① 면역기계 : 매우 드물게 발진, 가려움증, 두드러기, 국소 부종, 심각한 피부반응, 혈관 부종 등을 포함한 알레르기 반응
일반적으로, 통증은 경증 또는 중등증으로 보고되었고, 의학적 치료 없이 소실되었으나, 중증의 요통은 낮은 빈도로 보고되었다(모든 보고의 <5%).
- 호흡기계 : 호흡곤란, 비출혈, 인두염
흔한 부작용
약물과의 인과관계에 상관없이 발현된 이상반응 중 흔하게(1% 이상) 관찰된 이상반응을 기관계에 따라 분류하여 제시하였다[표 1].
임상시험 도중 가장 흔하게 발현되는 이상반응은 COVID-19, 두통, 소화불량 증상 순이었다.
1) 대부분의 이상반응은 경증 또는 중등증이었고, 일반적으로 두타스테리드 투여군과 위약 투여군 모두에서 투여하는 동안에 회복되었다.
아래와 같이 연구자가 두타스테리드와 관련 있는 것으로 판단한 이상반응들(1%이상의 빈도로 발생한 이상반응들)이 3개의 3상 위약대조 임상시험에서 두타스테리드 투여시에 위약과 비교하여 더 자주 보고되었다.
빈도는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100~<1/10), 때때로(≥1/1,000~<1/100), 드물게(≥1/10,000~<1/1000), 매우 드물게(<1/10,000).
타다라필의 임상 약리 시험에서, 요통 또는 근육통은 일반적으로 투여 후 12-24시간 후에 발생하였고, 일반적으로 48시간 이내에 소실되었다.
의학적 치료가 필요할 때, 아세트아미노펜 또는 비스테로이드성 소염제가 일반적으로 효과적이지만, 치료를 요하는 피험자의 일부에서, 경도의 마약성(예.
타다라필 1일 1회 사용에 대한 시험에서, 요통과 근육통의 이상반응은 일반적으로 경증 또는 중등증 이었고, 모든 적응증에서 중단율은 <1%였다.
일반적 주의 항 참조)
일반적 주의 항 참조)
기타 부작용
1) 두타스테리드/타다라필 복합제
다음의 이상반응이 무작위 배정된 양성 전립선 비대증 환자를 대상으로 수행한 이중맹검, 이중위약 3군(시험군, 두타스테리드 투여 대조군, 타다라필 투여 대조군) 병행 임상시험에서 관찰되었다.
[표 1] 임상시험에서 1% 이상 보고된 이상반응
이 약
(N=219)
두타스테리드0.5mg
(N=217)
타다라필5mg
(N=219)
기관계 및 이상반응
N(%)
N(%)
N(%)
감염 및 기생충 감염
COVID-19
12(5.48)
5(2.30)
7(3.20)
각종 신경계 장애
두통
8(3.65)
3(1.38)
6(2.74)
어지러움
4(1.83)
3(1.38)
2(0.91)
근골격 및 결합 조직 장애
근육통
4(1.83)
1(0.46)
2(0.91)
관절통
3(1.37)
2(0.92)
0
각종 위장관 장애
소화 불량
5(2.28)
0
5(2.28)
각종 심장 장애
두근거림
2(0.91)
1(0.46)
4(1.83)
대사 및 영양 장애
고지혈증
4(1.83)
1(0.46)
1(0.46)
피부 및 피하 조직 장애
소양증
0
1(0.46)
3(1.37)
이 약에서 그 밖에 1% 미만으로 보고된 이상반응을 기관계 별로 분류하면 다음과 같다.
- 감염 및 기생충 감염: 간 농양, 급성 부비동염, 기관지염, 농가진, 대상 포진, 무좀, 비인두염, 인후두염, 치주염
- 각종 신경계 장애: 만성 염증성 탈수초 다발 신경근 병증, 감각 저하, 다발 신경증, 신경근 병증, 얼굴 마비, 지각 이상
- 근골격 및 결합 조직 장애: 등허리 통증, 경부 통증, 골관절염, 근육 쇠약, 관절 병증, 발바닥 근막염, 사지 통증, 척추 내 추간판 장애
- 각종 위장관 장애: 위 식도 역류 질환, 결장염, 서혜부 탈장, 과민성 장 증후군, 복부 팽창, 상복부 통증, 연하 곤란, 오심, 위염, 장 게실
- 호흡기, 흉곽 및 종격 장애: 발성 장애, 코 막힘, 호흡 곤란
- 각종 혈관 장애: 정맥류 정맥, 고혈압, 홍조, 열감 홍조
- 각종 눈 장애: 백내장, 눈 건조, 당뇨성 망막 병증, 망막 결정체, 별 모양 유리체증, 수정체후낭 혼탁, 안검염
- 대사 및 영양 장애: 통풍
- 피부 및 피하 조직 장애: 두드러기, 발진, 탈모
- 신장 및 요로 장애: 방광 종괴, 절박 요실금, 절박뇨
- 생식계 및 유방 장애: 남성의 여성형 유방, 유방 종괴, 유방 통증, 전립선 낭종
- 임상 검사: 헤모글로빈 감소, 혈액 중성 지방 증가
- 양성, 악성 및 상세 불명의 신생물(낭종 및 용종 포함): 재발성 간암, 비부비동 유두종, 결장 직장 선종
- 간담도 장애: 담낭염, 간염, 간 지방증, 담낭 장애
- 손상, 중독 및 시술 합병증: 인공 삽입물 주위 골절, 눈 타박상, 연골 손상
- 귀 및 미로 장애: 귀 통증
- 각종 정신 장애: 우울증, 제I형 양극성 장애, 혼합형 불안 및 우울 장애
- 외과적 및 내과적 시술: 백내장 수술
2) 개개 주성분에 대한 추가정보
비록 이 약을 투여한 임상시험에서 관찰되지 않았더라도, 이 약 복용 시 개개의 주성분에 대하여 보고된 이상반응이 나타날 수 있다.
추가적인 이상반응 정보는 두타스테리드 및 타다라필 단일제 허가사항을 참조한다.
○ 두타스테리드
두 투여군에서 시험약을 중단하게 한 가장 빈번한 이상반응은 생식기계와 관련 있었다.
2) 임상시험에서 나타난 이상반응
양성전립선 비대증 임상시험에서 두타스테리드 단독 투여시 나타난 이상반응
세 건의 위약대조 3상 임상시험에서 4,300명 이상의 양성전립선 비대증 남성 피험자를 위약 또는 두타스테리드 0.5mg을 투여하도록 임의배정하였다.
2,167명에게 이 약을 투여하였는데 이중 1,772명이 1년간, 1,510명이 2년간 이 약을 투여하였다.
피험자의 연령은 47~94세(평균 66세)였고, 백인이 90%를 넘었다.
2년에 걸친 투약 기간 동안, 376명(각 시험군의 9%)이 이상반응으로 인하여 시험에서 탈락하였는데, 대부분이 생식기계와 관련 있었다.
시험약에서 기인할 가능성이 있는 이상반응으로 연구자가 판단하여 시험약을 중단한 경우는 두타스테리드 투여 피험자의 4%, 위약 투여 피험자의 3%에서 나타났다.
1%이상의 빈도로 발생한 두타스테리드와 관련 있는 이상반응들
이상반응
투여 1년 동안 나타난 빈도
투여 2년 동안 나타난 빈도
위약
(n=2158)
두타스테리드
(n=2167)
위약
(n=1736)
두타스테리드
(n=1744)
발기부전*
3%
6%
1%
2%
성욕 감소*
2%
4%
<1%
<1%
사정 장애*
<1%
2%
<1%
<1%
여성형 유방†
<1%
1%
<1%
1%
* 이러한 성기능 이상반응들은 두타스테리드 투여와 관련이 있다(단독 투여 및 탐스로신과의 병용투여를 포함).
이 이상반응들은 투여 중단 후에도 지속될 수 있다.
이에 대한 두타스테리드의 역할은 알려지지 않았다.
†유방 압통과 유방 비대 포함
2년 동안의 공개연장시험에서 이상반응 프로파일의 변화는 없었다.
3) 장기 투여
① 생식기계 및 유방 장애: 두타스테리드에 대한 3건의 주요 위약 대조 양성 전립선 비대증 임상시험에서, 각각 4년의 기간 동안, 투여 기간의 증가에 따른 약물 관련 성기능 이상반응(발기부전, 성욕감소, 사정장애) 또는 유방 장애의 발생 증가에 대한 증거는 없었다.
이들 3건의 임상시험 중에서, 두타스테리드 투여군에서 1건, 위약 투여군에서 1건의 유방암이 발생하였다.
4년간의 CombAT 임상시험 및 4년간의 REDUCE 임상시험에서는 어느 군에서도 유방암이 보고되지 않았다.
두타스테리드의 장기 투여와 남성 유방 신생물 발생 간의 관계는 현재까지 알려지지 않았다.
② 고등급 전립선암: REDUCE 임상시험은 혈청 PSA 수치가 2.5ng/mL~10.0ng/mL이면서 이전 6개월 이내에 전립선 생체조직검사에서 음성이었던 50~75세의 남성 8,231명이 등록된 무작위 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이었다.
피험자들은 무작위배정으로 위약(N=4,126) 또는 두타스테리드 0.5mg(N=4,105)을 1일 1회 최대 4년간 투여받았다.
평균 연령은 63세였고, 91%가 코카시안이었다.
피험자들은 프로토콜에 명시된 대로 치료 2년째 및 4년째에 예정된 전립선 생체조직검사를 받거나, 임상의의 판단에 따라 예정되지 않은 시점에서 원인 규명을 위한 생체조직검사를 받았다.
위약을 투여 받은 남성(0.5%)에 비해 두타스테리드를 투여 받은 남성(1.0%)에서 Gleason 등급 8-10의 전립선암 발생빈도가 더 높았다.
다른 5α-reductase 억제제(피나스테리드 5mg, 프로스카)에 대한 7년간의 위약 대조 임상시험에서, Gleason 등급 8-10 의 전립선암에 대하여 유사한 결과가 관찰되었다
(피나스테리드 1.8% vs.
위약 1.1%).
두타스테리드를 투여 받은 전립선암 환자에서 임상적 유익성은 입증되지 않았다.
4) 시판 후 자료
이상반응은 기관 및 빈도별로 정리하였다.
이들 이상반응들은 규모가 알려지지 않은 집단으로부터 자발적으로 보고된 이상반응도 포함하고 있기 때문에 실제 빈도와 다를 수 있다.
두타스테리드 시판 후 보고된 이상반응은 다음과 같다.
② 정신계 : 매우 드물게 우울한 기분
③ 피부 및 피하조직 : 드물게 탈모증(주로 체모 감소), 다모증
④ 생식기계 및 유방 : 매우 드물게 고환통, 고환 부기
⑤ 신생 조직물: 남성 유방암
5) 국내 시판 후 조사
① 국내에서 재심사를 위하여 6년(2004.04.23~2010.04.22) 동안 양성 전립선 비대증 환자 3,870명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과
- 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.8%(146명/3,870명, 198건)로 보고되었다.
이 중 약물과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 3.4%(131명/3,870명, 171건)로 발기부전 1.9%(72명/3,870명, 75건), 성욕감소 1.3%(49명/3,870명, 49건), 사정장애 0.8%(29명/3,870명, 29건), 소화불량 0.1%(5명/3,870명, 5건), 여성형유방 0.1%(5명/3,870명, 5건), 불면증 0.1%(2명/3,870명, 2건), 복통, 설사, 명치불편, 알레르기, 열, 비충혈 각 0.03%(1명/3,870명, 1건)이 보고되었다.
중대한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 0.1%(5명/3,870명, 5건)로 혈전성뇌졸중, 폐암, 폐색전증, 폐렴, 설사가 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 0.5%(20명/3,870명, 28건)로 구강건조증 3건, 변비, 복통, 불면증, 설사 각 2건, 경련, 구안면이상운동, 구토, 대장용종, 명치불편, 무력증, 비충혈, 심부정맥혈전증, 열, 오한, 위식도 역류, 치질, 통증, 폐렴, 폐색전증, 폐암, 혈전성뇌졸중 각 1건이 보고되었으며 이 중 약물과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응의 발현율은 0.16%(6명/3,870명, 7건)로 불면증 2건, 비충혈, 복통, 설사, 명치불편, 열 각 1건이 보고되었다.
2년 이상 두타스테리드를 투약한 장기사용자 76명을 대상으로 하위그룹분석을 실시한 결과, 유해사례 발현율은 인과관계와 상관없이 7.89%(6명/76명, 10건)로 보고되었다.
이 중 약물과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 5.3%(4명/76명, 5건)로 성욕감소 2건, 발기부전, 소화불량, 사정장애 각 1건이 보고되었다.
중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 폐색전증, 폐렴 각 1건이 보고되었으며, 예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 폐색전증, 구안면이상운동, 구강건조증, 폐렴 각 1건이 보고되었다.
② 두타스테리드에 대한 국내 재심사 유해사례와 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
피부와 부속기관 장애: 여드름, 피부건성
시각장애: 시각이상
간 및 담도계 질환: 지방간
대사 및 영양 질환: 갈증
비뇨기계 질환: 소변이상, 혈뇨
생식기능 장애(남성): 정액이상
신생물: 위암종
○ 타다라필에서 수집된 정보
1) 임상 시험 경험
양성 전립선 비대증과 양성전립선비대증 및 발기부전을 동반한 환자에 대한 1일 1회 용법
12주 기간의, 3건의 위약-대조 제 3상 임상시험(이 중 2건은 양성전립선 비대증 환자, 나머지 1건은 양성전립선비대증 및 발기부전을 동반한 환자)에서, 타다라필을 투여받은 환자의 평균 연령은 63세 (44-93세)였고 이상반응으로 인한 중단율은 3.6%인 반면, 위약 투여 환자에서는 1.6%였다.
적어도 타다라필을 투여받은 2명의 환자에 의해 보고된 치료중단을 유발한 이상반응으로는 두통, 상복부 통증, 근육통이다.
다음의 이상반응이 보고되었다(표2 참고).
표2: 양성 전립선 비대증에서 1일 1회 용법의 타다라필의 12주 치료 기간의, 3건의 위약-대조 임상 시험에서 1일 1회 용법의 5 mg 치료 환자의 ≥1%에서 보고되고 위약 보다
높은 빈도로 나타난 약물치료 관련 이상반응 (2개의 양성 전립선 비대증 임상과 1개의 양성 전립선 비대증 및 발기부전에 대한 임상 포함)
이상반응
위약
(N=576)
타다라필 5mg
(N=581)
두통
2.3%
4.1%
소화불량
0.2%
2.4%
요통
1.4%
2.4%
비인두염
1.6%
2.1%
설사
1.0%
1.4%
팔다리 통증
0.0%
1.4%
근육통
0.3%
1.2%
어지러움
0.5%
1.0%
추가적으로, 양성 전립선 비대증과 발기부전 및 양성 전립선 비대증 대조 임상시험에서 덜 빈번한 이상반응(<1%)으로는 위식도 역류, 상복부 통증, 오심, 구토, 관절통, 근육연축(muscle spasm)이 있다.
요통 또는 근육통은 타다라필 단일제의 허가사항에 기재된 빈도로 보고되었다.
타다라필 투여와 관련된 요통/근육통은 확산 양측 하부 허리, 둔부, 대퇴 또는 등허리 근육 불편의 특징을 나타내며, 횡와위(옆으로 누움)에 의해 악화되었다.
코데인) 진통제가 사용되었다.
전반적으로, 필요 시 용법으로 타다라필을 투여한 모든 피험자의 약 0.5%가 요통/근육통의 결과로 투여를 중단하였다.
1년간 공개 연장 시험에서, 요통과 근육통은 환자의 각각 5.5%와 1.3%에서 보고되었다.
염증, 근육 손상 또는 신손상에 대한 평가를 포함한 진단적 검사 결과, 의학적으로 유의한 기존 병인의 증거는 없었다.
양성 전립선 비대증, 양성 전립선 비대증/발기부전에 대한 이 약의 1일 1회 용법에서 발생률은 표 2에 서술하였다.
타다라필을 투여한 모든 시험들에서 색각 변화의 빈도는 드물었다(환자의 <0.1%).
발기부전에 필요 시 복용요법에 대한 위약-대조 임상시험들에서, 이 약을 투여 받은 65세 이상의 환자들에게서 설사가 더욱 빈번하게 보고되었다.
(2.5%)
다음은 1일 1회 용법 또는 필요 시 용법으로 복용한 타다라필의 대조 임상 시험에서 보고된 추가적인, 덜 빈번한 이상반응(<2%)을 나타낸 것이다.
이러한 이상반응들과 타다라필과의 인과적 관련성은 확실하지 않다.
이 목록에서 제외된 것은 경미하고, 약물 사용과 관련 가능성이 없으며 정확하지 않아서 의미가 없는 사례들이다.
이러한 반응들은 불특정 크기의 모집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로, 항상 약물 노출과의 인과적 관련성을 확립하거나, 이들의 빈도를 신뢰적으로 평가할 수 있는 것은 아니다.
이러한 이상반응들은 중대성, 보고 빈도, 명백한 다른 원인이 없음 또는 이들 인자들의 복합적 요소로 인해 포함되었다.
심혈관계 및 뇌혈관계- 타다라필의 사용과 일시적으로 관련이 있는 것으로는 심근경색, 심장 돌연사, 뇌졸중, 흉통, 심계항진, 심실 부정맥 및 빈맥을 포함한 중대한 심혈관계 이상반응이 시판 후 보고되었다.
이들 환자들은 모두는 아니지만 대부분 기존에 심혈관계 위험 인자가 있었다.
이러한 이상반응 중 대부분은 성행위 중 또는 직후에 발생한 것으로 보고되었고, 일부는 성행위 없이, 타다라필 사용 직후에 발생한 것으로 보고되었다.
다른 이상반응들은 타다라필 사용 및 성행위 후 수시간 내지 수일 후에 발생한 것으로 보고되었다.
이러한 이상반응들이 타다라필, 성행위, 환자의 기존 심혈관계 질환과 직접적으로 관련이 있는지, 이러한 인자들의 복합적 요소들과 관련이 있는지 또는 다른 인자들과 관련이 있는지 여부는 확인할 수 없다
(1.
경고 항 참조)
전신- 두드러기, 스티븐-존슨 증후군, 표피 박리성 피부염을 포함한 과민 반응
신경계- 편두통, 발작 및 발작의 재발, 일과성전체기억상실증
안과- 시야 결손, 망막 정맥 폐쇄, 망막 동맥 폐쇄, 영구적 시력 상실을 포함한 시력 감소의 원인이 되는 비동맥전방허혈성시신경증 (Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy [NAION])이 타다라필을 포함한 PDE5 저해제의 사용과 시기적으로 관련하여 시판 후 드물게 보고되었다.
이러한 환자들은 모두는 아니지만 대부분이 기존에 다음을 포함한(반드시 이에 한정되지는 않음) NAION의 발현에 대한 해부학적 위험인자 또는 혈관 위험 인자를 가지고 있었다: 낮은 유두함몰 비율(low cup/ disc ratio, crowded disc), 50세 이상, 당뇨병, 고혈압, 관상 동맥 질환, 고지혈증, 흡연.
(5.
청각— 시판 후 타다라필을 포함한 PDE5 저해제의 사용과 시기적으로 연관성이 있는 것으로 갑작스러운 청각 상실 또는 감소의 증례가 보고되었다.
일부 증례에서, 청각 이상반응에 중요한 역할을 할 수 있는 의학적 상태 및 기타 인자들이 보고되었다.
많은 증례에서, 의학적 추적관찰 정보는 제한적이었다.
이렇게 보고된 이상반응이 타다라필의 사용과 직접적으로 관련이 있는지, 환자의 청각 상실에 대한 기존 위험 인자와 관련이 있는지, 이러한 인자들의 복합적 요소에 의한 것인지, 다른 인자에 의한 것인지 여부는 확인할 수 없다
(5.
비뇨생식기계— 지속발기증(1.
경고 항 참조)
면역계 - 혈관부종
3) 타다라필 1일 1회 투여시 심전도 이상과 일차성 동서맥(Primarily sinus bradycardia)이 위약군보다
약간 높게 발현되었다.
대부분의 심전도 이상은 이상반응과 무관하였다.
4) 타다라필 5mg 단일제의 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 637명의 전립선비대증 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례 발현율은 약과의 인과관계에 상관없이 2.04%(13명/637명, 15건)로 나타났으며, 이 중 약물과의 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 1.26%(8명/637명, 8건) 이었다.
- 약물이상반응은 두통, 안면홍조 각 0.31%(2명/637명)[2건], 홍조, 사지불편, 안면부종, 정액감소, 각 0.16%(1명/637명)[1건]으로 조사되었다.
- 중대한 약물이상반응은 없었다.
- 예상하지 못한 약물이상반응은 사지불편, 정액감소 각 0.16%(1명/637명)[1건]으로 보고되었다.
5) 국내 자발적 부작용 보고 결과, 부작용이 보고된 다른 의약품에서 발생한 부작용과 비교하여 통계적으로 유의하게 발생한 이상사례 중 예상하지 못한 이상사례는 다음과 같이 나타났다.