다기관, 무작위 배정, 활성 대조, 공개 라벨, 임상 3상 시험(APL0406)에서 새롭게 진단된 저위험 APL 환자를 대상으로 시험군(이 약과 트레티노인의 병용요법, 129명)과 대조군(화학요법과 트레티노인의 병용요법, 137명)의 안전성을 비교하여 평가했다(사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보 항 참고).
시험군에서 2% 이상으로 보고된 중대한 이상반응은 간 수치 이상, 분화증후군, 호흡곤란, 폐렴 및 기타 감염이었다.
호흡곤란, 운동성 호흡곤란, 기침, 폐포출혈
무기폐, 호흡곤란 악화, 저산소증, 흉막통, 흉수, 빈호흡, 천명, 인후두 통증, 염발음
부종, 체중증가, 흉부불쾌감, 오한, 권태감, 흉통
예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 20.0%(10/50명, 12건)로 보고되었으며, 폐렴 6.0%(3/50명, 3건), 사망, 상처, 수막종, 신경통, 알레르기성 비염, 약물발진, 이명, 이식편대숙주병, 족부백선 각 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다.
기타 부작용
1) 새롭게 진단된 저위험 APL
관해 유도요법을 완료한 환자는 시험군의 98%, 대조군의 96%였으며, 최소 3주기의 공고요법을 완료한 환자는 시험군의 89%, 대조군의 87%였다.
중대한 이상반응은 시험군의 25%, 대조군의 24%에서 보고되었다.
치명적인 이상반응은 시험군의 1%(1명), 대조군의 6%(8명)에서 보고되었다.
시험군에서 투여 중단의 원인이 된 이상반응은 관해 유도요법 중 1명, 3주기의 공고요법 중 4명에서 보고되었으며, 대조군에서 투여 중단의 원인이 된 이상반응은 관해 유도요법 중 4명, 3주기의 공고요법 중 6명에서 보고되었다.
APL0406 시험에서 관해 유도요법 또는 공고요법 중 발생한 혈액학적 및 비혈액학적 이상반응은 아래 표에 기재하였다.
이상반응
[명(%)]
관해유도
1차 공고요법
2차 공고요법
3차 공고요법
>15일 지속되는 혈소판감소증 (3-4등급)
시험군
대조군
74 (58%)
120 (88%)
6 (5%)
17 (14%)
6 (5%)
77 (63%)
8 (7%)
26 (22%)
>15일 지속되는 호중구감소증 (3-4등급)
시험군
대조군
61 (48%)
109 (80%)
8 (8%)
40 (32%)
7 (6%)
90 (73%)
5 (4%)
28 (24%)
간독성 (3-4등급)
시험군
대조군
51 (40%)
4 (3%)
5 (4%)
1 (1%)
1 (1%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
원인 불명의 감염 및 발열
시험군
대조군
30 (23%)
75 (55%)
10 (8%)
8 (6%)
4 (3%)
46 (38%)
2 (2%)
2 (2%)
고중성지방혈증
시험군
대조군
29 (22%)
29 (22%)
22 (18%)
19 (15%)
17 (14%)
10 (8%)
16 (14%)
13 (11%)
고콜레스테롤혈증
시험군
대조군
14 (10%)
12 (9%)
19 (16%)
12 (10%)
19 (16%)
12 (10%)
16 (14%)
11 (9%)
QT 연장
시험군
대조군
11 (9%)
1 (1%)
3 (2%)
0 (0%)
3 (2%)
0 (0%)
2 (2%)
0 (0%)
위장관 독성 (3-4등급)
시험군
대조군
3 (2%)
25 (18%)
0 (0%)
1 (1%)
0 (0%)
6 (5%)
0 (0%)
0 (0%)
신경 독성*
시험군
대조군
1 (1%)
0 (0%)
5 (4%)
0 (0%)
6 (5%)
0 (0%)
7 (6%)
0 (0%)
심장기능 (3-4등급)
시험군
대조군
0 (0%)
5 (4%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
0 (0%)
* 대부분 가역적인 말초신경병증이었다.
2) 불응성 또는 재발성 APL
일본 치료연구 및 사용성적조사에 있어서 총 증례 267례 중, 220례(82.4%)에서 이상반응이 인정되었다.
그 중 중요한 것은 심전도 QT 연장(46.1%), ALT 증가(27.7%), 간기능 이상(25.8%), AST 증가(21.4%), 백혈구감소(17.6%), 백혈구증가증(14.6%), LDH 증가(11.6%), CRP 증가(11.6%), APL 분화증후군(10.1%), ALP 증가(10.1%)였다(제4회 안전성 정기보고).
또한, 미국의 임상 1/2상 및 임상 3상 시험에서만 보고된 이상반응은 빈도 불명으로 했다.
국내 재심사를 위하여 4년 동안 불응성 또는 재발성 APL 환자 50명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 22.0%(11/50명, 총 72건)로 보고되었다.
중대한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT 연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST 증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)로 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 6.0%(3/50명, 총 7건)로 QT 연장 4.0%(2/50명, 총 3건), AST 증가, 간효소증가 각 2.0%(1/50명, 2건)이 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응으로 신경통 2.0%(1/50명, 1건)이 보고되었다.
※ 재심사 이상사례 분석평가 결과
불응성 또는 재발성 APL 환자에서 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 이상사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.