이 약의 주성분이나 부형제에 대해 중증의 과민증이 있는 환자
1) 이 약의 신장세포암에 관한 치료적 확증시험의 대상 환자는 절제 불가능한 또는 전이성 신장세포암 환자로서 이전에 최소 1회의 전신적 또는 면역 치료요법을 받은 경험이 있는 환자이다.(이 가운데는 신장세포암이 전이성이 된 후 어떠한 치료를 받지 않는 환자가 포함되어 있다.)
2) 피부학적 독성 : 수족 피부반응 및 발진은 이 약을 투여했을 때 가장 보편적으로 발생하는 이상반응이다. 3상 임상연구에서 이러한 이상반응의 누적 발생률을 분석한 결과, 발진 및 수족 피부 반응은 일반적으로 CTCAE Grade 1 및 2였으며, 보통 이 약 처음 투여 후 6주 동안 발생하는 것으로 나타났다. 피부학적 독성을 관리하기 위해서는 대증적 완화를 위한 국소요법, 이 약의 일시적인 투여 중단 또는 투여량 감소를 고려할 수 있으나, 증상이 중증이거나 지속되는 경우에는 투여를 영구적으로 중단한다. 간세포암 연구에서 이 약을 투여 받은 환자 297명 중 4명이, 신장세포암 연구에서는 이 약을 투여 받은 환자 451명 중 3명이 수족 피부 반응으로 인해 투여를 영구적으로 중단해야 했다.
3) 고혈압 : 간세포암 연구에서 이 약을 투여 받은 환자의 약 9.4% 에서 그리고 위약을 투여 받은 환자에서 약 4.3%가 보고되었고, 신장세포암 연구에서는 이 약을 투여 받은 환자의 약 16.9%에서 그리고 위약을 투여 받은 환자의 약 1.8%에서 고혈압이 보고되었다. 고혈압은 일반적으로 경증～중등도 였으며 투여 초기에 발생했고 표준적인 항고혈압 치료요법으로 잘 관리되었다. 이 약을 최초 투여 후 6주 동안 매주 혈압을 측정해야 하며, 이 후 혈압의 변화를 관찰하고 필요할 경우 표준 치료방법에 따라 치료한다. 항고혈압치료에도 불구하고 중증 또는 지속적인 고혈압의 경우, 이 약의 일시적 또는 영구적 투여중단을 고려해야 한다. 간세포암 연구에서 이 약을 투여 받은 환자 297명 중 1명이, 신장세포암 연구에서 이 약을 투여 받은 환자 451명 중 1명이 고혈압으로 인해 이 약의 투여를 영구적으로 중단해야 했다.
4) 출혈 : 이 약 투여 후 출혈 발생의 위험성이 증가할 수 있다. 간세포암 연구에서 인과관계와 상관없이 출혈은 이 약을 투여 받은 환자에서 2.4%, 위약을 투여 받은 환자에서 4%가 발생한 것으로 나타났으며, 어느 부위에서든 치명적인 출혈이 보고된 환자는 이 약을 투여 받은 환자에서 2.4%이고 위약을 투여 받은 환자에서 4% 이다. 신장세포암 연구에서 인과관계와 상관없이 출혈은 이 약을 투여 받은 환자에서 15.3%, 위약을 투여 받은 환자에서 8.2%에서 발생하는 것으로 나타났다. CTCAE grade 3 및 4의 출혈 발생빈도는 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 2% 및 0%였으며 위약을 투여 받은 환자에서 각각 1.3% 및 0.2%였다. 치명적인 출혈은 각 투여군에서 1건씩 발생했다. 어떠한 출혈이라도 의학적 처치가 필요한 경우에는 이 약의 영구적 투여중단을 고려해야 한다.
출혈에 대한 잠재적 위험으로 인해 분화갑상선암환자에게 이 약을 투여하기 전에 기관(tracheal), 기관지(bronchial), 식도 침윤 치료는 국소 요법으로 이루어져야 한다.
고혈압 유무와 상관없이 VEGF 경로 억제제를 사용하는 환자에게 동맥류 및 동맥박리가 나타날 수 있다. 고혈압 또는 동맥류 병력이 있는 환자에게 이 약으로 치료를 시작하기 전에, 동맥류 및 동맥박리의 위험을 주의 깊게 고려해야한다.
6) 심장 허혈 및 경색 : 간세포암 연구에서 치료 후 발생한 심장허혈/경색증은 이 약을 투여 받은 환자에서 2.7%이고 위약을 투여 받은 환자에서 1.3%가 나타났다. 신장세포암 연구에서 치료 후 발생한 심장 허혈/경색증은 이 약을 투여 받은 환자에서 4.9%, 위약을 투여 받은 환자에서 0.4%로 이 약을 투여 받은 환자에서 좀 더 높게 나타났다. 불안정성 관상동맥질환 또는 최근에 심근경색이 있었던 환자들은 이 임상연구에서 제외되었다. 심장 허혈 또는 경색이 발생한 환자는 이 약의 투여를 일시적 또는 영구적으로 중단할 것을 고려해야 한다.
7) 위장관 천공 : 위장관 천공은 이 약을 복용하는 환자 중에 1% 미만으로 보고되는 드문 사례이다. 일부 케이스에서는 이것은 명백하게 복강내 종양과 관련이 없다. 이 경우 약물 치료는 중단해야 한다.
8) 와파린 병용 투여 : 이 약을 투여 받은 기간 동안 와파린을 병용 투여 받은 환자의 일부에서는 드물게 출혈 또는 INR(International Normalized Ratio)이 증가하는 것으로 보고되었다. 와파린을 병용 투여 받는 환자들에 대해서 프로트롬빈 시간 변화, INR 또는 임상적 출혈소견에 대해 정기적으로 검사를 해야 한다.
9) 상처회복 : 이 약이 상처회복에 어떤 영향을 미치는지에 대한 별도의 연구는 실시되지 않았다. 중대한 수술을 받는 환자에 대해서는 이 약의 투여를 일시적으로 중단할 것을 권장한다. 외과적 수술 후 재투여 시기에 대한 임상적인 경험은 제한적이다. 따라서 중대한 외과적 수술 후 이 약의 재투여에 대한 결정은 적절한 상처회복에 대한 임상적 판단에 근거해야 한다.
10) 간 기능 장애환자 : in vivo 및 in vitro 시험결과 이 약은 간을 통해 1차적으로 대사되는 것으로 나타났다. 경증(Child-Pugh A) 또는 중등도(Child-Pugh B) 간기능 장애를 가진 간세포성암 환자에서의 이 약의 약물동태학적 특성은 건강한 지원자에서와 유사하게 나타났다. 중증(Child-Pugh C)의 간기능 장애 환자에서의 이 약의 약물동태학 연구는 실시하지 않았다.
11) 신 장애 환자 : 방사선동위원소로 표지된 이 약을 건강한 피험자에 단회 경구투여 한 후 실시한 약물 분포연구에서 이 약 투여량의 19%가 뇨로 배설되었다. 정상 신기능환자, 경증신장애환자(CrCl > 50 - 80 mL/min) 및 중등도 신장애 환자(CrCl 30 - 50 mL/min), 투석이 요구되지 않는 중증의 신장애 환자(CrCl <30mL/min)를 대상으로 이 약을 1회 400mg투여 후 약동학을 평가한 결과 신기능과 이 약의 항상 상태의 AUC와의 관련성은 없는 것으로 관찰되었다. 경증, 중등도 및 투석이 필요하지 않은 중증의 신기능 장애 환자에서의 용량 조절은 필요하지 않다.
12) 급성 폐장애, 간질성 폐렴이 나타날 수 있으므로, 동 제제 투여시 호흡곤란, 발열, 기침 등의 임상증상을 충분히 관찰해 이상이 인정될 경우, 신속히 흉부 X-선 검사 등을 실시한다. 또한 급성 폐장애, 간질성 폐렴이 의심될 경우 동 제제 투여 중지 및 부신피질호르몬제제 투여 등의 적절한 조치를 취한다.
13) QT간격 연장: 이 약은 QT/QTc 간격을 연장시키는 것으로 나타났는데 이는 심실성부정맥의 위험을 증가시킬 수 있다(약물동태학적 특성 참조). QT연장 증상을 가지고 있거나, QT간격을 연장시킬 수 있는 환자(예를 들어, 선천적 긴 QT증후군 환자, 높은 누적용량의 안스라싸이클린치료(anthracycline therapy)를 받고 있는 환자, 항부정맥치료제 또는 QT 연장을 유도할 수 있는 다른 약물을 투여 받고 있는 환자, 전해질불균형(예:저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증 등) 환자 등)에게 이 약을 주의해서 사용해야 한다. 이러한 환자들에게 이 약을 투여할 때는 투여기간 동안 심전도검사 및 전해질(마그네슘, 칼륨, 칼슘) 치료등의 정기적인 모니터링이 고려되어야 한다.
14) 저칼슘혈증 : 분화 갑상선암 환자에게 투여 시 혈중칼슘농도의 긴밀한 모니터링이 권장된다. 임상 시험 동안 간세포성암 또는 신장 세포암 환자에 비해 특히 부갑상선 기능저하증의 병력을 가진 분화 갑상선암환자에서 저칼슘혈증이 더 심각하며 빈번히 발생하였다.
15) 분화 갑상선암에서의 TSH 억제(Thyroid Stimulating Hormone suppression) 장애 : 분화 갑상선암의 임상시험 중 이 약 투여 군에서 0.5mU/L를 초과하는 TSH 수치 증가가 관찰되었다. 분화 갑상선암 환자에게 이 약 투여 시 TSH수치의 긴밀한 모니터링이 권장된다.
16) 종양 용해 증후군(TLS) : 시판 후 조사에서 소라페닙으로 치료받은 환자에게 치명적인 경우를 포함한 종양 용해 증후군이 보고되었다. 종양 용해 증후군의 위험인자는 높은 종양 부하량, 만성 신부전 병력, 소변 감소증, 탈수, 저혈압 및 산성뇨가 포함된다. 이러한 환자들은 면밀히 관찰하고 임상적인 증상이 나타나는 대로 즉각적인 치료 및 예방적 수분공급을 고려해야 한다.
랫트 및 토끼에서 이 약은 기형 및 배태자 독성(착상 후 손실 증가, 재흡수, 골격 지연, 태아의 체중 증가지연 포함)을 유발하는 것으로 나타났다. 이러한 현상은 사람에서의 권장용량인 1일 2회, 1회 400mg(체표면적으로 환산시 약 500 mg/m2/일 용량)이하의 투여량에서도 발생했다. 랫트에서 ≥ 1.2 mg/m2/일 용량 그리고 토끼에서 3.6 mg/m2/일 용량(이는 암환자의 권장용량에서 볼 수 있는 AUC의 약 0.008배)으로 투여시 자궁내 발달의 부작용이 확인되었다. 저용량으로 시험하지 않았기 때문에, 두 동물종에서 무독성량(NOAEL : No observed adverse effect level)은 결정되지 않았다. 랫트에서 이 약과 그 대사체는 태반을 통과 하는 것으로 밝혀졌으며 이 약은 태아에서 혈관신생을 억제할 것으로 예측된다.
이 약의 치료 기간 동안 그리고 치료 완료 후 최소 2주 까지는 적절한 피임을 해야 한다.
이 약이 모유를 통해 이행되는지 여부는 밝혀지지 않았다. 수유 중 위스터 랫트에 14C-소라페닙을 투여한 후 약 27%의 방사능 활성이 모유를 통해 분비되었다. 모유 대 혈장의 비율은 4.9 : 1 이었다. 많은 약물이 모유로 분비되며, 영유아에 대한 이 약의 영향도 연구되지 않았기 때문에, 이 약을 투여 받는 동안 수유를 중단하는 것이 바람직하다.
동물 연구의 결과는 이 약이 수컷, 암컷의 수정 능력을 손상시킬 수 있다고 밝혀졌다.
1) 소아환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.
2) 성장 중인 개에게 이 약을 반복 투여한 결과, 1일 600mg/m2(사람의 권장 투여용량에서의AUC의 약 0.3 배)투여 시 대퇴부의 성장판의 불규칙적인 비후가 관찰되었으며, 200mg/m2(사람의 권장 투여량에서의 AUC의 약 0.1 배)에서는 변화된 성장판에 인접한 골수의 저세포상태(hypocellularity), 그리고 600mg/m2 투여 시 상아질 조성의 변화가 관찰되었다. 성장한 개에서 4주 이하 동안 투여했을 때에는 유사한 현상이 발생하지 않았다.
이 약을 투여한 총 간암환자들의 59%가 65세 이상이었으며 19%가 75세 이상이었다. 이 약을 투여한 총 신장세포암 환자의 32%가 65세 이상이었으며, 4%가 75세 이상이었다. 연령에 따른 안전성 및 유효성의 차이는 관찰되지 않았으며, 고령자 및 젊은 환자 간에는 반응률의 차이가 없는 것으로 보고되었으나, 몇몇 고령자에서 감수성이 더 높은 점을 배제할 수는 없다.
임상연구를 통해 다음과 같은 임상 검사치 이상이 관찰되었다.
1) 간세포암 연구에서 관찰된 임상 검사치 이상
① 흔히 저인산혈증이 발생했으며, 그 발생빈도는 이 약을 투여 받은 환자의 35%, 위약을 투여 받은 환자의 11%였다. CTCAE grade 3의 저인산혈증(1-2mg/dL)은 이 약을 투여 받은 환자의 11%에서, 위약을 투여 받은 환자의 2%에서 발생했다. CTCAE grade 4의 저인산혈증(＜ 1mg/dL)은 1명이 위약을 투여 받은 환자에서 나타났다. 저인산혈증의 병인이 이 약 투여와 관련되었는지는 알려지지 않았다.
② 리파아제 수치 상승은 이 약을 투여 받은 환자에서 40%가 보고되고 위약을 투여 받은 환자에서 37%가 나타났다. CTCAE grade 3 또는 4의 리파아제의 상승은 각 투여군에서 9%의 환자에서 나타났다. 아밀라아제 수치 상승은 이 약을 투여 받은 환자에서 34%가 보고되고, 위약을 투여 받은 환자에서 29%가 보고되었다. CTCAE grade 3 또는 4의 아밀리아제 상승은 각 투여군에서 2%의 환자에서 보고되었다. 이러한 리파아제 및 아밀라제의 상승은 일시적이었으며, 대부분에서는 투여중단과 같은 투여변경을 필요로 하지 않았다. 임상적인 췌장염은 297명의 이 약을 투여 받은 환자에서 1명(CTCAE grade 2)이 보고되었다.
③ 간 기능 수치 상승은 두 군에서 비교할 만한데 저알부민혈증은 이 약을 투여 받은 환자에서는 59%가 나타났고 위약을 투여 받은 환자에서는 47%가 나타났다. Grade 3 또는 4의 저알부민혈증은 각 투여군에서 나타나지 않았다.
④ INR 수치 증가는 이 약을 투여 받은 환자에서 42%가 나타나고 위약을 투여 받은 환자에서는 34% 가 나타났다. CTCAE grade 3의 INR 수치 증가는 이 약을 투여 받은 환자에서 4%가 나타났고, 위약을 투여 받은 환자에서는 2%가 나타났으며, CTCAE grade 4의 INR 수치 증가는 각 투여군에서 나타나지 않았다.
⑤ 림프구감소증은 이 약을 투여 받은 환자에서 47%가 나타났고 위약을 투여 받은 환자에서 42%가 나타났다.
⑥ 혈소판감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 46%와 위약을 투여 받은 환자의 41%에서 관찰되었다. CTCAE grade 3 또는 4의 혈소판감소증은 이 약을 투여 받은 환자에서 4%와 위약을 투여 받은 환자 에서는 1% 미만으로 나타났다.
⑦ 저칼슘혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 26.5%와 위약을 투여 받은 환자의 14.8%에서 관찰되었고, 대부분 CTCAE grade 1 와 2 이었다. CTCAE grade 3의 저칼슘혈증(6.0-7.0 mg/dL)은 이 약을 투여 받은 환자의 1.8%, 위약을 투여 받은 환자의 1.1%에서 발생하였고 CTCAE grade 4의 저칼슘혈증(<6.0 mg/dL)은 이 약을 투여 받은 환자의 0.4%, 위약을 투여 받은 환자의 0%에서 발생하였다. 저칼슘혈증의 병인이 이 약 투여와 관련되었는지는 알려지지 않았다.
⑧ 저칼륨혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 9.4%와 위약을 투여 받은 환자의 5.9%에서 보고되었다. 대부분 CTCAE grade 1이었다. CTCAE grade 3의 저칼륨혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 0.3%와 위약을 투여 받은 환자의 0.7%에서 발생하였다. Grade 4의 저칼륨혈증은 보고된 바 없다.
2) 신장세포암 연구에서 관찰된 임상검사치 이상
① 흔히 저인산혈증이 발생했으며, 그 발생빈도는 이 약을 투여 받은 환자의 45%, 위약을 투여 받은 환자의 11%였다. CTCAE Grade 3의 저인산혈증(1-2 mg/dL)은 이 약을 투여 받은 환자의 13%에서, 위약을 투여 받은 환자의 3%에서 발생했다. CTCAE Grade 4의 저인산혈증(<1 mg/dL)은 이 약 및 위약을 투여 받은 환자 모두에서 보고되지 않았다. 저인산혈증의 병인이 이 약 투여와 관련되었는지는 알려지지 않았다.
② 리파아제와 아밀라제 수치 상승은 매우 흔하게 보고되었다. 이 약을 투여 받은 환자의 41%와 위약을 투여 받은 환자의 30%에서 리파아제의 상승이 관찰되었다. CTCAE Grade 3 또는 4의 리파아제의 상승은 이 약을 투여 받은 환자의 12%에서, 위약을 투여 받은 환자의 7%에서 발생했다. 아밀라제 상승은 이 약을 투여 받은 환자의 30%에서, 위약을 투여 받은 환자의 23%에서 관찰되었다. CTCAE Grade 3 또는 4의 아밀라제 상승은 이 약을 투여 받은 환자의 1%와 위약을 투여 받은 환자의 3%에서 관찰되었다. 이러한 리파아제 및 아밀라제의 상승은 일시적이었으며, 대부분에서는 투여중단과 같은 투여변경을 필요로 하지 않았다. 이 약을 투여 받은 환자 451명 중 3명(1건의 CTCAE Grade 2 및 2건의 CTCAE Grade 4)과 위약을 투여 받은 환자 451명 중 1명(CTCAE Grade 2)에서 임상적인 췌장염이 보고되었다.
③ 림프구감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 23%, 위약을 투여 받은 환자의 13%에서 관찰되었다. CTCAE Grade 3 또는 4의 림프구감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 13%와 위약을 투여 받은 환자 7%에서 보고되었다. 호중구감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 18%, 위약을 투여 받은 환자의 10%에서 관찰되었다. CTCAE Grade 3 또는 4의 호중구감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 5%와 위약을 투여 받은 환자의 2%에서 보고되었다.
④ 빈혈은 이 약을 투여 받은 환자의 44%와 위약을 투여 받은 환자의 49%에서 관찰되었다. CTCAE Grade 3 또는 4의 빈혈은 이 약을 투여 받은 환자의 2%와 위약을 투여 받은 환자의 4%에서 보고되었다.
⑤ 혈소판감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 12%와 위약을 투여 받은 환자의 5%에서 관찰되었다. CTCAE Grade 3 또는 4의 혈소판감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 1%와 위약을 투여 받은 환자의 0%에서 보고되었다.
⑥ 저칼슘혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 12%와 위약을 투여 받은 환자의 7.5%에서 관찰되었고, 대부분 CTCAE grade 1 와 2 이었다. CTCAE grade 3의 저칼슘혈증(6.0-7.0 mg/dL)은 이 약을 투여 받은 환자의 1.1%, 위약을 투여 받은 환자의 0.2%에서 발생하였고 CTCAE grade 4의 저칼슘혈증(<6.0 mg/dL)은 이 약을 투여 받은 환자의 1.1%, 위약을 투여 받은 환자의 0.5%에서 발생하였다. 저칼슘혈증의 병인이 이 약 투여와 관련되었는지는 알려지지 않았다.
⑦ 저칼륨혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 5.4%와 위약을 투여 받은 환자의 0.7%에서 보고되었다. 대부분 CTCAE grade 1이었다. CTCAE grade 3의 저칼륨혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 1.3%와 위약을 투여 받은 환자의 0.2%에서 발생하였다. Grade 4의 저칼륨혈증은 보고된 바 없다.
3) 분화갑상선암 연구에서 관찰된 임상 검사치 이상
① 저인산혈증은 이 약을 투여 받은 환자에서 19.3%, 위약을 투여 받은 환자에서 2.4%가 나타났다. CTCAE grade 3(1-2 mg/dL)의 저인산혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 12.6%에서, 위약을 투여 받은 환자의 1.4%에서 발생했다. CTCAE grade 4의 저인산혈증은 보고된 바 없다. 저인산혈증의 병인이 이 약 투여와 관련되었는지는 알려지지 않았다.
② 아밀라제 수치 상승은 이 약을 투여 받은 환자에서 12.6%, 위약을 투여 받은 환자에서 6.2%가 나타났다. CTCAE grade 3 또는 4의 아밀라제의 상승은 이 약을 투여 받은 환자에서 3.8%가 나타났고 위약을 투여 받은 환자에서 1.0%가 나타났다. 리파아제 수치 상승은 이 약을 투여 받은 환자에서 11.1%가 보고되고, 위약을 투여 받은 환자에서 2.4%가 보고되었다. CTCAE grade 3 의 리파아제 상승은 이 약을 투여 받은 환자에서 2.4%가 보고되고 위약을 투여 받은 환자에서 0.5%가 보고되었다. CTCAE Grade 4의 리파아제 상승은 보고되지 않았다.
③ ALT증가는 이 약을 투여 받은 환자에서 58.9%가 보고되고 위약을 투여 받은 환자에서 24.4%가 보고되었다. CTCAE Grade 3또는 4의 ALT 증가는 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 3.4%, 1.0%에서 보고되었고 위약을 투여 받은 환자에서는 보고되지 않았다. AST증가는 이 약을 투여 받은 환자에서 53.6%가 보고되었고 위약을 투여 받은 환자에서 14.8%가 보고되었다. CTCAE Grade 3또는 4의 AST 증가는 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 1.0, 1.0%에서 보고되고 위약을 투여 받은 환자에서는 보고되지 않았다.
빌리루빈 증가는 이 약을 투여 받은 환자에서 8.7%가 보고되고 위약을 투여 받은 환자에서 4.8%가 보고되었다. CTCAE Grade 3또는 4의 빌리루빈 증가는 보고되지 않았다.
④ 림프구감소증은 이 약을 투여 받은 환자에서 42.0%가 나타났고 위약을 투여 받은 환자에서 25.8%가 나타났다. CTCAE Grade 3또는 4의 림프구감소증은 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 9.7%, 0.5%에서 보고되었고 위약을 투여 받은 환자에서 각각 5.3%,0%가 보고되었다.
호중구감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 19.8%와 위약을 투여 받은 환자의 12%에서 관찰되었다. CTCAE Grade 3또는 4의 호중구 감소증은 이 약을 투여 받은 환자에서 각각 0.5%, 0.5%에서 보고되었고 위약을 투여 받은 환자에서는 보고되지 않았다.
⑤ 빈혈은 이 약을 투여 받은 환자에서 30.9%가 나타났고 위약을 투여 받은 환자에서 23.4%가 나타났다. CTCAE Grade 3의 빈혈은 이 약을 투여 받은 환자에서 0.5%에서 보고되었고 위약을 투여 받은 환자에서 0.5% 보고되었다. CTCAE Grade 4의 빈혈은 보고되지 않았다
⑥ 혈소판감소증은 이 약을 투여 받은 환자의 18.4%와 위약을 투여 받은 환자의 9.6%에서 관찰되었다. CTCAE grade 3 또는 4의 혈소판감소증은 보고되지 않았다.
⑦ 저칼슘혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 35.7%와 위약을 투여 받은 환자의 11.0%에서 관찰되었고, 대부분은 낮은 grade였다. CTCAE grade 3의 저칼슘혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 6.8%, 위약을 투여 받은 환자의 1.9%에서 발생하였고 CTCAE grade 4의 저칼슘혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 3.4%, 위약을 투여 받은 환자의 1.0%에서 발생하였다.
⑧ 저칼륨혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 17.9%와 위약을 투여 받은 환자의 2.4%에서 보고되었다. CTCAE grade 3의 저칼륨혈증은 이 약을 투여 받은 환자의 1.9%에서 보고되었고 위약을 투여 받은 환자에서는 보고되지 않았다. Grade 4의 저칼륨혈증은 보고된 바 없다.
1) 이 약의 과량투여시 특정 처치방법은 없다.
2) 이 약의 임상 최고 용량은 800 mg, 1일 2회(총 1,600mg)이다. 이 투여량에서 관찰되는 이상반응은 우선적으로 설사 및 피부학적 반응이었다. 동물에서급성 과량투여시 나타나는 증상에 대한 정보는 없다.
3) 과량투여가 의심되는 경우, 이 약의 투여를 중단하고 보존적 요법을 시행한다.
운전이나 기계조작 능력에 대한 이 약의 영향에 대한 연구는 행해진 적이 없다. 그래서 운전이나 기계조작 능력에 대한 이 약의 영향을 입증할 수 없다.
1) 이 약에 대한 발암성 연구는 실시되지 않았다.
2) in vitro 포유류(Chinese hamster ovary) 세포 염색체 이상시험결과, 대사활성계 존재하에서 이 약은 염색체이상을 유발한 것으로 밝혀졌으나, in vitro 박테리아 세포시험(Ames test)에서 유전독성, 그리고 in vivo 마우스 소핵시험에서는 염색체 이상을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다. 최종 제품에서 발견되는(<0.15%) 제조공정의 중간물질 중 하나가 별도의 in vitro 박테리아 세포 시험(Ames test)에서 돌연변이성이 있는 것으로 밝혀졌다.
3) 이 약이 수정능에 미치는 영향을 평가하기 위한 특정 동물시험은 실시되지 않았으나, 일반적인 반복투여독성시험 결과 이 약은 생식능 및 수정능을 저해할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 수컷 및 암컷의 생식기관에서 이 약의 다양한 이상반응이 관찰되었으며, 마우스 또는 개보다 랫트에서 감수성이 더 높았다. 랫트에서 확인된 전형적인 변화는 고환위축 또는 퇴행, 부고환, 전립선, 정낭의 퇴행, 황체의 중심괴사 및 난포형성정지 등이 관찰되었다. 랫트의 생식기관에 영향을 주는 이 약과 연관된 이상반응은 1일 경구투여량 ≥30 mg/m2(사람 권장 투여량에서의 암환자의 AUC의 0.5 배)에서 명확하게 나타났다.
개의 경우 1일 용량 600mg/m2(사람 권장 투여량에서의 ACU의 약 0.3 배)투여 시, 고환에서의 세뇨관 퇴화 그리고 1200 mg/m2으로 투여 시 정자부족증이 관찰되었다. 치료 기간 동안 및 치료 완료 후 최소 2주까지는 적절한 피임을 해야 한다.
4) 약물동태학적 특성 : 이 약(정제)을 투여한 후 평균 생체이용률(Bioavailability)은 용액으로 경구 투여했을 때의 38-49%였다. 이 약의 평균 제거 반감기는 약 25-48시간이었다. 7일간 이 약을 반복 투여하였을 경우는 이 약을 단회 투여 했을 때보다 약물 축적이 2.5-7배 증가되는 것으로 나타났다. 이 약의 혈중농도는 투여 후 7일 이내 항상상태에 도달했으며 평균 농도의 최고점 대비 최저점(peak-to-trough) 비율은 2 미만이었다.
임상약리시험에서, 31명의 피험자에 대해 베이스라인(치료 전) 과 치료 후에 QT/QTc를 측정하였다. 1주기 치료 후 이 약의 최고 농도에서, 위약군의 베이스라인과 비교하여 QTcB 는 4 ±19 초 연장되었고, QTcF 는 9 ±18초 연장되었다. 치료 후 심전도 검사 동안 QTcB 또는 QTcF 가 500초를 초과하는 피험자는 없었다.
5) 흡수 및 분포 : 이 약의 경구 투여 후 약 3시간에 최고 혈중 농도에 도달했다. 보통의 지방 식사와 함께 이 약을 투여하게 되면, 생체이용률은 공복상태에 복용했을 때와 유사했다. 하지만 고지방식과 이 약을 함께 복용했을 경우 이 약의 생체이용률은 공복상태에 복용했을 때에 비해 약 29% 감소했다. 이 약은 공복상태에 투여할 것을 권장한다(최소 식사전 1시간 또는 식사후 2시간). 경구 1일 2회, 1회 복용량 400 mg보다 많은 용량으로 투여 시 평균 Cmax 및 AUC는 덜 비례적으로 증가했다. 이 약과 사람 혈장 단백의 in vitro 결합률은 99.5%였다.
6) 대사 및 제거 : 이 약은 CYP3A4에 의해 조절되는 산화 대사 및 UGT1A9에 의해 조절되는 글루쿠로니드화(glucuronidation)를 거쳐 1차적으로 간에서 대사된다. 소라페닙 결합체는 위장관에서 세균에 의해 활성화된 글루쿠로니다제에 의해 분해되어 비결합약물이 재흡수 될 수 있다. 네오마이신의 병용은 이러한 과정을 방해하여 이 약의 평균 생물학적 이용율이 54%로 감소 될 수 있다. 항상상태에서 이 약은 혈장에 순환하는 분석물이 약 70-85%가 해당된다. 이 약의 대사체 8개가 밝혀졌으며 그 중 5개는 혈장에서 발견되었다. 주로 혈장에서 순환하는 이 약의 대사체인 피리딘 N-oxide는 in vitro 상에서 이 약의 효력과 유사하며 항상 상태에서 순환하는 분석체의 9-16%을 구성한다. 이 약 100mg 을 경구 투여시에 이 약의 96%가 14일 이내 확인 되었는데, 용량의 77%는 대변으로 배설되고 19%는 글루쿠로니드화된 대사체로 소변으로 배설되었다. 이 약의 활성되지 않는 51%는 소변이 아니라 대변에서 발견되었다.
이 약의 전임상에서 안전성 자료는 쥐, 랫트, 토끼에서 평가되었다. 반복 투여 독성연구에서 다양한 기관들이 경증 및 중등도의 변화(퇴행 및 재생)를 보였다.
성장 중인 어린 개에게 이 약을 반복 투여한 후에, 뼈와 이빨에 미치는 영향이 관찰되었다. 이 약을 체표면적당 600mg/m2으로 매일 투여시에 넓적다리 성장판의 불규칙한 비후가 나타났고 200mg/m2/day 투여시에는 변형 성장판 근처 골수의 저세포질이 나타났고 600mg/m2/day 투여시에는 상아질변형이 나타났다. 이러한 반응은 성장한 개에서는 나타나지 않았다.
이 약은 실험실상의 대사 활성화 상태에서 염색체 변형을 보기 위한 포유동물 세포 분석(중국 햄스터 난소)에서 유전 독성(염색체 변형)을 보였다. 제조 과정에서 중간 물질이며 최종 물질에서도 0.15% 미만으로 존재하는 물질 또한 실험실상의 세균 세포 분석(Ames test)에서 돌연변이를 일으켰다. 이 약은 Ames test(0.34%로 중간 물질을 포함하는 시료)와 쥐의 소핵 분석에서는 유전자 독성을 보이지 않았다.
발암성 연구는 이 약을 가지고 실시하지 않았다.
이 약을 가지고 동물에서 수정 능력을 평가하는 연구는 없었다. 그러나 동물의 반복투여 연구에서 수컷과 암컷의 생식기관 변화를 보였기 때문에 수컷과 암컷의 수정 능력에 대한 이상반응이 예상된다. 이 약은 랫트와 토끼 투여에서 배태아 독성과 최기형성을 보였다.
모체와 태아의 체중감소, 태아 흡수의 증가와 외부와 내장기형의 증가가 관찰되었다. 치명적 이상반응 결과는 6mg/m2/day 경구 투여한 랫트와 36mg/m2/day 투여한 토끼에서 관찰되었다.
8) 이 약과 이중 백금 화학요법 (doublet platinum-based chemotherapies, 카보플라틴/파클리탁셀 및 젬시타빈/시스플라틴)의 병용요법 및 이중 백금 화학요법의 단독요법을 항암화학요법을 받은 적이 없는 비소세포폐암 (NSCLC) 환자에 투여하여 안전성 및 유효성을 비교하기 위한 무작위배정 위약대조 임상시험 결과, 일차 유효성 평가변수인 전체 생존율을 개선하지 못하였다. 안전성 면에서는 기존의 다른 연구와 일반적으로 일치되는 결과를 보였다. 하지만, 두 임상시험에서, 폐 편평세포암종을 가진 환자그룹에서 이 약(소라페닙) 병용군이 비병용군에 비해 높은 사망률을 보였는데(파클리탁셀/카보플라틴: 위험율 1.81, 95% 신뢰구간 1.19-2.74, 젬시타빈/시스플라틴: 위험율 1.22, 95% 신뢰구간 0.82-1.80), 이러한 결과에 대해 명확한 원인은 밝혀지지 않았다.