분은 비강 검사결과 문제가 없었다.
비강 문제(콧물, 코딱지, 비홍반)가 있었던 환자에서, 소수의 예외적인 중등도의 경우를 제외하면 모든 사례는 경증이었다.
또한, 시간 경과에 따른 후각이 평가되었다; TRD3003의 양측 눈가림 유지기 동안 이 약 및 경구 항우울제 투여군과 경구 항우울제 및 위약 투여군간 차이는 관찰되지 않았다.
⑦ 체중
이 약은 단기 또는 장기 투여 시, 체중에 임상적으로 유의한 영향을 미치지 않았다.
TRD3003의 양측 눈가림 유지기에서, 7% 이상의 체중 증가 비율은 이 약 및 경구 항우울제 투여군과 경구 항우울제 및 위약 투여군이 유사하였다(13.9% 및 13.3%).
라벨공개 장기연구인 TRD3004에서, 비슷한 비율의 환자에서 7% 이상의 체중 증가 또는 감소를 보였다(각각 7.4% 및 9.1%).
TRD3004에서, 유도기 및 유지기 모두에서 이 약 및 경구 항우울제 투여군의 치료 기간 동안의 평균체중은 안정적으로 유지되었다(기준치로부터 평균 변화±표준편차: 치료 28일에서 0.29 ±2.15 kg 및 치료 48주에서 0.44 ±5.83 kg).
⑧ 실험실적 수치
이 약은 혈청화학치, 혈액학 또는 소변검사의 실험실적 파라미터에 대한 임상적으로 중요한 어떤 변화와도 관련이 없었다.
⑨ 시판 후 데이터
위에서 기술한 임상 연구 중에 보고된 이상 반응 외에, 시판 후 경험을 통해 보고된 이상반응은 아래 표와 같다(표7).