6개월 대조 임상시험에서, 심각한 감염의 발생률이 위약 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 3.9건인데 비해 토실리주맙 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 5.3건이었다.
단독요법 시험에서는 심각한 감염의 발생률이 토실리주맙 정맥 투여군에서는 100환자-년 당 3.6건, MTX군에서는 100환자-년 당 1.5건이었다.
장기 노출 모집단에서는 심각한 감염(세균, 바이러스, 진균)의 총 발생률이 100환자-년 당 4.7건이었다.
또 다른 24주 대조 임상시험에서 모든 감염의 발생률이 토실리주맙 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군에서 100환자-년 당 124.8건, 토실리주맙 162mg 피하 투여 + DMARDs군에서 100환자-년 당 124.8건으로 보고되었으며 심각한 감염의 발생률이 토실리주맙 정맥 투여군에서는 100환자-년 당 3.5건, 토실리주맙 162 mg 피하 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 3.1건이었다.
보고된 심각한 감염으로는 폐내 또는 폐외 질환이 존재하는 활성 결핵, 칸디다증ㆍ아스페르길루스증ㆍ콕시디오이데스진균증 및 폐포자충을 포함한 침습성 폐감염, 폐렴, 연조직염, 대상 포진, 위창자염, 게실염, 패혈증, 세균성 관절염이 있었는데 일부는 치명적 결과를 야기하기도 하였다.
(4) 아나필락시스 반응
토실리주맙 정맥 투여와 연관된 아나필락시스를 포함한 임상적으로 유의한 과민반응과 투여 중지 요구는 24주 대조 임상시험에서 0.1%(3/2,644)로 보고되었고 모든 노출 모집단에서 0.2%(8/4,009)로 보고되었다.
심각한 과민반응이 발생한 경우 즉시 적절한 의학적 치료가 이루어져야 한다.
해외의 시판 후 조사에서 토실리주맙 정맥 투여 중 치명적인 아나필락시스 반응이 보고되었다.
흔한 부작용
임상시험 결과 토실리주맙의 안전성은 정맥 투여하는 토실리주맙의 알려진 안전성 프로파일과 유사하며 예외 사항으로 토실리주맙 투여 시 좀 더 자주 주사 부위 반응이 발생하였다.
가장 흔하게 보고된 약물이상반응(단독요법으로서 또는 DMARDs와 병행하여 토실리주맙을 정맥 투여한 환자의 5% 이상에서 발생)은 상기도 감염, 비인두염, 두통, 고혈압, ALT 증가였다.
⦁매우 흔함(≥ 1/10)
⦁흔함(≥ 1/100 to < 1/10)
⦁흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100)
매우 흔함
흔함
흔하지 않음
* 일반적 실험실적 모니터링에 의해 수집된 수치상승들을 포함함
이러한 반응은 일반적으로 토실리주맙 정맥 투여 2~4번째 투여 시 관찰되었다.
기타 부작용
1) 토실리주맙을 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험
류마티스 관절염 환자를 대상으로 토실리주맙을 피하 투여한 2건의 이중 눈가림, 대조, 다국가, 다기관 시험이 수행되었다.
1,262명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 비열등성 시험으로 토실리주맙 162 mg을 매주 피하로 투여한 군과 토실리주맙 8 mg/kg 4주 간격 정맥 투여군의 유효성과 안전성을 비교하였다.
다른 한 가지의 시험은 위약 대비 우월성 평가 임상시험으로서 656명의 환자를 대상으로 토실리주맙 162 mg을 2주 간격으로 피하 투여하거나 위약을 투여하여 안전성과 유효성을 평가하였다.
두 건의 임상시험 모두에서 환자들은 비생물학적 DMARDs 제제를 투여 받은 배경이 있다.
일본에서 실시된 3상 임상시험(1주 간격으로 투여)의 안전성 분석 대상자 중 1주 간격으로 투여한 경우 38명 중 27명(71.1%)에서 이상사례가 관찰되었다.
주요 이상사례는 상기도감염 9명(23.7%), 폐렴 2명(5.3%), 봉와직염 2명(5.3%), 콜레스테롤 증가 2명(5.3%), 백혈구 감소 2명(5.3%), 호산구 수 증가 2명(5.3%), 복통 2명(5.3%)등이 있었다.
(1) 주사 부위 반응
토실리주맙을 매주 투여한 군과 토실리주맙 정맥 투여군을 비교한 임상시험에서 6개월간의 대조기간 동안 주사 부위 반응의 빈도는 토실리주맙을 매주 투여한 군에서 10.1%(64/631)이며 토실리주맙 정맥 투여군에서 2.4%(15/631)이었다.
토실리주맙을 격주로 피하 투여한 군과 위약 투여군을 비교한 임상시험에서 관찰된 주사 부위 반응 발생 비율은 토실리주맙을 격주로 투여한 군과 위약 투여군이 각각 7.1%(31/437), 4.1%(9/218)이었다.
이러한 주사 부위 반응(부종, 소양증, 통증 및 혈종 포함)은 경증에서 중등도로 나타났다.
대다수는 별도의 치료 없이 회복되었으며 약물 치료 중단이 필요하지 않았다.
(2) 면역원성
토실리주맙을 매주 투여한 군과 토실리주맙 정맥 투여군을 비교한 임상시험에서 6개월간의 대조기간 동안 토실리주맙 투여군에서는 0.8%(5/625) 및 토실리주맙 정맥 투여군에서는 0.8%(5/627)에서 항 토실리주맙 항체가 발생하였다.
이들 중 모두 중화 항체가 생성되었다.
토실리주맙 투여군 0.2%(1/625)에서 IgE 동종형(isotype) 양성 반응이 나타났다.
이 중 본 제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 1.69%(17명/1,007명, 24건)이며, 연조직염 0.30%(3명/1,007명, 3건), 폐렴 0.20%(2명/1,007명, 3건), 패혈증, 대상 포진이 각각 0.20%(2명/1,007명, 2건), 관절통, 근육통, 만성 폐쇄성 기도 질환, 결핵균 감염, 독감유사증후, 오한으로 인한 떨림, 감염, 농양, 얕은 연조직염, 수막뇌염, 심장 혈관 질환, 범혈구 감소증, 류마티스성 관절염 악화, 표피 괴사 용해가 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건) 보고되었다.
이 중 중대하고 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.79%(8명/1,007명, 10건)이며, 관절통, 근육통, 만성 폐쇄성 기도 질환, 폐렴, 얕은 연조직염, 수막뇌염, 농양, 류마티스성 관절염 악화, 표피 괴사 용해, 심혈관질환이 각각 0.10%(1명/1,007명, 1건)이었다.
(2) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2018.8.31.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.