이 연구는 65세 이상 또는 총 누적질병평가척도(CIRS)>6, CLcr 30-69 mL/min, 또는 심각하거나 빈번한 감염 병력이 있는 18세에서 65세 사이의 환자로 정의되는 플루다라빈, 시클로포스파미드, 리툭시맙 (FCR) 요법이 적합하지 않는 환자를 대상으로 하였다.
치명적인 이상반응은 11명의 환자(4.6%)에서 발생했으며 주요 사망 원인은 COVID-19 (2.1%)이었다.
호흡곤란g
이 약 투여군에서 사망으로 이어진 이상반응이 24명의 환자(7%)에서 발생하였다.
1% 이상의 환자에서 발생한 사망으로 이어진 이상반응은 폐렴 (2.8%) 와 COVID-19 감염 (1.9%) 이었다.
치명적인 이상반응은 환자의 4.2%에서 발생했으며, 주요 사망 원인은 COVID-19(2.1%)였다.
흔한 부작용
일반적 주의’ 참조).
이 약의 단독요법에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥ 20%)은 상기도감염§(36%), 멍§(32%), 출혈/혈종§(30%), 호중구감소증§(30%), 근골격 통증§(27%), 발진§(25%), 폐렴§(24%), 설사(21%) 및 기침§(21%)이었다.
이 약의 단독요법에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(＞3%)은 호중구감소증§(21%), 폐렴§(14%), 고혈압§(8%), 혈소판감소증§(6%), 빈혈(6%) 및 출혈/혈종§(4%)이었다.
이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에서 가장 흔하게 발생하는 약물이상반응(≥20%)은 혈소판감소증§(37%), 호중구감소증§(31%) 및 피로§(27%)였다.
이 약과 오비누투주맙과의 병용요법에서 가장 흔한 3등급 이상의 약물이상반응(>3%)은 호중구감소증§(25%), 혈소판감소증§(16%), 폐렴§(15%) 및 빈혈(5%)이었다.
투여 중단을 야기한 약물이상반응중 가장 흔하게 발생한 이상반응은 폐렴§(2.6%)이었다.
기타 부작용
1) 다음과 같은 주요한 이상반응이 관찰되었다(‘4.
(1) 출혈 : 중대하고 치명적인 출혈 사건이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다.
두 개내 출혈, 위장관내 출혈, 혈뇨(hematuria), 혈흉(hemothorax)을 포함한 3등급 이상의 출혈이 임상시험에서 이 약으로 치료받은 환자의 3.8%에서 보고되었고, 환자의 0.2%는 치명적이었다.
자반증과 점상출혈을 제외한 모든 등급의 출혈은 32%에서 보고되었다.
(2) 감염 : 중대하고 치명적인 감염 (박테리아성 감염, 바이러스성 감염, 진균성 감염을 포함)과 기회감염이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 보고되었다.
3등급 이상의 감염이 26%에서 보고되었고, 폐렴이 가장 빈번하였고(7.9%), 3.2%의 환자에서 치명적인 감염이 발생하였다.
B형 간염 바이러스 재활성화로 인한 감염도 보고되었다.
(3) 혈구감소증 : 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 호중구감소증(21%), 혈소판감소증(8%), 빈혈(8%)을 포함한 3등급 이상의 혈구감소증이 보고되었다.
4등급의 호중구감소증 및 혈소판감소증이 각각 10% 및 2.5%에서 보고되었다.
(4) 2차 원발성 악성종양 : 비피부암을 포함한 2차 원발성 악성종양이 이 약으로 치료받은 혈액암 환자의 14%에서 보고되었다.
비-흑색종 피부암이 8%로 가장 빈번하게 발생하였고, 흑색종(1%)을 포함하는 악성 고형암(7%) 및 혈액암(0.7%) 순으로 보고되었다.
(5) 심방세동 및 심방조동 : 이 약으로 치료받은 혈액암 환자에서 심방세동 및 심방조동이 4.4%에서 보고되었고, 3등급 이상의 사건은 1.9%였다.
2) B세포 악성종양 환자에서의 통합분석 자료
이 약 단독요법의 안전성 프로파일은 만성 림프구성 백혈병(N=938), 발덴스트롬 마크로불린혈증(N=249), 외투세포 림프종(N=140), 변연부 림프종(N=93), 소포성 림프종(N=59)과 기타 B-세포 악성종양 환자(N=71)를 포함하는 B-세포 악성종양 환자 1550명으로부터 얻은 통합 자료를 바탕으로 하며, 노출기간 중앙값은 34.41개월이었다.
이 약과 오비누투주맙 병용요법의 안전성 프로파일은 이 약과 오비누투주맙을 병용요법으로 투여받은 소포성 림프종 환자 143명의 ROSEWOOD 연구 자료를 바탕으로 하며, 노출기간 중앙값은 12.35개월이었다.
중단 및 감량
이 약을 단독으로 투여받은 1550명의 환자 중, 4.8%의 환자가 약물이상반응으로 투여를 중단하였다.
약물이상반응으로 인한 용량 감소는 5%에서 보고되었다.
자누브루티닙을 오비누투주맙과의 병용요법으로 투여받은 143명 중, 4.9%의 환자가 약물이상반응으로 인해 치료를 중단하였다.
치료 중단을 초래한 가장 빈번한 약물이상반응은 폐렴§( 4.2%)이었다.
용량 감량을 초래한 약물이상반응은 7.0%의 환자에서 발생하였다.
혈소판 수 감소†(임상검사를 바탕으로 한)가 이 약과 오비누투주맙을 병용투여한 환자의 65%(모든 등급) 및 12%(3등급 또는 4등급)에서 관찰되었으며, 이에 비해 오비누투주맙을 투여받은 환자의 43%(모든 등급) 및 11%(3등급 또는 4등급)에서 관찰되었다.
모든 등급과 3등급 또는 4등급 혈소판 수 감소가 이 약 단독요법을 투여받은 환자의 39% 와 7.8%에서 각각 보고되었다.
표1.
B세포 악성종양 환자에 대한 임상시험에서 보고된 이 약의 단독투여 시 이상반응
MedDRA 기관계
대분류
그룹용어/
대표용어
이 약
N=1550
모든 등급*
(%)
3등급 이상
(%)
감염 및 기생충감염
상기도 감염§
36
2
폐렴§,#
24
14
폐렴
15
8
하기도 감염
5
<1
요로감염§
14
2
기관지염
4
<1
B형 간염 재활성화
<1
<1
혈액 및 림프계 장애
호중구감소§
30
21
열성 호중구 감소
2
2
혈소판감소§
18
6
빈혈§
16
6
신경계 장애
어지러움§
12
<1
심혈관 장애
심방세동 및 조동
5
2
혈관 장애
멍§
32
<1
타박상
20
0
점상출혈
7
<1
자반증
5
<1
반상출혈
3
<1
출혈/혈종§,#
30
4
혈뇨
11
<1
코피
8
<1
위장관 출혈
<1
<1
고혈압§
17
8
위장관 장애
설사
21
2
변비
14
<1
피부 및 피하 조직 장애
발진§
25
<1
소양증
8
<1
전신 탈락 피부염
알수없음
알수없음
근골격 및 결합 조직 장애
근골격계 통증§
27
2
관절통
15
<1
허리통증
12
<1
일반 장애 및 투여 부위 상태
피로§
18
1
피로
14
1
무력증
4
<1
말초부종
9
<1
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침§
21
<1
대사 및 영양 장애
종양용해증후군§,#
<1
<1
임상 검사
호중구 수 감소†,±
52
22
혈소판 감소†,±
39
8
헤모글로빈 감소†,±
26
4
* 등급은 National Cancer Institute Common Technology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE version 4.03.)을 기준으로 평가하였다.
†실험실 측정치 기준
±백분율은 기준선 평가와 적어도 한 번 이상의 기준선 이후 평가가 모두 가능한 환자 수를 기준으로 함.
§여러개의 이상반응 대표용어 포함
#치명적인 이상반응 포함
표2.
소포성 림프종 환자에 대한 BGB-3111-212 연구에서 보고된 이 약과 오비누투주밥 병용요법으로 투여 시 이상반응(N=143)
MedDRA 기관계
대분류
그룹용어/
대표용어
모든 등급*
(%)
3등급 이상
(%)
감염 및 기생충감염
상기도 감염§
14
<1
폐렴§,#
20
15
폐렴
13
11
하기도 감염
4
<1
요로감염§
10
2
기관지염
2
0
혈액 및 림프계 장애
혈소판감소§
37
16
호중구감소§
31
25
빈혈§
12
5
신경계 장애
어지러움§
4
0
심혈관계 장애
심방 세동 및 조동
3
1
혈관 장애
출혈/혈종§
16
<1
혈뇨
5
0
코피
<1
0
멍§
15
0
타박상
8
0
점상출혈
6
0
자반증
2
0
반상출혈
1
0
고혈압§
4
<1
위장관 장애
설사
19
3
변비
13
0
피부 및 피하 조직 장애
발진§
10
0
소양증
7
0
전신 탈락 피부염
알수없음
알수없음
근골격 및 결합 조직 장애
근골격계 통증§
18
2
허리통증
11
<1
관절통
4
0
일반 장애 및 투여 부위 상태
피로§
27
1
피로
15
0
무력증
12
<1
말초부종
2
0
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침§
13
0
임상 검사
혈소판 감소†,±
65
12
호중구 수 감소†,±
48
18
헤모글로빈 감소†,±
31
<1
* 이상사례는 National Cancer Institute Common Technology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE version) 5.0)에 따라 등급을 나눴다.
†실험실 측정치 기준
§여러개의 이상반응 대표용어 포함
#치명적인 이상반응 포함
±백분율은 기준선 평가와 적어도 한 번 이상의 기준선 이후 평가가 모두 가능한 환자 수를 기준으로 함.
3) 외투세포림프종(MCL)
외투세포림프종 환자에서의 안전성은 두 편의 단일군 임상시험(BGB-3111-206, BGB-3111-AU-003)에 참여한 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 MCL 환자 118명에서 평가되었다.
여기에 포함된 환자의 연령 중앙값은 62세(범위: 34~86세)로, 남성 75%, 아시아인 75%, 백인 21%, ECOG 0~1인 환자 94%이고, 환자들의 이전 치료 중앙값은 2회(범위: 1~4회)였다.
BGB-3111-206 시험은 혈소판 수 ≥ 75 x 109/L와 성장인자 투여와 무관한 절대 호중구 수≥ 1 x 109/L , 간효소 ≤ 2.5 × ULN, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN인 환자를 대상으로 하였고, BGB-3111-AU-003 시험은 혈소판 수≥ 50 x 109/L 와 성장인자 투여와 무관한 절대 호중구 수 ≥ 1 x 109/L, 간효소≤ 3 × ULN, 총 빌리루빈≤ 1.5 × ULN인 환자를 대상으로 하였다.
두 시험 모두 크레아티닌청소율(CLcr) ≥ 30 mL/min인 환자로 참여가 제한되었고, 이전에 동종 조혈모세포이식을 받았거나, BTK억제제에 노출된 환자, HIV에 감염된 것으로 알려진 환자 그리고 활성 B형 또는 C형 간염의 혈청학적 증거가 있는 환자 및 강력한 CYP3A 억제제 또는 강력한 CYP3A 유도제가 필요한 환자는 제외하였다.
환자들은 이 약 160 mg을 1일 2회 또는 320 mg을 1일 1회 투여받았다.
이 약을 투여받은 환자 중 79%는 6개월 이상 노출되었고 68%는 1년 이상 노출되었다.
이 약의 마지막 투여 후 30일 이내에 치명적인 사건은 118명의 MCL 환자 중 8명(7%)에서 발생했다.
치명적인 이상반응은 2명에서 발생한 폐렴, 1명에서 발생한 뇌출혈을 포함한다.
36명의 환자(31%)에서 중대한 이상반응이 보고되었다.
가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응은 폐렴(11%) 그리고 출혈(5%)이었다.
이 약을 투여한 118명의 MCL 환자 중 8명(7%)의 환자가 임상시험에서 이상반응으로 인해 치료를 중단하였다.
치료 중단을 초래한 가장 빈번한 이상반응은 폐렴(3.4%)이었다.
1 명(0.8%)의 환자는 용량 감량을 초래한 이상반응(B형 간염)을 경험하였다.
표3에는 BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003에서 발생한 이상반응이 요약되어 있다.
표3.
BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003연구에서 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 이상반응 (≥ 10%)
신체 기관계
이상반응
환자의 비율(N=118)
모든 등급
(%)
3등급 이상
(%)
감염 및 기생충 감염
상기도 감염¶
39
0
폐렴§
15
10^
요로 감염
11
0.8
피부 및 피하 조직 장애
발진‖
36
0
멍*
14
0
위장관 장애
설사
23
0.8
변비
13
0
혈관 장애
고혈압
12
3.4
출혈†
11
3.4^
근골격 및 결합 조직 장애
근골격 통증‡
14
3.4
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
12
0
* 멍은 멍(bruise/bruising), 타박상, 반상출혈을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다.
§폐렴은 폐렴, 진균성 폐렴, 크립토코쿠스 폐렴, 연쇄상구균 폐렴, 비정형 폐렴, 폐 감염, 하기도 감염, 세균성 하기도 감염, 바이러스성 하기도 감염을 포함한다.
‖발진은 발진을 포함하는 모든 관련 용어를 포함한다.
¶상기도 감염은 상기도 감염, 바이러스성 상기도 감염을 포함한다.
외투세포림프종 환자의 10% 미만에서 발생한 기타 임상적으로 유의한 이상반응에는 대출혈(3등급 이상의 출혈 또는 모든 등급의 CNS 출혈로 정의)(5%) 및 두통(4.2%)을 포함한다.
표4.
BGB-3111-206 및 BGB-3111-AU-003연구의 MCL환자에서 발생한 특정 실험실적 검사치의 이상*(>20%)
실험실 매개변수
환자의 비율(N=118)
모든 등급(%)
3등급 또는 4등급(%)
혈액학적 이상
호중구 감소
45
20
혈소판 감소
40
7
헤모글로빈 감소
27
6
림프구증가증†
41
16
화학검사 이상
혈중 요산 증가
29
2.6
ALT 증가
28
0.9
빌리루빈 증가
24
0.9
* 실험실 측정치 기준.
† 무증상 림프구증가증은 BTK 억제의 알려진 결과이다.
4) 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM)
발덴스트롬 마크로글로불린혈증 환자에서의 안전성은 BGB-3111-302(ASPEN) 시험의 2개 코호트에서 평가되었다.
코호트1에서는 MYD88 돌연변이(MYD88MUT)가 있는 WM 환자 199명이 무작위 배정되어 이 약(101명) 또는 이브루티닙(98명)을 투여받았다.
코호트2에서는 MYD88WT의 WM환자 26명과 MYD88 상태가 알려지지 않은 환자 2명이 포함되어 이 약을 투여받았다(단일군).
이 약을 투여받은 환자중에서, 93%는 6개월 또는 그 이상 노출되었고, 89%의 환자는 1년 이상 노출되었다.
ASPEN 시험의 코호트1에서, 이 약을 투여받은 환자(시험군 101명)의 연령 중앙값은 70세(45~87 세)였으며, 남성 67%, 백인 86%, 아시아인 4%였고, 인종이 확인되지 않은 시험대상자가 10%였다.
코호트2의 안전성 평가군(28명)에서의 연령 중앙값은 72세(39~87세)였으며, 남성 50%, 백인96%였고, 인종이 확인되지 않은 시험대상자가 4%였다.
코호트 1에서 중대한 이상반응은 이 약을 투여받은 환자의 44%에서 발생하였다.
환자의 2%를 초과하여 발생한 중대한 이상반응에는 인플루엔자(3%), 폐렴(4%), 호중구감소증 및 호중구수 감소(3%), 출혈(4%), 발열(3%) 및 열성호중구감소증(3%) 등이 있다.
코호트 2에서는 중대한 이상반응이 환자의 39%에서 발생하였고, 2명을 초과하는 환자에서 발생한 중대한 이상반응으로 폐렴 (14%)이 보고되었다.
이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 코호트 1 환자의 2%에서 발생하였고 출혈(1명), 호중구감소증 및 호중구수 감소(1명)을 포함하였다; 코호트 2에서는, 이상반응으로 인한 이 약의 영구 중단은 환자의 7%에서 발생하였으며, 경막하출혈(1명) 및 설사(1명)를 포함하였다.
이상반응으로 인한 브루킨사의 투여 일시중지는 코호트 1 환자의 32%에서, 코호트 2 환자의 29%에서 발생했다.
환자의 2% 이상에서 투여 일시중지를 필요로 한 이상반응에는 코호트 1에서는 호중구감소증, 구토, 출혈, 혈소판감소증 및 폐렴이 포함하였다.
코호트 2에서 2명 이상의 환자에서 투여 일시중지를 하게 된 이상반응은 폐렴과 발열을 포함한다.
이상반응으로 인한 이 약의 용량 감량은 코호트 1 환자의 11%에서, 코호트 2 환자의 7%에서 발생하였다.
환자의 2%를 초과하여 용량 감량을 필요로 한 이상반응에는 코호트 1에서 호중구 감소증을 포함하였다.