이 약에 대한 이상반응 자료는 간세포암 환자 297명과 신장세포암 환자 451명과 분화갑상선암 환자 207명을 대상으로 하여 총 955명의 환자에 대한 위약 대조 임상연구의 결과이다. 가장 흔한 이상반응은 설사, 피로, 탈모증, 감염, 수족피부반응, 발진이다. 임상연구는 다양한 상황에서 진행되기 때문에, 임상연구에서 나온 이상반응율은 다른 약물의 임상연구에서의 이상반응율과 직접적으로 비교 될 수 없으며 실제 상황에서 관찰되는 이상반응율과는 다를 수 있다. 1) 간세포암 연구에서의 이상반응 다음 표는 제3상 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군보다 이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응이다. CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) grade 3의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 39%에서 보고된 반면, 위약을 투여 받은 환자에서는 24%보고되었으며 CTCAE grade 4의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 6%에서, 위약을 투여 받은 환자의 8%에서 보고되었다. 표. 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군보다 이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응- 간세포암 임상연구 (3상) 넥사바정 N=297 위약 N=302 이상반응NCI-CTCAE v3 Category/Term 모든 grade % Grade 3 % Grade 4 % 모든 grade % Grade 3 % Grade 4 % 모든 이상반응 98 39 6 96 24 8 전신증상 -피로 -체중감소 46 30 9 2 1 0 45 10 12 1 2 0 피부 -홍조/박리 -가려움증 -수족피부반응 -피부건조 -탈모증 19 14 21 10 14 1 ＜1 8 0 0 0 0 0 0 0 14 11 3 6 2 0 ＜1 ＜1 0 0 0 0 0 0 0 위장관계 -설사 -식욕부진 -구역 -구토 -변비 55 29 24 25 24 10 3 1 2 0 ＜1 0 0 0 0 25 18 20 11 10 2 3 3 2 0 0 ＜1 0 0 0 간담도계 -간기능이상 11 2 1 8 2 1 통증 -복통 31 9 0 26 5 1 NCI: National Cancer Institute 고혈압은 이 약을 투여 받은 환자에서 9%가 보고되고, 위약을 투여 받은 환자에서 4%가 보고되었다. CTCAE grade 3의 고혈압은 이약을 투여 받은 환자에서 4%이고 위약을 투여 받은 환자에서 1% 이다. CTCAE grade 4의 고혈압은 각 투여군에서 보고되지 않았다. 출혈은 이 약을 투여 받은 환자에서 18%가 보고되고, 위약을 투여 받은 환자에서 20%가 보고되었다. CTCAE grade 3 과 4의 출혈은 위약을 투여 받은 환자에서 더 높았다(CTCAE grade 3은 이 약을 투여 받은 환자에서 3%, 위약을 투여 받은 환자에서 5%이고, CTCAE grade 4는 각각 2%, 4% 이다.). 식도정맥류 출혈은 이 약을 투여 받은 환자에서 2.4%이고, 위약을 투여 받은 환자에서 4% 이다. 신기능 이상은 이약 투여군에서는 0.3% 미만이 위약군에서는 2.6%가 보고되었다. 약물 투여를 영구히 중단하게 하는 이상반응율은 이 약을 투여 받은 환자와 위약을 투여 받은 환자에서 각각 32%와 35%로 비슷하게 나왔다. 2) 신장세포암 연구에서의 이상반응 다음 표는 제 3상 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군 보다 이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응이다. CTCAE grade 3 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 31%에서 보고된 반면, 위약을 투여 받은 환자에서는 22%에서 보고되었으며, CTCAE Grade 4의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 7%에서, 위약을 투여 받은 환자의 6%에서 보고되었다. 표. 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군보다 이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응-신장세포암 임상연구 (3상) 이상반응 NCI-CTCAE v3 Category/Term 넥사바정 N=451 위약 N=451 모든 Grade % Grade 3 % Grade 4 % 모든 Grade % Grade 3 % Grade 4 % 모든 이상반응 95 31 7 86 22 6 심혈관계 -고혈압 17 3 <1 2 <1 0 전신증상 -피로감 -체중감소 37 10 5 <1 <1 0 28 6 3 0 <1 0 피부 -발진/표피박리 -수족 피부반응 -탈모증 -가려움증 -피부건조 40 30 27 19 11 <1 6 <1 <1 0 0 0 0 0 0 16 7 3 6 4 <1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 위장관계 증상 -설사 -구역 -식욕부진 -구토 -변비 43 23 16 16 15 2 <1 <1 <1 <1 0 0 0 0 0 13 19 13 12 11 <1 <1 1 1 <1 0 0 0 0 0 출혈 -출혈(모든 부위) 15 2 0 8 1 <1 신경계 -신경병증(감각) 13 <1 0 6 <1 0 통증 -복통 -관절통 -두통 11 10 10 2 2 <1 0 0 0 9 6 6 2 <1 <1 0 0 0 호흡기계 -호흡곤란 14 3 <1 12 2 <1 영구적 투약중단을 초래하는 이상반응의 발생률은 이 약과 위약을 투여 받은 환자에서 유사한 것으로 나타났다(시험군 10% 및 위약군 8%). 3) 분화갑상선암 연구에서의 이상반응 다음 표는 제 3상 임상연구에서 이 약을 투여 받은 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군 보다 이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응이다. CTCAE grade 3 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 53%에서 보고된 반면, 위약을 투여 받은 환자에서는 23%에서 보고되었으며, CTCAE Grade 4의 이상반응은 이 약을 투여 받은 환자의 12%에서, 위약을 투여 받은 환자의 7%에서 보고되었다. 표. 환자의 최소 10%에서 보고되었으며 위약군보다 이 약 투여군에서 높은 비율로 발생한 이상반응-분화갑상선암 임상연구 (3상) 이상반응 Category/Term 넥사바정 N=207 위약 N=209 모든 Grade % Grade 3 % Grade 4 % 모든 Grade % Grade 3 % Grade 4 % 심혈관계 -고혈압 41 10 0 12 2 0 전신증상 -피로감 -체중감소 -발열 50 47 11 5 6 1 <1 0 <1 25 14 5 1 1 0 0 0 0 피부 -수족 피부반응 -탈모증 -발진/표피박리 -가려움증 -피부건조 76 67 50 21 14 20 0 5 1 <1 0 0 0 0 0 10 8 11 11 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 위장관계 증상 -설사 -식욕부진 -점막염, 구강 -구역 -변비 - 구토 69 32 23 21 15 11 5 2 <1 0 0 <1 <1 0 <1 0 0 0 15 5 3 11 8 6 1 0 0 0 <1 0 0 0 0 0 0 0 감염 -감염(모든부위) 32 4 0 19 2 0 통증 -두통 -팔다리 -복통 -기타 -목, 인두, 후두 18 14 14 11 10 0 <1 1 <1 0 0 0 0 0 0 7 9 4 8 4 0 <1 <1 <1 0 0 0 0 0 0 대사/실험실적 수치 -저칼슘혈증 -ALT 증가 -AST 증가 19 13 11 6 2 1 3 <1 0 5 4 2 <1 0 0 1 0 0 신경계 -신경병증(감각) 14 1 0 6 0 0 폐/상기도 -목소리 변화 12 <1 0 3 0 0 4) 여러 임상연구 및 시판 후 조사로부터 추가 안전성 데이터 : 임상연구 및 시판 후 조사에서 다음과 같은 이상반응 및 임상 검사치 이상이 보고되었다. 각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서 대로 나열 하였다. 매우 흔하게 (10% 이상) 흔하게 (1～10%) 때때로 (0.1～1%) 드물게 (0.01~0.1%) 알려지지 않음 (가용한 자료로부터 판단할 수 없음) 감염 감염 모낭염 혈관 및 림프계 림프구감소증 백혈구감소증 호중구감소증 빈혈 혈소판감소증 면역기계 아나필락시스반응 과민반응 (피부반응 및 두드러기 포함) 혈관부종 내분비계 갑상선기능저하증 갑상선기능항진증 대사 및 영양계 식욕부진 저인산혈증 저칼슘혈증 저칼륨혈증 저나트륨혈증 탈수증 종양 용해 증후군 정신증상 우울 신경계 말초감각신경병증 미각이상 가역성후면백질뇌병증2 귀 및 미로 이명 심장계 울혈성심부전2 심근허혈 또는 경색2 QT연장 혈관계 출혈 (위장관계, 호흡기계 및 뇌출혈 포함2) 고혈압 홍조 고혈압성긴급증2 동맥류 및 동맥박리 호흡, 흉부 및 종격 비루 발성장애 간질성폐질환유사사례2 (폐렴, 방사성폐렴, 급성호흡곤란증후군, 간질폐렴 및 폐 염증 포함) 위장관계 설사 오심 구토 변비 구내염 (구내건조 및 구내염 포함) 소화불량 연하곤란 위식도역류질환 췌장염 위염 위장관천공2 간담도계 빌리루빈수치상승 및 황달 담낭염 담관염 약물성간염2 피부 및 피하조직 피부건조 발진 탈모증 수족피부반응 가려움 홍반 각질극세포종/피부편평상피암 탈락성피부염 여드름 표피탈락 과각화증(hyperkeratosis) 습진 다형홍반 방사성회상피부염 스티븐스존슨증후군 백혈구파쇄성맥관염 독성표피괴사융해2 근골격계, 결합조직 및 뼈 관절통 근육통 근육연축 횡문근융해 신장 및 비뇨생식기계 신부전증 단백뇨 신증후군 생식기계 및 유방 발기부전 여성유방증 일반적 장애 피로 통증 (구강, 상복부, 뼈, 암 통증 및 두통 포함) 발열 무력증 독감유사질환 점막 감염 기타 연구 체중 감소 아밀라아제 증가 리파아제 증가1 트랜스아미나제의 일시적 상승 알칼라인포스파타아제의 일시적 상승 INR치 비정상 프로트롬빈치 비정상 * 주1 : 매우 흔하게 41%의 환자에서 리파아제 증가가 나타났다. 따라서 단지 임상 검사치 이상만으로 췌장염을 진단해서는 안된다. * 주2 : 이런 이상반응은 생명을 위협하거나 치명적인 결과를 가져 올수 있다. 그런 이상반응은 때때로, 혹은 그보다 낮은 빈도로 나타난다. 추가로 다음과 같은 의학적으로 유의한 이상반응이 임상연구 중 드물게 발생한 것으로 보고되었다: 뇌출혈, 일과성 뇌허혈 발작, 심부전, 부정맥, 혈전색전증. 그러나 이러한 이상반응이 이 약과 인과관계가 있는지는 확립되지 않았다. 2상 임상연구에 참여한 총 638명 환자(신장세포암 환자 202명, 간세포암 환자 137명, 기타 암 환자 299명)에 대한 안전성 평가를 실시한 결과 가장 흔하게 보고된 약물관련 이상반응으로는 발진(38%), 설사(37%), 수족 피부반응(35%) 그리고 피로감(33%) 이었다. 이 약 투여 시 CTC(v2.0) Grade 3 및 4 약물관련 이상반응의 발생률은 각각 37% 및 3%였다. 5) 국내 시판 후 조사결과 ① 간세포성 암 국내에서 재심사를 위하여 8년 동안 간세포성암 환자 2,966명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 64.16%(1,903/2,966명, 5,705건)로 보고되었다. 중대한 이상사례는 인과관계와 상관없이 17.36%(515/2,966명, 746건)로 복통 1.42%(42/2,966명, 43건), 무력증 1.31%(39/2,966명, 40건), 간기능상실 1.05%(31/2,966명, 31건), 간세포암 0.98%(29/2,966명, 29건), 발열 0.81%(24/2,966명, 25건), 간성뇌증, 설사 각 0.81%(24/2,966명, 24건), 복수 0.74%(22/2,966명, 24건), 토혈 0.71%(21/2,966명, 23건), 식도정맥류출혈 0.61%(18/2,966명, 20건), 병의악화 0.61%(18/2,966명, 18건), 복부팽만 0.54%(16/2,966명, 18건), 발진, 폐렴 각 0.47%(14/2,966명, 14건), 흑색변 0.37%(11/2,966명, 13건), 간신증후군 0.37%(11/2,966명, 11건), 상태악화 0.34%(10/2,966명/10건), 사망, 흉막삼출 각 0.30%(9/2,966명/ 9건), 구토 0.27%(8/2,966명, 9건), 간암, 간암파열, 고빌리루빈혈증, 등통증, 세균성복막염, 호흡곤란 각 0.27%(8/2,966명, 8건), 황달 0.24%(7/2,966명, 8건), 간기능이상, 수족피부반응 각 0.24%(7/2,966명, 7건), 급성간기능상실, 상세불명의간기능검사이상, 위장관출혈, 저혈당증, 혈변 각 0.20%(6/2,966명, 6건), 빌리루빈증가 0.17%(5/2,966명, 5건), 객혈, 급성신부전, 종양통증 각 0.13%(4/2,966명, 4건), AST증가, 근육골격통증, 뇌경색, 뇌출혈, 다발기관부전, 복부불쾌감, 빈혈, 상복부통, 식욕부진, 패혈성쇼크, 폐렴, 호중구감소증 각 0.10%(3/2,966명, 3건), 오심, 의식변화 각 0.10%(3/2,966명, 4건), 근위약 0.10%(3/2,966명, 5건), ALT증가, 가려움증, 간성혼수, 간세포성황달, 간파열, 건강악화, 고칼륨혈증, 고혈압, 권태, 근육통, 급성담낭염, 급성호흡곤란증후군, 기침, 담관염, 담도장애, 대상포진, 두드러기, 말초부종, 목/어깨통증, 발열성호중구감소증, 변비, 백혈구감소증, 사지통증, 신생물진행, 악성신생물진행, 어지러움, 옆구리통증, 저나트륨혈증, 착란상태, 패혈증, 폐전이, 혈액담즙증, 호흡기능부전 각 0.07%(2/2,966명, 2건), 요로감염, 종양출혈, 코피, 항문출혈 각 0.03%(1/2,966명, 2건), 간농양, 간독성, 간성수흉, 간세포손상, 간신장기능부전, 간외폐쇄성황달, 간질환, 감각이상, 감염성흉막삼출, 경련, 경막하출혈, 관절통, 괴사성폐렴, 균혈증, 급성담관염, 급성췌장염, 기관지폐렴, 기흉, 뇌병증, 뇌손상(출생전후기제외), 뇌전이, 다리골절, 담관폐쇄, 담석, 담즙정체성황달, 두개강내출혈, 두통, 마이코플라즈마폐렴, 만성간부전, 만성신부전, 만성위염, 말더듬증, 말초운동신경병증, 반부전마비, 배뇨곤란, 백혈구증가증, 복강배액/배출, 복막염, 복시, 불완전샛길, 뼈의감마방사선치료, 뼈전이, 뼈통증, 상부위장관출혈, 세균성관절염, 세균성패혈증, 소화불량, 수술후통증, 수포, 승모판기능부전, 식도협착, 신부전, 심근경색증, 약물발진, 약물중독, 위궤양, 위선암, 위출혈, 음낭부종, 의도적약물과다복용, 이식거부, 자살, 자세고정불능, 저혈량성쇼크, 전신가려움증, 점액질, 종괴, 종양파열, 척수압박, 척추압박골절, 출혈성복수, 출혈성식도궤양화, 출혈성위염, 출혈성정맥류, 충수절제술, 충치, 치주염, 탈모증, 통증, 통풍, 폐부종, 피로, 피부질환, 핍뇨, 항문주위농양, 항문통, 허혈성대장염, 혈복강, 혈색소감소, 혈소판감소증, 혈소판수감소, 혈액성설사, 혈전증, 혈청칼륨증가, 호중구수감소, 호흡정지, 홍반, 흉막통증 각 0.03%(1/2,966명, 1건)으로 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 4.45%(132/2,966명, 180건)로 설사 0.78%(23/2,966명, 23건), 발진 0.47%(14/2,966명, 14건), 무력증 0.44%(13/2,966명, 13건), 복통 0.34%(10/2,966명, 10건), 발열, 수족피부반응 각 0.24% (7/2,966명, 7명), 구토 0.17%(5/2,966명, 6건), 오심, 토혈 각 0.10%(3/2,966명, 4건), 간성뇌증, 급성신부전, 빌리루빈증가, 상세불명의간기능검사이상, 상태악화 각 0.10%(3/2,966명, 3건), 근위약 0.07%(2/2,966명, 4건), 가려움증, 간기능상실, 간세포성황달, 간암, 고빌리루빈혈증, 고혈압, 근육통, 급성간기능상실, 발열성호중구감소증, 백혈구감소증, 복부팽만, 세균성복막염, 식욕부진, 저나트륨혈증, 혈변, 호중구감소증, 황달 각 0.07%(2/2,966명, 2건), ALT증가, AST증가, 간독성작용, 간세포암, 간신증후군, 간질성폐렴, 감염성흉막삼출, 관절통, 근육골격통증, 기침, 뇌출혈, 담석, 대상포진, 두드러기, 등통증, 변비, 병의악화, 복강배액/배출, 복부불쾌감, 복수, 빈혈, 사망, 소화불량, 수포, 식도정맥류출혈, 약물발진, 위장관출혈, 위출혈, 저혈당증, 전신가려움증, 점액질, 탈모증, 폐렴, 피부질환, 혈소판수감소, 혈액성설사, 혈전증, 홍반, 흉막삼출 각 0.03% (1/2,966명, 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례는 인과관계와 상관없이 7.42%(220/2,966명, 279건)로 가슴통증 0.67%(20/2,966명, 20건), 배뇨곤란 0.47%(14/2,966명, 14건), 오한 0.34%(10/2,966명, 11건), 사망, 착란상태 각 0.30%(9/2,966명, 9건), 가슴불편함 0.20%(6/2,966명, 6건), 비인두염, 식도정맥류, 알레르기피부염, 진전, 비인두염 각 0.17%(5/2,966명, 5건), 의식변화 0.17%(5/2,966명, 6건), 혈뇨 0.13%(4/2,966명, 4건), 알칼리인산분해효소증가 0.10%(3/2,966명, 4건), 뇨저류, 다발기관부전, 대상포진, 빈뇨, 치질, 패혈성쇼크, 폐결핵 각 0.10%(3/2,966명, 3건) 등이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 1.25%(37/2,966명, 41건)로 알레르기피부염 0.17%(5/2,966명, 5건), 가슴통증 0.10%(3/2,966명, 3건), 대상포진, 혈뇨 각 0.07%(2/2,966명, 2건), 혈관염, 혈액성설사 각 0.03%(1/2,966명, 2건), B형간염DNA증가, 가래질환, 가슴불편함, 나쁜호흡냄새, 단마비, 담석, 배뇨곤란, 부신피질기능장애, 사망, 소변이상, 손발톱불편, 손발톱주위염, 손발톱질환, 수신증, 식도궤양형성, 알칼리인산분해효소증가, 자색반, 질소혈증, 청력감소, 치아불편감, 폐색전증, 항문손상, 혀마취, 혀변색, 호산구증가증 각 0.03% (1/2,966명, 1건)이 보고되었다. ② 이전의 cytokine 치료에 실패 경험이 있거나, 이러한 치료 요법이 적절치 않은 진행성 신장세포암 국내에서 재심사를 위하여 8년 동안 진행성 신장세포암 환자 273명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 54.58%(140/273명, 512건)로 보고되었다. 중대한 이상사례는 인과관계와 상관없이 12.45%(34/273명, 36건)로 발열 1.10%(3/273명, 3건), 등통증, 무력증, 발진, 상세불명의간기능검사이상, 상태악화, 심부전, 약물발진, 폐렴 각 0.73%(2/273명, 2건), 경련, 골밀도증가, 급성신우신염, 기억이상, 도로교통사고, 빈혈, 신장암, 심장정지, 운동성호흡곤란, 위장염, 저혈당쇼크, 패혈증, 폐전이, 폐출혈, 협심증, 황달, 흉막삼출 각 0.37%(1/273명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 4.76%(13/273명, 13건)으로, 발진, 상세불명의간기능검사이상, 약물발진 각 0.73%(2/273명, 2건), 무력증, 발열, 신장암, 심장정지, 위장염, 폐렴, 황달 각 0.37%(1/273명, 1건)이 보고되었다. 예상하지 못한 이상사례는 인과관계와 상관없이 9.16%(25/273명, 27건)으로 배뇨곤란, 섬망 각 1.10%(3/273명, 3건), 모발색변화 0.73%(2/273명, 2건), BUN증가, TSH감소, 가슴불편함, 건성안, 경련, 고콜레스테롤혈증, 골밀도증가, 급성신우신염, 기억이상, 도로교통사고, 말더듬증, 비심인성가슴통증, 신장암, 심장정지, 안면연축, 양성전립선비대증, 지남력장애, 패혈증, 폐전이 각 0.37%(1/273명, 1건)이 보고되었다. 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 4.40%(12/273명, 12건)으로, 모발색변화 0.73%(2/273명, 2건), TSH감소, 가슴불편함, 건성안, 말더듬증, 배뇨곤란, 비심인성흉통, 신장암, 심장정지, 안면연축, 지남력장애 각 0.37%(1/273명, 1건)이 보고되었다. 6) 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료(1989-2014.4.30)와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. ․ 피부와 부속기관 장애 : 물집발진, 농포성발진, 피부궤양 ․ 중추 및 말초신경계 장애 : 보행이상, 자세고정불능 ․ 위장관계 장애 : 위창자내공기참, 복막염, 혀질환, 혀궤양형성, 충치, 십이지장궤양 ․ 대사 및 영양 질환 : 고칼륨혈증 ․ 일반적 심혈관 질환 : 고혈압악화 ․ 호흡기계 질환 : 흉막삼출 ․ 적혈구 장애 : 비장질환 ․ 비뇨기계 질환 : 야간뇨 ․ 생식기능 장애(남성) : 고환질환 ․ 전신적 질환 : 복수, 복부비대 ․ 방어기전 장애 : 농양.

넥사바정200밀리그램(소라페닙토실레이트(미분화))

효능/효과