2. 다음 환자에는 투여하지 말 것2. 다음 환자에는 투여하지 말 것 접기
1) 제1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자
2) 이 약이나 이 약의 성분에 대하여 아나필락시스 또는 혈관부종과 같은 과민성이 알려진 환자 (1. 경고 항 참조)
3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것 접기
1) 신장애환자 : 이 약은 신장으로 배설된다. 정상 신기능을 가진 환자에서와 유사한 혈중농도에 도달하기 위해서 사구체여과율[eGFR] < 45 mL/min/1.73 m2을 가진 환자 및 혈액투석 또는 복막투석을 요하는 말기신장애(ESRD)환자에서는 저용량이 권장된다 (용법용량, 신장애 환자 참조).
1) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약과의 병용투여: 다른 혈당저하제와의 병용투여가 전형적으로 그렇듯이, 이 약과 인슐린 또는 설포닐우레아를 병용 투여 시 저혈당이 관찰되었다 (4. 이상반응 항 참조). 설포닐우레아 또는 인슐린에 의한 저혈당의 위험을 감소시키기 위해 설포닐우레아 또는 인슐린의 감량을 고려할 수 있다 (용법용량 항 참조).
DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판후 조사에서 중증 및 장애를 동반하는 관절통이 보고되었다. 약물 투여 이후 증상의 발생시기는 1일 후부터 수년 후까지 다양하였다. 약물 투여 중지 시에 증상은 완화되었다. 일부 환자에서는 동일한 약 또는 다른 DPP-4 저해제를 다시 복용시에 증상의 재발이 나타났다. 중증 관절통의 원인으로 DPP-4 저해제를 고려하여 적절한 경우 투여를 중지한다.
DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 환자들은 일반적으로 DPP-4 저해제 투여중지 및 국소 또는 전신 면역억제제 치료로 회복되었다. 환자들에게 이 약을 복용하는 동안 수포 또는 짓무름이 발생하면 즉시 의사에게 보고하도록 알려야 한다. 만약, 수포성 유사천포창이 의심되는 경우, 이 약을 중단하고 진단 및 적절한 치료를 위해 피부과 전문의에게 의뢰해야 한다.
7. 임부, 수유부, 소아 및 고령자에 대한 투여7. 임부, 수유부, 소아 및 고령자에 대한 투여 접기
임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
이 약은 랫드에서 유즙과 혈장에 4:1의 비율로 분비되는 것으로 보고되었으므로 수유부에는 투여하지 않는다.
18세 미만의 소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.
최소 12주 동안 혈당강하제를 투여한 적이 없거나 최소 12주 동안 인슐린을 안정적인 용량으로 유지하고 있던 10-17세의 제2형 당뇨병 소아 환자에 대하여 이 약의 안전성과 유효성을 평가하기 위해 54주, 이중 눈가림 시험이 실시되었다. 환자들은 무작위 배정되어 이 약 100 mg(N=95) 또는 위약(N=95)을 20주 동안 1일 1회 투여받았다. 20주에 이 약 100 mg 투여로 HbA1c가 유의하게 개선되지 않았다.
10-17세의 제2형 당뇨병 소아 환자들을 대상으로 시타글립틴을 투여한 임상시험에서, 소아 환자의 이상사례 양상은 성인과 유사하였다.
이 약은 10세 미만 소아에 대하여 시험되지 않았다.
허가 전 임상시험에서 총 피험자(3884명) 중 65세 이상이 725명, 75세 이상이 61명이었다. 65세 이상 고령자에서의 안전성과 유효성은 젊은 환자에서와 유사하였다. 이 환자군과 젊은 환자군 사이에 반응성에 차이는 없었으나 일부 고령자에서 감수성이 증가할 수 있음을 배제할 수는 없다.
이 약은 대체로 신장으로 배설되는 것으로 알려져 있다. 고령자는 신장기능이 감소되기 쉬우므로 고령자에서의 용량 선정시 주의해야 하며, 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능을 평가하는 것이 권장된다.
8. 과량투여시의 처치8. 과량투여시의 처치 접기
이 약의 임상시험에서 건강한 성인을 대상으로 이 약을 800 mg까지 단회투여 한 경험이 있다. 이 약 800 mg을 투여한 한 연구에서 평균 QTc의 증가가 최대 8.0 msec까지 관찰되었으나 임상적으로 관련이 없는 것으로 여겨진다. 사람에서 800 mg을 초과하여 투여한 경험은 없다.
과량투여 시에는 일반적인 대증치료(예를 들면 흡수되지 않은 약물을 위장관계로부터 제거하고 심전도를 포함한 임상모니터링을 실시)를 하며, 환자의 상태에 따라 보조적인 치료를 실시한다.
이 약은 투석으로 일부 제거될 수 있다. 임상시험에서 투여량의 약 13.5%가 3~4시간 이상의 혈액투석 시에 제거되었다. 장시간의 혈액투석이 임상적으로 적절하다면 고려되어야 한다. 이 약이 복막투석으로 제거되는지는 알려져 있지 않다.
9. 전문가를 위한 정보9. 전문가를 위한 정보 접기
단독요법
식사요법과 운동요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨환자(HbA1c 7~10%) 1,262명을 대상으로 이 약 단독요법의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 2개의 무작위배정, 이중 맹검, 위약 대조 시험(18주 및 24주)이 수행되었다.
18주 또는 24주간 이 약 100 mg을 1일 1회 투여했을 때 위약 대비 HbA1c가 유의하게 개선되었다(표 4). 두 임상의 통합분석에서 위약 대비 HbA1c 개선 효과는 성별, 연령, 인종, 이전 당뇨병약 투여 유무, BMI 기저상태, 또는 인슐린 저항성 표준 지표(HOMA-IR), NECP 기준에 따른 대사증후군 유무에 영향을 받지 않았으며 HbA1c 기저상태가 더 높은 환자들에서 HbA1c가 더 크게 감소하는 경향이 확인되었다. 또한 이전 당뇨병약 투여 경험이 없는 환자들에 대하여, 이 약 100 mg을 18주 또는 24주간 투여했을 때 HbA1c 기저상태로부터의 감소는 각각 -0.67%(위약군 –0.10%) 및 –0.85%(위약군 –0.18%)로 나타났다. 두 임상시험 모두에서 18주 및 24주 시점의 FPG는 위약 대비 통계적으로 유의하게 감소하였다(각각 위약 대비 –19.7 mg/dL, -17.1 mg/dL 감소).
표 4. 이 약 100 mg 1일 1회 단독 요법에 대한 18주 및 24주 위약 대조 임상시험의 유효성 평가결과†
18 주 임상시험
24 주 임상시험
이 약 100 mg
위약
이 약 100 mg
위약
HbA1c (%)
N = 193
N = 103
N = 229
N = 244
기저상태 (평균)
8.04
8.05
8.01
8.03
기저상태로부터의 변화
(보정 평균‡)
-0.48
0.12
-0.61
0.18
위약 대비 차이
(보정 평균‡)
-0.60§
-
-0.79§
-
HbA1C <7%에 도달한
환자수 [N(%)]
69 (35.8)
16 (15.5)
93 (40.6)
41 (16.8)
†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).
‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.
§ p<0.001
단독요법에 대한 추가 임상정보
식사요법 및 운동요법으로 혈당조절이 잘 되지 않으며 최소 4개월 동안 항고혈당 요법을 받지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 이 약 100 mg 1일 1회 단독투여의 유효성 및 안전성을 메트포르민 단독투여와 비교 평가하기 위한 24주, 이중 맹검, 메트포르민 대조군 임상시험이 수행되었다. 메트포르민의 평균 투여량은 1,900 mg/일이었다. 이 시험에서 24주 시점에 HbA1c 기저상태로부터 감소는 이 약 투여군에서 -0.43%, 메트포르민 투여군에서 -0.57%으로 메트포르민 대비 비열등하였다(계획서 순응군 분석).
만성 신부전(크레아티닌 청소율 < 50 mL/min)을 동반한 제2형 당뇨병 환자 91명을 대상으로 이 약의 안전성과 내약성을 평가하기 위한 다국가, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 중등도 신부전 환자에게는 이 약 50 mg/일이 투여되었으며 중증 신부전 또는 혈액투석이나 복막투석을 받는 말기신부전(ESRD) 환자에게는 이 약 25 mg이 투여되었다. 이 임상에서 이 약 투여군의 HbA1C 및 FPG 결과는 이 약의 단독투여 연구들에서 관찰된 결과와 유사하였다.
병용요법
메트포르민과 이 약의 초기 병용
식사요법 및 운동요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7.5%~11%) 1,091명을 대상으로 시타글립틴 및 메트포르민의 초기 병용요법의 안전성 및 유효성을 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 요인 설계 임상시험이 수행되었다. 이 시험에서 시타글립틴 및 메트포르민 초기 병용요법은 위약, 메트포르민 단독요법 또는 시타글립틴 단독요법과 비교하여 HbA1c의 유의한 개선을 나타냈으며(표 5), FPG 및 2-h PPG에 대해서도 통계적으로 유의한 감소를 나타냈다(p<0.001). 위약군과 비교하였을 때, HbA1c 기저상태로부터 감소는 HbA1c 기저상태가 더 높은 환자들에서 일반적으로 더 큰 것으로 나타났다.
표 5. 식사요법 및 운동요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대해 메트포르민 및 시타글립틴 초기 병용의 유효성을 각각의 단독요법 또는 위약과 비교한 24주 임상결과†
위약
시타글립틴
100 mg
1일 1회
메트포르민
500 mg
1일 2회
시타글립틴
50 mg
1일 2회
+
메트포르민
500 mg
1일 2회
메트포르민
1000 mg
1일 2회
시타글립틴
50 mg
1일 2회
+
메트포르민
1000 mg
1일 2회
HbA1c (%)
N = 165
N = 175
N = 178
N = 183
N = 177
N = 178
기저상태 (평균)
8.68
8.87
8.90
8.79
8.68
8.76
기저상태로부터의 변화(보정 평균‡)
0.17
-0.66
-0.82
-1.40
-1.13
-1.90
위약 대비 차이
(보정 평균‡)
-
-0.83§
-0.99§
-1.57§
-1.30§
-2.07§
메트포르민 단독요법 대비 차이
(보정 평균‡)
-
-
-
-0.58§
-
-0.77§
시타글립틴 단독요법 대비 차이
(보정 평균‡)
-
-
-
-0.73§
-
-1.24§
HbA1C <7%에 도달한 환자수 [N(%)]
15 (9.1)
35 (20.0)
41 (23.0)
79 (43.2)
68 (38.4)
118 (66.3)
†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).
‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.
§ p<0.001
메트포르민 단독요법에 대한 이 약의 추가 병용
메트포르민(≧1500 mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7%~10%) 701명을 대상으로 이 약 100 mg 추가 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약대조 임상시험이 수행되었다. 24주 시점에 메트포르민 배경요법에 대한 이 약 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 나타냈으며(표 6), FPG 및 2-h PPG에 대해서도 위약 대비 유의한 감소가 나타났다(FPG, -25.4 mg/dL ; 2–h PPG, -50.6 mg/dL). 사전에 정의된 하위군 분석에서 위약 대비 HbA1c의 개선은 HbA1c 기저상태, 이전 당뇨병약 투여 유무, 성별, 연령, BMI 기저상태, 당뇨병 진단 이후 시간의 경과, 대사증후군의 존재, 또는 인슐린 저항성 표준 지표 (HOMA-IR) 또는 인슐린 분비 표준 지표 (HOMA-β)의 영향을 받지 않았다.
표 6. 메트포르민으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 이 약 100 mg 추가 병용의 유효성 평가 결과(24주)†
이 약 100 mg
+ 메트포르민(≧1500mg/일)
위약
+ 메트포르민(≧1500mg/일)
HbA1c (%)
N = 453
N = 224
기저상태 (평균)
7.96
8.03
기저상태로부터의 변화
(보정 평균‡)
-0.67
-0.02
위약 + 메트포르민
대비 차이(보정 평균‡)
-0.65§
-
HbA1C <7%에 도달한
환자수 [N(%)]
213 (47.0)
41 (18.3)
†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).
‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.
§ p<0.001
메트포르민에 대한 시타글립틴 추가병용을 글리피지드와 비교한 활성대조군 임상시험
메트포르민(≧ 1500 mg/일) 단독요법으로 충분한 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 6.5% ~ 10%) 1,172명을 대상으로 글리피지드(최대 20 mg/일) 추가병용 대비 이 약 100 mg 1일 1회 투여의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 52주, 무작위배정, 이중맹검, 활성대조군 임상시험이 실시되었다. 글리피지드의 초기 용량은 5 mg/일이었으며 18주 동안 혈당 조절을 최적화하기 위해 최대 20 mg/일까지 증량하였고, 이후 투여량은 일정하게 유지되었다(글리피지드 평균 투여량 10.3 mg/일). 이 시험에서 두 투여군 모두 기저상태 대비 HbA1c가 유의하게 개선되었다. 52주 후 기저상태 대비 HbA1c 감소는 이 약 100 mg 1일 1회 투여군에서 -0.67% 및 글리피지드 투여군에서 –0.67%로 유사하였다.
피오글리타존 단독요법에 대한 이 약의 추가 병용
피오글리타존(≧30 mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7% ~ 10%) 353명을 대상으로 이 약 100 mg 추가 병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 24주 시점에 피오글리타존 배경 요법에 대한 이 약 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 나타냈으며(표 7), FPG에 대해서도 위약 대비 유의한 감소가 나타났다(-17.7mg/dL). 사전에 정의된 하위군 분석에서 위약 대비 HbA1c의 개선은 HbA1c 기저상태, 이전 당뇨병 약 투여 유무, 성별, 연령, 인종, BMI 기저상태, 당뇨병 진단으로부터 시간의 경과, 대사증후군의 유무, 또는 인슐린 저항성 표준 지표(HOMA-IR) 또는 인슐린 분비 표준 지표(HOMA-β)의 영향을 받지 않았다.
표 7. 피오글리타존으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 이 약 100 mg 추가 병용의 유효성 평가결과(24주)†
이 약 100 mg
+ 피오글리타존(≧30mg/일)
위약
+ 피오글리타존(≧30mg/일)
HbA1c (%)
N = 163
N = 174
기저상태 (평균)
8.05
8.00
기저상태로부터의 변화
(보정 평균‡)
-0.85
-0.15
위약 + 피오글리타존
대비 차이(보정평균‡)
-0.70§
-
HbA1C <7%에 도달한
환자수 [N(%)]
74 (45.4)
40 (23.0)
†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).
‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.
§ p<0.001
글리메피리드(+/-메트포르민)에 대한 이 약의 추가 병용
글리메피리드(≧4 mg/일) 단독요법 또는 글리메피리드 및 메트포르민(≧1500 mg/일) 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7.5%~10.5) 411명을 대상으로 이 약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 24주 시점에 글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민 배경요법에 대한 이 약 100 mg 1일 1회 추가병용은 위약 대비 HbA1c를 유의하게 개선하였으며(표 8), FPG에 대해서도 위약 대비 통계적으로 유의한 감소가 나타났다. 임상시험에 참여한 전체 인구집단(글리메피리드 투여군의 환자들과 글리메피리드 및 메트포르민 투여군의 환자들 모두)에서, 위약과 비교하여 HbA1c 기저상태로부터 감소는 -0.74% 이었고 FPG에 대해서는 -20.1 mg/dL 이었다. 위약 투여군과 비교하였을 때 HbA1c의 개선은 일반적으로 성별, 연령, 인종, BMI 기저상태, 당뇨병 진단으로부터 시간의 경과, 대사증후군의 존재, 또는 인슐린 저항성 표준 지표 (HOMA-IR) 또는 인슐린 분비 표준 지표 (HOMA-β)에 따라 정의된 하위그룹 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.
표 8. 글리메피리드 단독요법 또는 글리메피리드 및 메트포르민 병용요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대해 이 약 100 mg 추가병용의 유효성 평가결과(24주)†
이 약 100 mg
+글리메피리드
(≧4mg/일)
위약
+글리메피리드(≧4mg/일)
이 약 100 mg
+ 글리메피리드
(≧4mg/일)+
메트포르민
(≧1500mg/일)
위약
+글리메피리드
(≧4mg/일)
+메트포르민
(≧1500mg/일)
HbA1c (%)
N = 102
N = 103
N = 115
N = 105
기저상태 (평균)
8.41
8.46
8.27
8.28
기저상태로부터의 변화
(보정 평균‡)
-0.30
0.27
-0.59
0.30
위약 + 글리메피리드
대비 차이(보정 평균‡)
-0.57§
-
-
-
위약+글리메피리드+메트포르민 대비 차이(보정 평균‡)
-
-
-0.89§
-
HbA1C <7%에 도달한
환자수 [N(%)]
11 (10.8)
9 (8.7)
26 (22.6)
1 (1.0)
†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).
‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.
§ p<0.001
메트포르민과 로시글리타존 병용요법에 대한 이 약의 추가 병용
메트포르민(≧1500mg/일) 및 로시글리타존(≧4mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7%~10%) 262명을 대상으로 이 약 100 mg 추가병용의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 54주(18주+36주 연장), 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 실시되었다. 18주 시점에 메트포르민과 로시글리타존 배경요법에 대한 이 약 100 mg 1일 1회 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 나타냈으며(표 9), FPG 및 2-h PPG에 대해서도 위약 대비 감소가 나타났다(FPG, -19 mg/dL ; 2-h PPG, -37.9 mg/dL). 54주 시점에 평가된 HbA1c, FPG, 2-h PPG 에 대한 감소효과는 18주 시점의 결과와 유사하였다.
표 9. 메트포르민과 로시글리타존으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자에 대한 이 약 100 mg 추가 병용의 유효성 평가결과(18주)†
이 약 100 mg
+ 메트포르민 (≧1500 mg/일)
+ 로시글리타존(4~8 mg/일)
위약
+ 메트포르민 (≧1500 mg/일)
+ 로시글리타존(4~8 mg/일)
HbA1c (%)
N = 168
N = 88
기저상태 (평균)
8.81
8.73
기저상태로부터의 변화
(보정 평균‡)
-1.03
-0.31
위약+메트포르민+로시글리타존
대비 차이(보정 평균‡)
-0.72§
-
HbA1C <7%에 도달한
환자수 [N(%)]
37 (22%)
8 (9%)
†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).
‡최소 제곱 평균은 이전 혈당강하제 요법 및 기저상태에 대해 보정하였다.
§ p<0.001
인슐린 (+/-메트포르민) 요법에 대한 이 약의 추가 병용
인슐린(+/-메트포르민) 요법으로 혈당조절이 잘 되지 않는 제2형 당뇨병 환자(HbA1c 7.5~11%) 641명을 대상으로 이 약 100 mg 추가 병용의 유효성과 안전성을 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 수행되었다. 치료 전단계(run-in period)에 환자들은 안정적 용량의 인슐린(혼합형, 지속형 또는 중간형)을 단독투여 또는 메트포르민(≧1500 mg/일)과 병용투여 받았으며, 해당 기간 동안 용량조절은 허용되지 않았다. 24주 시점 인슐린(+/-메트포르민) 요법에 대한 이 약 100 mg의 추가 병용은 위약 대비 통계적으로 유의한 HbA1c 개선을 나타냈다(표 10). 위약군과 비교하였을 때 HbA1c의 개선은 일반적으로 성별, 연령, 인종, BMI 기저상태, 당뇨병 진단으로부터 시간의 경과, 대사증후군의 존재, 및 인슐린 저항성 표준 지표 (HOMA-IR) 및 인슐린 분비 표준 지표 (HOMA-β)에 따라 정의된 하위그룹 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다. FPG 및 2-h PPG 에 대해서도 위약 대비 유의한 감소가 나타났다.
표 10. 인슐린(+/- 메트포르민) 요법에 대해 이 약 100 mg 추가 병용의 유효성 평가결과(24주)†
이 약 100 mg
+ 인슐린
(+/- 메트포르민, ≧1500mg/일)
위약
+ 인슐린
(+/- 메트포르민, ≧1500mg/일)
HbA1c (%)
N = 305
N = 312
기저상태 (평균)
8.72
8.64
기저상태로부터의 변화
(보정 평균‡)
-0.59
-0.03
위약 + 인슐린(+/-메트포르민)
대비 차이 (보정 평균‡)
-0.56%
-
HbA1C <7%에 도달한
환자수 [N(%)]
39 (12.8)
16 (5.1)
†약을 투여 받은 모든 환자 집단(intention-to-treat 분석).
‡최소 제곱 평균은 첫 번째 방문에서의 메트포르민 사용 여부, 인슐린 종류(혼합형 vs. 비혼합형 [중간형 또는 지속형]) 및 기저상태에 대해 보정하였다.
§ 메트포르민과 인슐린 층화 교호작용별 상호작용 처리는 유의하지 않음 (p>0.10).
% p<0.001
인슐린 글라진(+/- 메트포르민, ≧1500 mg/일)으로 혈당조절이 잘 되지 않는 660명을 대상으로 이 약의 인슐린 보존효과를 평가하기 위한 24주, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상시험이 추가로 실시되었다. HbA1c 기저상태는 8.74% 이었고 베이스라인 인슐린 용량은 37 IU/일이었으며 환자들은 핑거스틱 공복 혈당 수치에 근거하여 인슐린 글라진 용량을 증량하도록 지시를 받았다. HbA1c 및 FPG를 포함하는 혈당 평가변수들이 측정되었다. 24주 시점에 일일 인슐린 용량 증가는 이 약 100 mg 투여군에서 19 IU/일, 위약군에서 24 IU/일로 이 약 100 mg 투여군에서 더 적었으며(위약군 대비 –5 IU/일, p=0.009) 메트포르민 투여 유무에 영향을 받지 않았다.
TECOS 심혈관계 안전성 임상시험
1차 심혈관계 평가변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 입원을 요하는 불안정 협심증의 최초 사건의 복합 결과이다. 2차 심혈관계 평가 변수는 심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색 또는 비치명적 뇌졸중의 최초 사건; 1차 복합 변수의 개별 구성요소의 최초 사건; 모든 원인에 의한 사망; 울혈성 심부전으로 인한 입원이 포함되었다.
추적 관찰 기간의 중앙값인 3년 이후, 일반적인 치료에 추가된 시타글립틴은 주요한 심혈관계 이상반응의 위험이나 심부전으로 인한 입원 위험을 높이지 않았다(표 11).
표 11. 복합 심혈관계 결과 및 주요 2차 결과 비율
주요 심혈관계 사건
이 약
7,332명
위약
7,339명
위험비(HR)(95%신뢰구간)
환자수(%)
100환자-년수(patient-years)
환자수(%)
100환자-년수(patient-years)
1차 복합 평가 변수
(심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 또는 입원을 요하는 불안정 협심증)
839
(11.4)
4.1
851
(11.6)
4.2
0.98
(0.89, 1.08)
심혈관계 관련 사망
311
(4.2)
-
291
(4.0)
-
비치명적인 심근경색
275
(3.8)
-
286
(3.9)
-
비치명적인 뇌졸중
145
(2.0)
-
157
(2.1)
-
불안전 협심증으로 인한 입원
108
(1.5)
-
117
(1.6)
-
2차 복합 평가 변수
(심혈관계 관련 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중)
745
(10.2)
3.6
746
(10.2)
3.6
0.99
(0.89, 1.10)
암수 랫드를 대상으로 시타글립틴 50, 150, 500 mg/kg/day의 용량으로 2년간 발암성시험이 수행되었다. 암수 모두에서 복합 간 선종/암종(Combined liver adenoma/carcinoma) 발생이 증가했고, 암컷에서는 500 mg/kg에서 간암의 발생이 증가하였다. 이 용량은 AUC 비교를 근거로 할 때 인체최대권장용량(MRHD)인 100 mg/day의 거의 60배 정도의 노출량이다. 간의 종양은 150 mg/kg에서 관찰되지 않았고, 이 용량은 인체최대권장용량의 거의 20배에 해당하는 용량이다.
암수 마우스를 대상으로 시타글립틴 50, 125, 250, 500 mg/kg/day 용량으로 2년간 발암성시험을 수행하였다. 인체 최대권장용량의 거의 70배에 해당하는 500 mg/kg에서 어떤 장기에서도 종양의 발생이 증가하지 않았다. 시타글립틴은 박테리아를 이용한 복귀돌연변이(Ames)시험, CHO세포를 이용한 체외염색체이상시험 및 체외세포유전학분석, 랫드 간세포 체외염색체이상시험(in vitro alkaline elution assay) 및 마우스 조혈세포를 이용한 체내소핵시험과 같은 일련의 유전독성연구에서 변이원성 및 염색체이상유발이 나타나지 않았다.
랫드의 수태능 시험에서 125, 250, 1000 mg/kg의 용량으로 수컷에서 교배 전 4주간, 교배시 및 종결시점까지(약 총8주)투여하고, 암컷에서 교배 2주전부터 임신 7일까지 경구투여하였다. 125 mg/kg(인체최대권장용량의 약 12배)에서 어떤 수태능이상도 관찰되지 않았다. 고용량(인체최대권장용량의 25배 및 100배)에서는 용량과 관계없는 재흡수의 증가가 암컷에서 관찰되었다.
랫드와 토끼에서 실시한 생식독성시험에서 시타글립틴 125 mg/kg 용량(인체 최대권장용량의 12배 노출에 해당)까지 투여할 때, 수태능이나 태아에 손상은 없었다. 그러나 임부를 대상으로 한 대조시험 결과는 없으며 동물에서의 생식독성시험 결과로 항상 사람에서의 반응을 예측할 수 있는 것은 아니므로 임부에서의 사용은 권장되지 않는다.
시타글립틴을 임신한 암컷 랫드와 토끼에서 임신 6~20일(기관 형성기)에 투여 시 랫드에서 최고 250 mg/kg, 토끼에서 최고 125 mg/kg 또는 AUC 비교에 근거하여 인체 최대권장용량인 100 mg/day의 약 30배, 20배까지 투여할 때, 최기형성은 없었다. 랫드에서 1000 mg/kg/day(사람에서의 최대권장투여량인 100 mg/day의 약 100배 노출에 해당)을 경구투여 시 고용량일수록 새끼에서의 늑골 형성부전의 발생률이 증가했다.
임신 6일에서 수유 21일까지 1000 mg/kg/day 용량을 경구투여한 랫드의 새끼 암수 모두에서 체중이 감소하였다. 기능이나 행동에 이상은 관찰되지 않았다.
시타글립틴은 임신한 랫드에 투여후 2시간에 약 45%, 24시간에 80%가 태반통과되었다. 토끼에서는 투여 후 2시간에 약 66%, 24시간에 30%였다.