3) 타다라필, 두타스테리드(다른 5α-reductase 억제제를 포함한다) 및 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자
4) 어떠한 형태의 유기 질산염(organic nitrate) 제제라도 정기적 및/또는 간헐적으로 복용하는 환자에게는 타다라필의 투여가 금기이다. 임상시험에서 타다라필(tadalafil)은 질산염(nitrate)의 저혈압 작용을 증가시키는 것으로 나타났다. 타다라필은 혈관확장 성질을 가지므로, 일시적으로 혈압을 약간 감소시키며 그 결과 질산염의 혈압저하 작용을 증가시킨다. 이것은 질소산화물(nitric oxide)/cGMP 경로에 대한 질산염과 타다라필의 복합 효과의 결과로 판단된다.
5) 타다라필은 성행위가 권장되지 않는 심장 질환(cardiac disease)이 있는 남성에게 사용해서는 안 된다. 의사는 이전부터 심혈관계 질환이 있는 환자에서 성 행위로 인한 잠재적인 심장 위험(cardiac risk)을 고려하여야 한다.
6) 심혈관계 질환이 있는 다음의 환자군은 임상시험에 포함되지 않았으므로 타다라필의 사용이 금기이다.
•최근 90일 이내에 심근경색(myocardial infarction)이 있었던 환자
•불안정한 협심증(unstable angina) 또는 성교(sexual intercourse) 중에 발생한 협심증(angina)이 있었던 환자
•최근 6개월 동안 New York Heart Association Class 2 또는 그 이상의 심부전(heart failure)이 있었던 환자
•조절되지 않는(uncontrolled) 부정맥(arrhythmias), 저혈압(〈90/50mmHg), 또는 조절되지 않는 고혈압(〉170/100mmHg) 환자
•최근 6개월 이내에 뇌졸중(stroke)이 있었던 환자
7) 색소성 망막염을 포함하여 이미 알려진 유전적인 퇴행성 망막질환자는 임상시험에 포함되지 않았으므로 타다라필의 사용이 권장되지 않는다.
8) 타다라필과 다른 발기부전 치료 요법의 병용에 대한 안전성과 유효성이 연구되지 않았으므로 다른 발기부전 치료제와의 병용 투여는 권장되지 않는다.
9) 이전의 PDE5 저해제 복용 여부와 관계없이 비동맥전방허혈성시신경증(Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)으로 인해 한쪽 눈의 시력이 손실된 환자에게는 타다라필을 투여하면 안 된다.
10) 타다라필을 포함한 PDE5 저해제와 GC 자극제(Guanylate Cyclase Stimulator)(예: 리오시구앗)를 병용투여하는 경우, GC 자극제(Guanylate Cyclase Stimulator)의 혈압강하효과를 증가시킬 수 있으므로, 두 약물의 병용투여는 금기이다.
11) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.
1) 임신을 계획하고 있는 성인 남성(두타스테리드는 생식능에 영향을 줄 수 있으므로 의사의 판단하에 신중히 투여)
2) 요잔류량이 크거나 중증 요류 감소가 나타나는 환자
이러한 환자의 경우에는 5α-reductase 억제제 투여가 바람직하지 않을 수 있고 요폐를 주의깊게 모니터링해야 한다.
두타스테리드의 약동학에 간장애가 미치는 영향은 연구된 바 없다. 두타스테리드 는 광범위하게 대사되고 반감기가 약 3~5주이므로, 간기능에 이상이 있는 환자에게는 두타스테리드를 주의하여 투여해야 한다.
중증 간기능부전 환자(Child-Pugh Class C)에서 타다라필의 안전성에 대한 임상자료는 제한적이므로 의사는 신중하게 개개의 유익성/위험성(benefit/risk)을 평가하여야 하며, 경증 내지 중등증의 간기능 장애 환자에서 타다라필의 용량은 10mg을 초과해서는 안 된다. 간 장애가 있는 환자들에게 타다라필 1일 1회 투여 용량에 대한 이용 가능한 자료가 없으므로 처방하는 경우, 의사는 신중하게 개개의 유익성/위험성(benefit/risk)을 평가하여야 한다.
증가된 타다라필 노출(AUC)과 제한적인 임상자료, 투석에 의한 클리어런스 능력 부족으로 타다라필 1일 1회 용법은 심한 신장애를 지닌 환자에게는 권장되지 않는다.
양성 전립선 비대증 환자에 한하여 중등도의 신기능 장애가 있는 환자에서 타다라필의 임상자료는 제한적이므로 신중하게 투여하여야 한다.
두타스테리드가 광범위하게 대사됨에도 불구하고 대사와 관련하여 약물상호작용에 관한 시험을 실시하지 않았으며 강력한 CYP3A4 억제제의 영향을 시험하지 않았다. 약물 상호작용의 가능성 때문에 강력한 CYP3A4 효소 억제제(예. 리토나비르)를 만성적으로 투여하는 환자에게 이 약을 투여할 때는 주의하여야 한다.
강력한 CYP3A4 저해제(ritonavir, saquinavir, ketoconazole, itraconazole, erythromycin)를 복용하는 환자에게 타다라필을 병용투여시 타다라필의 노출(AUC)의 증가가 관찰되었으므로 주의하여야 한다. 타다라필과 강력한 CYP3A4 저해제를 병용투여할 경우에는 타다라필의 투여용량을 최고 10mg을 초과하지 않도록 하며, 이 약 투여 후 72시간 내에 재투여하여서는 안 된다.
6) 알파 차단제 및 항고혈압제를 투여받는 환자: 의사는 타다라필과 알파차단제 및 항고혈압 약물의 혈압강하 효과를 강화시킬 수 있는 가능성에 대해 환자와 논의해야 한다. PDE5 저해제가 알파차단제와 병용되는 경우 주의가 요구된다. 타다라필을 포함한 PDE5 저해제, 그리고 알파아드레날린성 차단제는 모두 혈압강하 효과가 있는 혈관 확장제이다. 혈관 확장제가 병용되는 경우, 혈압에 대한 상가 효과가 예상된다. 일부 환자에서, 이들 두 약물 계열의 병용은 혈압을 유의하게 강하시켜 증상성 저혈압(예를 들어, 기절)으로 이어질 수 있으므로 다음을 고려해야 한다.
•양성 전립선 비대증 치료에 대하여 알파차단제와 타다라필의 병용투여에 관한 유효성은 적절히 연구되지 않았으며, 혈압강하를 유발하는 복합 사용의 잠재적 혈관확장 효과로 인해, 양성 전립선 비대증 치료에 있어 타다라필과 알파차단제의 병용은 권장되지 않는다.
•양성 전립선 비대증에 대한 알파차단제 요법을 받는 환자는 양성 전립선 비대증 치료를 위하여 1일 1회 용법의 타다라필을 시작하기 전에 알파차단제 사용을 중단해야 한다.
7) 타다라필에 대해 비신경보전 근치전립선적출술(radical non-nerve-sparing prostatectomy)을 받은 환자에서 효과 여부는 알려지지 않았다.
8) 음경이 해부학적으로 기형인 환자(각형성(angulation), 해면 섬유증(cavernosal fibrosis) 또는 Peyronies disease) 또는 음경강직증의 소인이 될 조건을 가진 환자(겸상적혈구빈혈(sickle cell anemia), 다발성골수종(multiple myeloma) 또는 백혈병)에게는 타다라필을 포함한 발기부전치료제를 신중히 투여하여야 한다.
1) 이 약은 중등도~중증의 양성 전립선 비대증 증상의 치료 목적으로만 사용하여야 한다. 발기부전에 대한 이 약의 유효성 및 안전성은 확립되지 않았다.
○ 두타스테리드
1) 양성 전립선 비대증의 하부 요관 증상이 전립선 암을 포함한 다른 비뇨기계 질환의 지표가 될 수 있다. 두타스테리드 투여 전에 다른 비뇨기계 질환이 있는지 환자를 평가해야 한다.
수혈시에 임신부에게 두타스테리드가 투여되는 것을 방지하기 위하여, 두타스테리드를 복용하는 환자는 마지막으로 이 약을 복용한 후 최소 6개월이 경과할 때까지 헌혈해서는 안 된다.
① 양성 전립선 비대증환자에게 두타스테리드 투여를 시작하기 전, 그리고 투여 후에 정기적으로 전립선 암에 대한 다른 평가뿐만 아니라 직장 수지 검사를 실시하여야 한다.
② PSA 혈청 농도는 전립선 암 진단을 위한 스크리닝 단계에서 중요한 요소이다.
③ 두타스테리드는 총 혈청 PSA 농도를 투여 3개월 후에는 약 40%까지, 투여 6개월 후에는 약 50%까지 감소시킨다.
따라서 두타스테리드를 복용하고 있는 남성에서 혈청 PSA값을 해석하기 위해서는 PSA 농도의 초기값을 투여 3~6개월 후에 다시 설정해야 하고, 새로운 이 초기값을 암과 관련한 PSA값의 잠재적인 변화를 평가하기 위해 이용하여야 한다.
④ 두타스테리드 복용 중인 환자 중 전립선암 스크리닝이 필요한 환자는 두타스테리드 투여 6개월 후에 새로운 PSA 기저치가 확립되어야 한다. 이후 정기적으로 PSA값을 모니터링하는 것이 권장된다. 두타스테리드를 투여하는 동안 PSA가 최저치로부터 증가한 것이 확인된 경우 전립선암의 존재 또는 두타스테리드로의 치료에 대한 불응성의 신호일 수 있으며 그러한 값들이 5α-reductase 억제제를 복용하지 않은 남성에서의 정상 범위 내에 있는 경우라 하더라도 주의 깊게 평가되어야 한다. 두타스테리드를 복용하는 환자에 대한 PSA값의 해석에 있어서, 비교를 위해 이전 PSA 값이 참고되어야 한다. 두타스테리드의 투여는 새로운 PSA 기저치가 확립된 후에 전립선암 진단을 위한 보조 수단으로서의 PSA의 사용을 방해하지 않는다.
⑤ 두타스테리드 투여 중단 후 6개월 내에 PSA의 총 혈청 농도는 초기값으로 회복된다.
⑥ 총 PSA값에 대한 유리 PSA값의 비율은 두타스테리드를 복용하는 중에도 일정하게 유지된다. 만약 두타스테리드를 복용 중인 남성 환자에서 전립선 암을 진단하기 위해 의사가 유리 PSA의 백분율을 선택하는 경우에는 이 수치에 대한 보정은 필요하지 않다.
PSA 기저치가 2.5ng/mL~10.0ng/mL이면서 이전에 전립선암에 대한 생체조직검사에서 음성이었던 50~75세의 남성 8,231명을 대상으로 한 4년간의 임상시험(REDUCE 임상시험)에서, 1,517명의 남성이 전립선암으로 진단받았다. 위약군(n=19, 0.5%)에 비해 두타스테리드 투여군(n=29, 1.0%)에서 Gleason 등급 8~10의 전립선암 빈도가 더 높았다. Gleason 등급 5~6 또는 7~10의 전립선암의 빈도는 증가하지 않았다. 두타스테리드와 고등급 전립선암과의 인과관계는 입증되지 않았고 수치적 불균형에 대한 임상적 의의는 알려지지 않았다. 그러나 두타스테리드는 고등급 전립선암 발생 위험을 증가시킬 수 있기 때문에 두타스테리드를 복용하고 있는 남성들은 PSA 검사를 포함하여 전립선암 위험에 대해 주기적으로 평가되어야 한다.
두타스테리드 REDUCE 임상시험 피험자를 대상으로 한 2년 연장 추적관찰 연구에서 새로운 전립선암 발생에 대해 유사한 결과가 관찰되었다(두타스테리드 [n=14, 1.2%], 위약 [n=7, 0.7%]). 이들 중 Gleason 등급 8~10의 전립선암으로 새롭게 확인된 사례는 없었다.
5) 임상시험과 시판 후 조사 기간 동안 두타스테리드를 투여받은 남성에서 유방암이 보고되었다. 역학조사에서 5α-reductase 억제제 투여에 따른 남성 유방암 발생 위험의 증가는 관찰되지 않았다. 의사는 환자에게 멍울 또는 유두분비물과 같은 유방조직의 모든 변화를 신속히 보고하도록 안내해야 한다. 두타스테리드의 장기 투여와 남성 유방암 발생 간의 인과 관계는 분명하지 않다.
18~52세의 건강한 피험자(두타스테리드n=27, 위약 n=23)에게 두타스테리드 0.5mg/day를 52주간 투여했을 때 투여기간 52주와 투여종료 후 추적기간 24주 동안 두타스테리드가 정액의 특성에 미치는 영향을 평가하였다. 52주째, 두타스테리드 투여군에서의 총 정자 수, 정액량, 정자 운동성 등의 초기값으로부터의 평균 감소율은 위약투여군에서의 평균감소율에 대해 보정하였을 때 각각 23%, 26%, 18%였다. 정자 농도, 정자 형태는 영향을 받지 않았다. 24주간의 추적기간 후, 두타스테리드 투여군의 총 정자 수의 평균 변화율은 초기값보다 23% 더 낮았다. 매 검사 시점에서 정액 관련 모든 평가 변수의 평균값이 정상 범위 내에 있었고, 임상적으로 유의한 변화(30%로 사전에 정의)는 없었으나, 두타스테리드 투여군 중 2명의 피험자에서 52주째의 정자 수가 초기값으로부터 90% 이상 감소하였고, 투여종료 후 24주째에는 부분적으로 회복되었다. 환자 개개인의 생식능력인 정액의 특성에 미치는 두타스테리드의 영향에 대한 임상적 유의성은 아직 밝혀지지 않았다.
① 두타스테리드의 흡수 가능성과 흡수에 따른 남자 태아 발달에 미치는 잠재적 위험성 때문에 임신부 또는 임신 가능성이 있는 여성이 이 약을 취급해서는 안된다.
② 두타스테리드를 복용하는 동안 일부 환자에서 사정량이 줄어들 수 있음을 환자에게 알려야 한다. 사정량 감소가 정상적인 성기능을 방해하는 것으로 보이지 않는다. 임상시험에서 발기부전과 성욕 감소가 두타스테리드 또는 위약을 투여한 피험자 중 소수에서 나타났으며, 연구자는 시험약과 관련 있는 것으로 판단하였다.
③ 수혈시에 임신부에게 두타스테리드가 투여되는 것을 방지하기 위하여, 두타스테리드를 복용하는 환자는 마지막으로 두타스테리드를 복용한 후 최소 6개월이 경과할 때까지 헌혈해서는 안된다.
두 개의 4년간의 임상시험에서 두타스테리드와 α-차단제(주로 탐스로신)를 병용 투여한 환자에서 심부전(주로 심부전 및 울혈성 심부전으로 보고된 이상반응)의 빈도가 병용투여하지 않은 환자보다 더 높게 나타났다. 이들 두 임상시험에서 심부전의 빈도는 낮았으며(≤1%) 두 시험에서 다르게 나타났다. 심혈관계 이상반응의 전체적인 빈도에서의 불균형은 두 시험 모두에서 관찰되지 않았다. 두타스테리드(단독 또는 α-차단제와 병용투여시)와 심부전의 인과관계는 확립되지 않았다.
○ 타다라필
1) 환자의 눈(한쪽 또는 양쪽 눈)에 갑작스러운 시력 상실이 발생하는 경우, 의사는 타다라필을 포함한 phosphodiesterase type 5(PDE5) 저해제의 사용을 중지할 것을 환자에게 권고하고 의학적인 주의를 기울여야 한다. 이러한 증상은 영구적인 시력 상실을 포함한 시력 감퇴의 원인이 될 수 있는, 드물게 나타나는 질병인 비동맥전방허혈성시신경증(Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION)의 징후가 될 수 있으며, 이는 시판 후 조사에서 드물게 보고되었고 PDE5 저해제의 투여와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다. 발표된 문헌에 따르면, 비동맥전방허혈성시신경증의 연간 발생률은 50세 이상의 남성에서 100,000명당 2.5-11.8건이다.
한 증례-교차 관찰 연구에서 NAION 발현 직전에 (5 반감기 이내) PDE5 저해제 계열을 사용한 경우의 NAION 위험이 그보다 앞선 기간에 PDE5 저해제를 사용한 경우와 비교하여 평가되었다. 연구 결과 NAION 위험이 약 2배 증가하는 것으로 제시되었으며, 위험 추정치는 2.15 (95% CI 1.06, 4.34)였다. 유사한 시험에서도 일관된 결과가 보고되었으며, 위험 추정치가 2.27 (95% CI 0.99, 5.20)이었다. 이들 시험에서는 “밀집된” 시신경 유두의 존재와 같은 NAION의 기타 위험 요인이 NAION 발생에 기여했을 수 있다. 시판 후의 드문 보고 또는 관찰 연구에서 PDE5 저해제 사용과 NAION의 관련성이 PDE5 저해제 사용과 NAION 사이의 인과관계를 뒷받침하지는 않는다.
의사는 기존의 비동맥전방허혈성시신경증 위험 인자가 있는 환자들이 PDE5 저해제 투여에 의해 유해한 영향을 받을 수 있는지 여부를 고려해야 한다. 이미 비동맥전방허혈성시신경증을 경험한 적이 있는 사람의 경우, 비동맥전방허혈성시신경증 재발의 위험이 더 높다. 따라서, 이런 환자들에서 타다라필을 포함한 PDE5 저해제를 투여하는 경우 주의를 기울여야 하며, 기대되는 유익성이 위험을 상회하는 경우에만 투여해야 한다(4. 이상반응 항 참조).
2) 타다라필은 출혈 이상 또는 활동성 소화성궤양 환자에게 투여한 경험이 없다. 비록 타다라필이 건강한 지원자에게서는 출혈시간을 연장시키지 않는 것으로 나타났지만, 출혈이상 또는 활동성 소화성궤양 환자에게는 유익성/위험성을 평가한 후 신중히 투여한다.
3) 타다라필과 알코올은 모두 경미한 혈관확장 작용이 있으므로 병용투여시 혈압강하 작용이 증강될 수 있다. 의사는 많은 양의 알코올과 타다라필의 병용투여시 심박수 증가, 혈압 감소, 어지럼증, 두통 등 기립성 증후 및 증상이 나타날 수 있음을 환자에게 알려주어야 한다.
4) 갑작스러운 청력 감퇴 또는 난청(이명과 현기증이 동반될 수 있음)이 발생하는 경우, 의사는 타다라필을 포함한 PDE5 저해제의 사용을 중지할 것을 환자에게 권고하고 즉시 의학적인 주의를 기울여야 한다(4. 이상반응 참조).
5) 타다라필 5mg 1일 1회 용법은 2년 6개월 이상의 임상사용 경험은 없다.
6) 양성 전립선 비대증 치료를 시작하기 전 고려해야 할 다른 비뇨기과적 상태: 양성 전립선 비대증에 대해 타다라필로 치료를 시작하기 전, 유사한 증상을 일으킬 수 있는 다른 비뇨기과적 상태에 대해 고려해야 한다. 추가적으로 전립선암과 양성 전립선 비대증이 함께 동반될 수 있다.
타다라필이 운전 및/또는 기계 사용능에 미치는 영향은 전혀 없거나 무시해도 좋을 것으로 예상된다. 이러한 잠재적인 영향을 평가하기 위한 특이적인 연구는 수행되지 않았다. 임상시험 결과 위약과 타다라필 시험군에서 어지럼증(dizziness)의 발현 빈도가 유사하지만, 환자는 운전이나 기계 조작 전에 본인이 타다라필에 어떻게 반응하는지 인식하고 있어야 한다.
비임상시험 결과가 두타스테리드에 노출된 여성이 수태한 남자 태아에서 디하이드로테스토스테론(DHT)의 순환 농도의 억제로 인해 외부 생식기 발달이 저해될 수 있음을 시사하였으므로, 여성을 대상으로 시험하지는 않았다.
타다라필 1,000mg/kg/일까지 투여한 랫드나 마우스에서 최기형성(teratogenicity), 배자독성(embryotoxicity) 또는 태아독성(fetotoxicity)의 증거가 없었다.
두타스테리드가 사람의 모유로 이행되는지에 대해서는 알려지지 않았다. 랫드를 대상으로 한 동물실험에서 타다라필 및/또는 그 대사체는 태반을 통과하였고 혈중 검출농도에 비해 약 2.4 배 높은 농도로 유즙으로 분비되었다. 임신 여성에서 타다라필 사용에 대하여 연구된 바는 없다.
이 약은 18세 미만의 소아에게 사용할 수 없다. 18세 미만의 소아에 대한 안전성과 유효성은 확립된 바 없다.
○ 두타스테리드
양성 전립선 비대증에 대한 세 가지 임상시험에서 두타스테리드를 투여한 2,167명의 피험자 중에서 60%가 65세 이상이었고 15%가 75세 이상이었다. 이들 피험자와 더 젊은 피험자 사이에서 안전성 또는 유효성의 차이가 관찰되지 않았다. 기타 임상경험에서도 고령자와 젊은 환자 간에 반응 상 차이가 보고되지 않았다.
○ 두타스테리드
1) PSA에 미치는 영향: 두타스테리드를 투여한 환자에서 전립선 부피가 감소하므로 PSA값도 일반적으로 감소한다. 피험자의 약 1/2에서 투여 1개월 이내에 PSA값이 20% 감소하였다. 투여 6개월 후에는 PSA값이 투여 전 수치의 약 50% 정도인 새로운 초기값으로 안정화되었다. 두타스테리드를 최대 2년 동안 투여한 피험자에서의 결과를 통해서 PSA값의 50%까지 감소가 지속되었다. 따라서 두타스테리드 투여 후 3～6개월에는 PSA 초기값을 다시 설정해야 한다.
2) 호르몬 수치: 건강한 지원자에서, 위약(n = 23)을 투여했을 때와 비교하여 두타스테리드 0.5mg/day(n = 26)을 52주간 투여했을 때 globulin 결합 성호르몬, estradiol, 황체 형성 호르몬, 여포 자극 호르몬, thyroxine(free T4), dehydroepiandrosterone의 수치가 임상적으로 유의성 있게 변하지 않았다. 8주째 총 testosterone(97.1ng/dL, p<0.003)과 52주째 갑상선 자극 호르몬(TSH) (0.4mcIU/mL, p<0.05) 수치가 위약과 비교하여 통계적으로 유의성 있게 증가하였다. 두타스테리드 투여군 내에서 초기값으로부터 변화율의 중앙값은 testosterone의 경우 8주째 17.9%, TSH의 경우 52주째 12.4%였다. 검사 시마다 자료가 유용했던 피험자에서의 testosterone과 TSH의 평균값이 투여 중단 후 24주간의 추적기간에 초기값 수준으로 회복되었다. 양성 전립선 비대증 환자에게 두타스테리드를 투여한 대규모의 3상 임상시험에서, 황체 형성 호르몬 증가율의 중앙값이 6개월째에는 12%, 12, 24개월째에는 19%였다.
○ 두타스테리드
지원자 시험에서, 두타스테리드를 최대 40mg/day(상용량의 80배)까지 안전성에 대한 특별한 염려 없이 7일간 1일 1회 투여하였다. 임상시험에서는 피험자 60명에게 두타스테리드를 1일 5mg씩(치료용량의 10배) 6개월간 투여하였으며, 0.5mg을 투여했을 때와 비교하여 추가적으로 나타난 이상반응은 없었다. 두타스테리드에 대한 특별한 해독제는 없으므로, 과량투여에 의한 증상이 의심될 때에는 두타스테리드의 반감기가 긴 것을 고려하여 적절한 보조요법을 실시하여야 한다.
○ 타다라필
1) 건강한 피험자들에게 최고 500mg까지의 용량을 1회 투여한 적이 있고, 환자들에게 최고 100mg까지의 1일 투여량을 여러 번 투여한 적이 있다. 이상반응은 저용량에서 발견된 것과 유사하였다.
2) 과량투여의 경우에는 필요시 표준 보조요법(standard supportive measures)을 실시한다. 혈액투석은 타다라필 배설에 거의 영향을 미치지 않는다.