이 약의 주성분 및 첨가제에 대해 과민반응이 있는 자
결장직장암 또는 BRAF 야생형 고형암 환자에게 이 약 단독투여 혹은 이 약과 다브라페닙을 병용투여하면 안된다(용법용량 참조).
BRAF 변이 결장직장암에서, EGFR-매개 MAPK 경로 재활성화의 유도는 BRAF 억제제에 대한 내재 내성의 기전으로 확인되었다.
이 약 치료 시작 전에 BRAF V600E 또는 V600K 변이-양성 종양 상태를 확인해야 한다. 흑색종 임상시험에서는 BRAF V600E 또는 V600K 변이를 확인하기 위해, THxID BRAF kit를 이용하였다. 비소세포폐암 임상시험에서는 BRAF V600E 변이를 확인하기 위해, 중앙 검사로 Oncomine Universal Dx Test를 이용하였다. 고형암 임상시험에서는 BRAF V600E 변이를 확인하기 위해, THxID BRAF kit를 이용하였다.
이 약을 다브라페닙과 병용하여 사용하기 전에 다브라페닙에 대한 처방정보 전문을 검토해야 한다. 다브라페닙을 단일 약물로 사용하는 경우의 다음의 중대한 이상반응은 이 약을 다브라페닙과 병용하여 사용할 때에도 나타날 수 있으나, 이 약에 대한 처방정보 전문에는 기술되어 있지 않다:
•정상형 BRAF 흑색종 환자에서의 종양 촉진
•포도당-6-인산염 탈수소효소(glucose-6-phosphate dehydrogenase) 결핍환자에서의 용혈성 빈혈
BRAF V600E 또는 V600K 변이 양성인 III기 흑색종의 완전 절제 수술 후 보조요법에서 이 약과 다브라페닙을 병용 투여 했을 때의 유익성은 무재발 생존기간(RFS)를 근거로 평가되었으며, 전체 생존(OS)에 대한 임상적 유의성에 대해서는 아직 보고되지 않았다.
이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때와 다브라페닙을 단독 투여할 때, 피부성 및 비-피부성의 새로운 원발성 악성종양이 발생할 수 있다.
피부 악성종양
임상시험 COMBI-d에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자에서 기저세포암의 발생률은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서 3.3%(7/209명)이었으며 다브라페닙을 단독 투여 받은 환자에서는 6%(13/211명)이었다. 기저세포암이 처음 진단되기까지의 시간의 중앙값은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자에서 153일, 다브라페닙을 단독 투여 받은 환자에서 132일이었다.
각화극세포종을 포함한 피부 편평세포암은, 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 3%에서 발생하였고, 다브라페닙을 단독 투여 받은 환자의 10%에서 발생하였다. 피부 편평세포암이 처음 진단되기까지의 시간의 중앙값은 병용 투여군에서 219일, 다브라페닙 단독 투여군에서 60일이었다.
흑색종 보조요법에 대한 3상 임상시험(COMBI-AD)에서, 이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 환자의 1%(6/435명)에서, 그리고 위약군의 1%(5/432명)에서 피부 편평세포암이 보고되었다. 병용군에서 피부편평세포암의 첫 발생 시점의 중앙값은 약 18주였다.
새로운 원발성 흑색종은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 0.5%(1/209명)에서 발생하였고, 다브라페닙 단독 투여 환자의 1.9%(4/211명)에서 발생하였다.
흑색종 보조요법에 대한 3상 임상시험(COMBI-AD)에서 이 약과 다브레페닙을 병용 투여한 환자의 1% 미만(1/435명)에서, 그리고 위약군의 1%(6/432명)에서 새로운 원발성 흑색종이 보고되었다. 병용군에서 피부 편평세포암의 첫 발생 시점의 중앙값은 약 18주였다.
비소세포폐암 환자에 대한 임상시험 BRF113928에서, 피부 편평세포암은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 3.2%(3/93명)에서 발생하였고, 처음 발병하기까지의 초기 시간은 25일, 3.5개월, 12.3개월이었다.
이 약과 다브라페닙의 병용 투여 시에는, 투여를 시작하기 전과 치료 중, 그리고 병용 투여 중단 이후 6개월까지 치료 중 매 2개월마다 피부과 평가를 수행해야 한다. 피부 편평세포암 증례는 피부과 절제(excision)로 관리되어야 하며, 환자에게 새로운 병소가 나타나는 경우 즉시 의사에게 알리도록 주지시켜야 한다. 새로운 원발성 피부 악성종양을 일으킨 환자에 대해서 이 약의 용량 조절은 권장되지 않는다.
소아 안전성 인구 집단에서 새로운 원발성 흑색종이 환자의 1% 미만에서 발생했다.
비-피부 악성종양
작용기전에 기초할 때, 다브라페닙은 변이나 다른 기전을 통해 RAS를 활성화시켜 악성종양의 생장과 발생을 촉진시킬 수도 있다. 임상시험 COMBI-d에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자에서 비-피부 악성종양의 발생률은 1.4%(3/209명)이었으며 다브라페닙을 단독 투여 받은 환자에서는 2.8%(6/211명)이었다. 흑색종 보조요법에 대한 3상 임상시험(COMBI-AD)에서, 이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 환자의 1%(5/435명)에서, 그리고 위약군의 1%(3/432명)에서 비-피부 이차 악성종양 또는 재발 악성종양이 보고되었다. 임상시험 BRF113928에서 비-피부 악성종양은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 1.1%(1/93명)에서 발생하였다. 치료 시작 전 환자들은 구강 점막 및 림프절 촉진 등 최소한의 육안 검사 및 흉부/복부 CT(Computerised Tomography) 스캔으로 두경부 검사를 받아야 한다. 치료 중 환자들은 임상적으로 적절하게 모니터링 되어야 하며, 이는 매 3개월의 두경부 검사 및 매 6개월의 흉부/복부 CT 스캔을 포함할 수 있다. 항문 검사 및 골반 검사(여성에 해당)는 치료 전 및 치료 종료 시 또는 임상적으로 필요하다고 판단되는 경우 권장된다. 일반 혈액검사(complete blood cell counts)는 임상적으로 지시된 대로 수행되어야 한다. 비-피부 이차/재발 악성종양에 대한 모니터링은 이 약 중단 이후 6개월 동안 또는 다른 항암 치료를 시작할 때까지 지속되어야 한다. 다브라페닙과 병용 투여하는 경우, 비-피부 악성종양을 일으킨 환자에서 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다. RAS 변이 양성인 비-피부 악성종양을 일으킨 환자에게는 다브라페닙 투여를 영구 중단한다.
이 약을 다브라페닙과 병용하여 투여하거나 단독 투여할 때 주요 부위나 기관에서의 유증상 출혈로 정의되는 대출혈을 포함한 출혈이 나타날 수 있다.
임상시험 COMBI-d에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여했을 때 출혈 증례의 발생률과 강도가 증가하였다: 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서는 19%(40/209명)이었고, 이에 비해 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 15%(32/211명)이었다.
위장출혈의 발생률은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서는 6%(12/209명)이었고, 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 2.8%(6/211명)이었다. 치명적 두개내 출혈은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 수술 불가능하거나 전이성 흑색종 환자의 임상시험 COMBI-d에서 1.4%(3/209명) 발생하였고, 임상시험COMBI-v에서 <1%(3/350명) 발생하였다. 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 발생하지 않았다. 흑색종 보조요법에 대한 3상 임상시험에서 발생한 출혈 증례 중 치명적인 증례는 없었다. 출혈 증상이 나타난 환자는 즉시 진료를 받아야한다. 임상시험 BRF113928에서, 치명적인 출혈은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 2.2%(2/93명)에서 발생하였다; 이 증례들은 복막후 출혈, 지주막하 출혈이었다.
모든 4등급의 출혈 증례와 개선되지 않는 3등급의 출혈 증례에 대해서는 이 약의 투여를 영구적으로 중단하고 다브라페닙을 병용 투여한 경우 다브라페닙의 투여도 영구 중단해야 한다. 3등급의 출혈에 대해서는 이 약의 투여를 3주까지 중지하고, 개선되면 더 낮은 용량으로 투여를 재개한다.
소아 환자의 33.9%에서 출혈이 관찰되었으며, 3등급 사례는 1.2%의 환자에서 발생했다. 가장 빈번한 출혈 사례는 비출혈로, 소아 환자의 18.1%에서 보고되었다. 소아 환자에서 첫 출혈 사례가 발생하기까지 걸린 시간의 중간값은 2.6개월이었다.
이 약의 단독 투여 및 다브라페닙과 병용 투여 시 심부정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE)을 포함하는 정맥혈전색전증(VTE)이 발생할 수 있다. 정맥혈전색전증의 증상이 발생하면 즉시 의료 관리를 받아야 한다.
임상시험 COMBI-d에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 시 심부정맥혈전증(DVT)과 폐색전증(PE)의 발생률이 증가하였는데, 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서는 2.8%(6/209명)이었던데 비해 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 0.9%(2/211명)였다. 임상시험 BRF113928에서, DVT와 PE는 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 4.3%(4/93명)에서 발생하였다. 생명을 위협하는 폐색전증에 대해서는 이 약과 다브라페닙 투여를 영구 중단한다. 단순 심부정맥혈전증과 폐색전증에 대해서는 이 약의 투여를 3주까지 중지하고, 개선되면 더 낮은 용량으로 이 약의 투여를 재개할 수 있다. 다브라페닙의 용량은 조절하지 않는다(용법용량 참조).
소아 안전성 인구 집단에서 색전증이 환자의 1% 미만에서 발생했다.
이 약을 단독 투여하거나 다브라페닙과 병용 투여 시 심부전을 포함한 심근증이 발생할 수 있다.
임상시험 METRIC에서 심근증(심부전, 좌심실 기능부전, 또는 좌심실박출률[LVEF] 감소로 정의됨)이 이 약을 투여 받은 환자의 7%(14/211명)에서 발생하였고, 이 임상시험에서 화학요법으로 치료한 환자에서는 심근증이 발생하지 않았다. 이 약을 투여 받은 환자에서 심근증이 발병하기까지의 초기 시간 중앙값은 63일(범위: 16~156일)이었고, 이 약 투여 1개월 이내에 심근증이 확인된 환자는 14명 중 5명이었다. 심근증의 발생으로 인해 이 약을 용량 감량(7/211명) 및/또는 투여 중단(4/211명)하였고, 심근증은 14명 중 10명(71%)에서 회복되었다.
이 임상시험에 참여한 환자의 11%에서 심근증(LVEF가 기저치 대비 10% 이상 절대 감소하고 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소한 경우) 증거가 나타났으며, 5%에서는 LVEF가 기저치 대비 20% 이상 절대 감소하고 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소하였다.
임상시험 COMBI-d에서 심근증은 (LVEF가 기저치 대비 10% 이상 절대 감소하고 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소한 경우) 이 약과 다브라페닙을 병용 투여 환자의 6%(12/206명)에서 발생하였고 다브라페닙을 단독 투여한 환자의 2.9%(6/207명)에서 발생하였다. 이 약을 투여 받은 환자에서 심근증이 발병하기까지의 초기 시간 중앙값은 246일 (범위: 28~747일)이었고, 이 약 투여 1개월 이내에 심근증이 확인된 환자는 12명 중 2명이었다. 심근증의 발생으로 인해 이 약을 용량 감량(2.4%) 및/또는 투여 중지(4.4%)하였고, 심근증은 12명 중 10명에서 회복되었다.
임상시험 COMBI-AD에서 심근증은 (LVEF가 기저치 대비 10% 이상 감소하고, 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소한 경우) 이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 환자의 3%에서 발생하였고, 이는 이 약의 투여 중지(0.2%), 용량 감량(1.6%) 및 일시 중단(2.1%)를 초래하였다. 심근증은 이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 환자 14명 중 12명에서 회복되었다.
임상시험 BRF113928에서 기저에서 LVEF를 기록하기 위하여 모든 환자들이 심장초음파검사를 받아야 했고, 6주차, 15주차 및 그 이후 매 9주마다 일련의 심장초음파검사를 받았다. 심근증은 (LVEF가 기저치 대비 10% 이상 절대 감소하고 의료기관의 정상하한치 미만으로 감소한 경우) 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 9%(8/93명)에서 발생하였다. 처음 발병하기까지의 초기 시간의 중앙값은 6.7개월 (1.4개월~14.1개월)이었다. 심근증으로 이 약 투여의 일시중단 또는 영구 중단을 초래한 경우는 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 각각 3.2%와 2.2%였다. 심근증이 발생한 환자 8명 중 4명이 회복되었다.
이 약을 단독 투여 또는 다브라페닙과 병용 투여를 시작하기 전과 투여 시작 1개월 후, 그리고 이후 치료과정 중 2~3개월 간격으로 심장초음파 또는 MUGA(multigated acquisition) 스캔으로 LVEF를 평가해야 한다. 절대 LVEF 값이 치료 전 값으로부터 10% 감소하고 정상하한 미만인 경우에는, 이 약의 투여를 4주까지 중지한다. 유증상 심근증이 있거나 지속적인 무증상 좌심실 기능부전이 4주 이내에 회복되지 않는 경우에는 이 약의 투여를 영구 중단하고 다브라페닙 투여는 중지해야 한다. 심장기능이 회복되면 다브라페닙을 동일 용량으로 투여를 재개한다(용법용량 참조).
망막정맥폐쇄(RVO)
이 약으로 수행한 모든 임상시험에서 망막정맥폐쇄 발생률은 0.2%(4/1,749명)이었다. 망막정맥폐쇄는 황반부종, 시기능 감소, 혈관신생, 및 녹내장으로 이어질 수 있다.
환자가 시력상실이나 다른 시각장애를 보고한 경우에는 바로(24시간 이내에) 안과적 평가를 수행해야 한다. 망막정맥폐쇄 기록이 있는 환자에게는 이 약의 투여를 영구 중단한다. 이 약을 다브라페닙과 병용하여 투여하는 경우에는 다브라페닙 용량은 조절하지 않는다(용법용량 참조).
망막색소상피박리(RPED)
망막색소상피박리는 이 약을 단독 투여하거나 다브라페닙과 병용 투여할 때 발생할 수 있다. 망막박리는 양측성이고 다초점성으로, 망막의 황반중심부위 또는 망막의 어느 부위에서나 발생할 수 있다. 임상시험 METRIC 및 임상시험 COMBI-d에서 무증상의 망막색소상피박리를 진단할 수 있는 정기적인 모니터링은 수행되지 않았으므로 이러한 관찰에 대한 구체적인 발병률은 알려지지 않았다.
임상시험 METRIC에서 치료 전과 치료기간 동안 일정한 간격으로 망막평가를 포함한 안과검사를 수행하였다.
임상시험 METRIC에서는, 이 약을 투여한 1명의 피험자(0.5%)가 망막색소상피박리를 일으켰고 화학요법을 투여 받은 환자에서는 망막색소상피박리 증례가 확인되지 않았다. 이 약으로 수행한 모든 임상시험에 걸쳐 망막색소상피박리 발생률은 0.8%(14/1,749명)이었다. 망막색소상피박리는 시력 감소를 일으켰는데, 이 약 투여를 중지한 후 중앙값인 11.5일(범위: 3~71일) 후에 회복되었다. 그러나 시각 간섭 단층촬영(OCT) 상의 이상은 적어도 몇몇 증례에서 한 달 이상 지속되었다.
언제든지 환자가 시력장애를 보고하면 안과적 평가를 하고 가능한 경우 기저치와 비교한다. 망막색소상피박리가 진단되면 이 약의 투여를 중지한다. 3주 이내에 안과적 평가를 다시 하여 망막색소상피박리가 회복된 것으로 기록된 경우에는 더 낮은 용량으로 이 약의 투여를 재개한다. 3주 후에도 개선이 없는 경우에는 이 약의 투여를 중단한다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 경우 다브라페닙의 용량은 조절하지 않는다(용법용량 참조).
소아 안전성 인구 집단에서 망막색소상피박리(RPED)가 환자의 1% 미만에서 발생했다.
포도막염 및 홍채염
포도막염과 홍채염은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때와 다브라페닙을 단독 투여할 때 발생할 수 있다.
포도막염은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자의 2%(9/559명)에서 발생하였다.
임상시험에서 사용된 대증요법에는 스테로이드와 산동 점안제가 포함되었다. 포도막염의 시각적 징후 및 증상(예: 시력 변화, 눈부심, 눈 통증) 여부에 대해 환자를 모니터링한다. 홍채염이 진단된 경우에는 포도막염/홍채염이 0~1등급으로 개선될 때까지 6주까지 다브라페닙 투여를 중지한다. 만일 개선되지 않으면 다브라페닙 투여를 영구 중단한다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여하는 경우 이 약의 용량은 조절하지 않는다(용법용량 참조).
소아 안전성 인구 집단에서 포도막염이 환자의 5.3%에서 발생했다.
시판 후 경험으로부터 이 약과 다브라페닙을 병용하여 치료받은 환자들에서 보크트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 유사 증후군이 의심되는 양안 범포도막염 또는 양안 홍채 섬모체염의 사례가 보고되었다. 이러한 경우 전신 스테로이드 치료를 고려할 수 있다.
이 약을 단독 투여한 임상시험에서(N=329) 환자의 2%에서 간질성 폐질환 또는 폐염증이 발생하였다. 임상시험 METRIC에서는 이 약을 투여한 환자의 2.4%(5/211명)에서 간질성 폐질환 또는 폐염증이 발생하였고, 5명의 환자 모두 입원을 요하였다. 간질성 폐질환 또는 폐염증이 최초 나타나기까지의 시간 중앙값은 160일이었다(범위: 60~172일). 임상시험 COMBI-d에서는, 이 약과 다브라페닙을 병용 투여 환자의 1.0%(2/209명)에서 폐의 염증이 발생하였고 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 발생하지 않았다. 임상시험 BRF113928에서, 이 약을 다브라페닙과 병용 투여 받은 환자의 2.2%(2/93명)에서 폐의 염증이 발생하였다.
새로운 또는 진행성 폐증상과 기침, 호흡곤란, 저산소증, 흉막삼출 또는 침윤을 나타내는 환자는 임상 조사를 하는 동안 이 약의 투여를 중지한다. 투약과 관련된 간질성 폐질환 또는 폐염증으로 진단된 환자에게는 이 약의 투여를 영구 중단한다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 경우 다브라페닙의 용량은 조절하지 않는다(용법용량 참조).
이 약을 단독 투여 및 다브라페닙과 병용 투여한 임상시험에서 발열이 보고되었다. 발열의 빈도와 중증도는 다브라페닙과 병용투여 시에 단독 투여시보다 상승했다.
수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에 대한 3상 임상시험에서 발열의 빈도와 중증도는 다브라페닙과 병용 투여 시에 다브라페닙 단독 투여 시 보다 상승했다(병용 투여: 57%(119/209명, 3등급: 7%), 다브라페닙 단독 투여: 33%(69/211명, 3등급: 2%).
흑색종 보조요법에 대한 3상 임상시험(COMBI-AD)에서, 발열의 빈도와 중증도는 병용 투여군이 위약군에서보다 더 높았다 (병용 투여: 67% (292/435명), 3,4등급: 6% 대비 위약군: 15% (66/432명), 3등급 <1%).
이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 발열이 발생하였고, 첫 발열의 발현의 약 절반이 치료의 첫 달에 발생하였다. 병용 투여환자의 약 1/3이 3회 이상의 발열 반응을 경험했다. 발열은 급성 신부전으로 발전할 수 있는 중증 경직, 탈수, 저혈압을 동반할 수 있다. 중증 열성 반응이 나타나는 동안과 발생 이후에 혈청 크레아티닌과 기타 신기능 지표를 모니터링 해야 한다. 중증 비감염성 열성 반응 환자들은 투여 중지 및/또는 용량 감량과 지지요법에 잘 반응하였다.
환자의 체온이 38℃ 이상인 경우에는 이 약(병용요법일 때는 이 약과 다브라페닙)의 투여를 중지한다. 재발한 경우에는 발열의 첫 증상 시에 치료를 중지할 수 있다. 이부프로펜 또는 아세트아미노펜(파라세타몰)과 같은 해열제로 치료가 시작되어야 한다. 해열제가 충분하지 않다면 경구용 부신피질스테로이드(corticosteroid)의 투여를 고려한다. 환자의 감염 징후 및 증상을 평가해야 한다. 발열이 해소되면 치료를 재개할 수 있다. 다른 중증의 징후 또는 증상을 동반한 발열의 경우 발열이 해소되고 임상적으로 적절한 경우 한 단계 감량한 용량으로 재개할 수 있다(용법용량 참조).
이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 소아 안전성 인구 집단에서 69.6%의 환자에서 발열이 발생했다.
발진
임상시험에서 이 약을 단독 투여 받는 성인 환자의 60%, 이 약과 다브라페닙을 병용 투여 받는 성인 환자의 24%에서 발진이 관찰되었고, 소아 환자의 49.1%에서 관찰되었다. 대부분의 증례는 1등급 또는 2등급이였으며, 용량 중단 또는 용량 감량이 필요하지 않았다.
중증 피부이상반응(SCAR)
이 약과 다브라페닙을 병용 투여하는 동안 스티븐스-존슨 증후군을 포함하는 중증 피부이상반응(SCAR)과 호산구 증가 및 전신 증상을 동반한 약물반응(DRESS)으로 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 증례가 보고되었다. 치료를 시작하기 전에 환자에게 징후와 증상에 대해 알려주고 피부 반응을 면밀히 모니터링 해야한다. SCAR를 암시하는 징후와 증상이 나타나면 이 약 및 다브라페닙의 투여를 중단하여야 한다.
임상시험 METRIC에서 가장 흔한 피부 독성은 발진, 여드름모양 피부염 발진, 손발바닥 홍반성감각장애 증후군, 및 홍반이었으며, 어떠한 피부 독성이든 전체적인 발생률은 이 약을 투여한 환자에서 87%이고 화학요법을 투여한 환자에서 13%이었다. 중증의 피부 독성은 이 약을 투여한 환자의 12%에서 일어났다. 입원을 요하는 피부 독성은 이 약을 투여한 환자의 6%에서 발생하였는데, 가장 흔한 사유는 정맥투여용 항생제 사용을 요하는 피부의 2차 감염이거나 2차 감염이 없는 중증 피부 독성이었다. 이에 비해, 화학요법을 받은 환자에서는 중증 피부 독성이나 피부감염으로 인해 입원을 요한 경우가 없었다. 이 약을 투여한 환자에서 피부 독성이 처음 발현되기까지의 시간 중앙값은 15일(범위: 1~221일)이었고 피부 독성이 회복되기까지의 시간 중앙값은 48일(범위: 1~282일)이었다. 피부 독성을 나타낸 피험자의 12%에서는 이 약의 용량 감량이 필요하였고 1%에서는 이 약의 영구 중단을 요하였다.
임상시험 COMBI-d에서는 어떠한 피부 독성이든 발생률이 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자(55%)와 다브라페닙을 단독 투여한 환자(55%)에서 유사하였다. 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서 처음 피부 독성이 발생하기까지의 시간 중앙값은 57일(범위: 1일~663일)이었고 피부 독성이 회복되기까지의 시간 중앙값은 36일(범위: 1일~732일)이었다. 이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 환자 중에서 중증의 피부 독성이 나타난 환자는 없었다. 피부 독성으로 인해 이 약 및 다브라페닙을 병용 투여한 환자의 5%에서 이 약의 용량감량이 필요했으며, 피부독성으로 인하여 이 약의 영구 중단을 요한 환자는 없었다.
이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 임상시험들(N=559)에서, 중증의 피부 독성은 0.7%(4/559명)의 환자에게서 발생하였다.
견딜 수 없거나 중증의 피부 독성이 나타나면 이 약의 투여를 중지하고 다브라페닙을 병용 투여한 경우에는 다브라페닙의 투여도 중지한다. 3주 이내에 피부 독성이 개선되거나 회복된 환자에게는 더 낮은 용량으로 이 약과 다브라페닙의 투여를 재개할 수도 있다(용법용량 참조).
소아 안전성 인구 집단에서 피부 및 피하 조직 장애의 중대한 이상 반응이 1.8%의 환자에서 보고되었다.
고혈당증은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때와 다브라페닙을 단독 투여할 때 발생할 수 있다. 인슐린 또는 경구용 혈당강하제의 용량증량이나 투여 시작을 요한 고혈당증은 다브라페닙을 단독 투여하거나 이 약과 병용 투여할 때 발생하였다(다브라페닙에 대한 처방정보 전문 참조).
임상시험 COMBI-d에서 당뇨병의 병력이 있던 환자 중 더 집중적인 혈당강하요법을 필요로 한 환자의 비율은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자군에서 27%(4/15명), 다브라페닙을 단독 투여한 환자군에서 13%(2/16명)였다. 실험실 수치에 기초한 고혈당 발생률은 이 약을 다브라페닙과 병용 투여한 환자에서 3등급 5%(11/208명), 4등급 0.5%(1/208명)였던데 비해, 다브라페닙을 단독 투여한 환자에서는 3등급은 4.3%(9/209명)이었고 4등급은 관찰되지 않았다.
기존에 당뇨병이나 고혈당증이 있는 환자에 대해서는 이 약을 다브라페닙과 병용 투여하는 동안 혈청 포도당 수치가 임상적으로 적절한지 모니터링한다. 중증의 고혈당 증상이 있는 경우에는 보고하도록 환자에게 조언한다.
이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 소아 안전성 인구 집단에서 3등급 및 4등급 고혈당 사례가 환자의 1% 미만에서 발생했다.
작용기전에 기초할 때, 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 해를 입힐 수 있다(임부, 수유부, 가임 여성 및 남성에 대한 투여 참조).
트라메티닙을 복용 중인 환자들에서 횡문근융해증이 보고되었다. 일부 증례들에서 환자들은 트라메티닙을 지속할 수 있었다. 보다 중증인 증례들에서는 입원, 트라메티닙의 일시 중단 또는 영구적 중단이 필요하였다. 횡문근융해증의 증후 및 증상은 지시된대로 적절한 임상적 평가와 치료가 보장되어야 한다.
이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 소아 환자에서 결장염 및 소장 결장염이 보고되었다. 이 약을 단독 투여 또는 다브라페닙과 병용 투여한 성인 환자에서 치명적 결과를 포함한 대장염 및 위장관 천공이 보고되었다. 게실염, 위장관으로의 전이, 위장관 천공의 위험이 알려진 약물과의 병용 투여를 포함하여, 위장관 천공의 위험 요소가 있는 환자에게 이 약의 단독 투여 시 또는 다브라페닙과 병용 투여 시 주의해야 한다. 대장염과 위장관 천공의 증상이 나타난 환자는 즉시 진료를 받아야 한다.
13) 좌심실 박출률 감소 / 좌심실 기능부전
이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 환자에게서 좌심실박출률 (LVEF) 감소가 보고되었다. 추가정보를 위해서 다브라페닙의 제품정보를 참고한다. 다브라페닙과 병용 투여할 때 이 약의 용량 조절이 필요하지 않다.
좌심실 박출률(LVEF) 감소는 소아 환자의 5.3%에서 보고되었으며, 1% 미만의 환자에서 3등급 사례가 발생했다. 첫 LVEF 감소 발생까지 걸린 시간의 중간값은 약 1개월이었다.
이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 성인 및 소아 임상시험에서 간의 이상사례가 보고되었다. 이 약과 다브라페닙을 병용 투여하는 환자에게 치료 개시 이후 6개월간 매 4주마다 간기능 검사를 하는 것이 권고된다. 이후 간기능 검사는 임상적 필요에 의해 지속할 수 있다. 추가 정보를 위해서 다브라페닙의 제품정보를 참고한다.
소아 안전성 인구 집단에서 ALT와 AST 상승은 매우 흔하게 나타났으며, 각각 13.5%와 16.4%의 환자에서 보고되었다.
트라메티닙과 함께 다브라페닙으로 치료받은 성인 환자에서 유육종증 사례들이 보고되었으며 주로 피부, 폐, 눈, 림프절에서 나타났다. 대부분의 사례에서 다브라페닙 및 트라메티닙 치료는 유지되었다. 유육종증으로 진단되는 경우, 적절한 치료를 고려해야 한다. 유육종증을 질환의 진행으로 오해하지 않는 것이 중요하다.
시판 후 경험에서, 이 약과 다브라페닙을 병용 투여한 환자에서 HLH가 관찰되었다. 만약 HLH가 의심되는 경우 치료는 중지되어야 한다. HLH로 확인된 경우, 치료를 중단하고 HLH에 대한 적절한 관리가 시작되어야 한다.
이 약과 다브라페닙을 병용투여한 환자들에서 치명적인 사례를 포함한 종양 용해 증후군 사례들이 보고되었다. 종양 용해 증후군의 위험요인에는 빠르게 성장하는 종양, 높은 종양 부담, 신기능 장애 및 탈수가 포함된다. 종양 용해 증후군의 위험요인을 가진 환자는 면밀히 관찰해야 하며, 예방요법을 고려해야 하고(예, 치료 시작 전 정맥 수액주사 및 높은 요산 농도의 치료), 임상적으로 권고하는 대로 치료해야 한다.
5. 임부, 수유부, 가임 여성 및 남성에 대한 투여
위험성 요약: 이 약은 임부에게 투여 시 태아에게 위해를 입힐 수 있다. 이 약이 임부에 사용된 적절하고 잘 조절된 연구는 없다. 동물(토끼, 랫드)에서의 생식 독성 연구에서 이 약은 모체 독성 및 발달 독성을 유발함이 입증되었다. 사람의 최대 권장 용량인 1일 1회 2mg의 약 0.3배 및 1.8 배 농도에 노출된 랫드에서 태자 체중 감소와 착상 후 소실 증가가 관찰되었다. 사람의 최대 권장 용량인 1일 1회 2mg의 약 0.09배 및 0.3 배 농도에 노출된 토끼에서 태자 체중 감소 및 골형성 변이 발생률, 착상 후 소실 증가가 관찰되었다. 임신 중에 이 약을 사용하거나 환자가 이 약을 투여하는 동안 임신하게 된 경우에는 환자에게 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.
동물자료: 생식독성시험에서 랫드와 토끼에게 기관형성기 동안 이 약을 각각 0.125mg/kg/일, 0.31mg/kg/일 용량까지 경구 투여하였다. 랫드에서 0.031mg/kg/일(사람의 권장 용량인 1일 1회 2mg 노출량(AUC)의 약 0.3배) 이상의 용량 투여 시 태자 체중 감소의 발달 독성이 있었다. 0.125mg/kg/일(사람의 권장 용량인 1일 1회 2mg 노출량(AUC)의 약 1.8배) 용량 투여 시 모체 독성이 있었고, 착상 후 소실이 증가하였다. 토끼에서 0.039mg/kg/일(사람의 권장 용량인 1일 1회 2mg 노출량(AUC)의 약 0.09배) 이상의 용량 투여 시 태자 체중 감소의 발달 독성 및 골형성 변이 발생률이 증가하였다. 0.15mg/kg/일(사람의 권장량인 1일 1회 2mg의 약 0.3배) 용량 투여 시 총 임신 소실을 포함한 착상 후 소실이 대조군에 비해 증가하였다.
이 약이 사람의 유즙에 존재하는 지와 수유 중인 영아 또는 모유 생성에 대한 영향은 알려져 있지 않다. 많은 약물이 사람의 유즙에 존재하고 수유 중인 영아에서는 이 약으로 인한 이상반응이 나타날 가능성이 있으므로, 수유부에게 영아에 대한 잠재적 위험성을 알려야 한다. 모체에 대한 약물의 중요성을 고려하여 수유를 중단할지 이 약의 투여를 중단할지 결정해야 한다.
이 약은 임신 중에 투여 되면 태아에게 위해를 일으킬 수 있다. 가임 여성은 치료기간 및 치료중단 후 적어도 16주 동안 효과적인 피임법(임신률이 1% 미만인 방법)을 사용하는 것이 권고된다. 다브라페닙은 경구 또는 그 외 전신 호르몬성 피임제의 효과를 감소시킬 수 있으므로 이 약을 다브라페닙과 병용 투여할 때는 효과적인 대체 피임법을 사용해야 한다. 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되거나 임신이 의심되는 경우에는 의료진에게 연락하도록 환자에게 조언한다.
임부, 임신하고 있을 가능성이 있는 여성 또는 가임 여성인 파트너가 있는 남성 (정관수술 받은 남성 포함)은 이 약의 단독 투여 또는 다브라페닙과 병용 투여할 때와 치료중단 후 적어도 16주 동안은 콘돔을 사용해야 한다.
여성: 이 약은 여성 환자의 수태능에 손상을 일으킬 수 있다.
남성: 다브라페닙을 투여한 동물에서 정자형성에 대한 영향이 관찰되었다. 남성 환자에게는 정자 생성능 손상(비가역적일 수 있음)의 가능성이 있다고 조언하고, 이 약을 다브라페닙과 병용하여 치료를 시작하기 전에 수태능 및 가족계획에 대한 상담을 받도록 조언한다.
소아환자(6세 미만)에서는 이 약의 안전성 및 유효성이 확립되지 않았다. 어린 동물을 대상으로 한 비임상 연구에서 성숙 동물에서 관찰되지 않았던 다브라페닙 이상반응이 나타났다.
이 약을 단일 약물로서 연구한 임상시험에는 65세 이상의 피험자가 젊은 피험자와 다르게 반응하는지 판단하기에 충분한 수가 포함되지 않았다. 임상시험 METRIC에서 65세 이상의 피험자는 49명(23%), 75세 이상은 9명(4%)이었다
임상시험들 중 다브라페닙과 함께 이 약을 병용 투여 받도록 무작위 배정 된 559명의 환자 중 65세 이상의 피험자는 24%, 75세 이상은 6%가 포함되었다. 이 약과 다브라페닙을 병용 투여 받은 환자군에서 고령자 및 젊은 환자군 간의 유효성에는 차이가 없었지만, 말초부종(26% vs 12%) 및 식욕저하(21% vs 9%)는 고령자군에서 상대적으로 높게 나타났다.
신장애가 이 약의 약물동력학에 미치는 영향을 평가한 공식적인 임상시험은 수행된 바 없다. 모집단 약물동력학 분석에 기초할 때 경증 또는 중등도의 신장애 환자에서는 용량을 조절할 것이 권장되지 않는다. 중증 신장애 환자에서의 이 약의 적정 용량은 확립되지 않았다.
모집단 약물동력학 분석에 기초할 때 경증 간장애 환자에서는 용량을 조절할 것이 권장되지 않는다. 중등증(빌리루빈이 정상 상한치 1.5배 초과에서 3배 이하 및 모든 AST) 또는 중증(빌리루빈이 정상 상한치 3배 초과에서 10배 이하 및 모든 AST) 간장애 환자에 대한 임상 약리 연구에 따르면 이 약 노출에 미치는 영향은 제한적인 것으로 나타났다.
중등증 또는 중증 간장애 환자에서 이 약의 권장 용량은 확립되지 않았다. 이 약을 투여하기 전 위험성과 유익성을 고려해야 한다.
10. 운전 및 기계 조작 능력에 미치는 영향
트라메티닙은 운전 또는 기계 조작 능력에 경미한 영향을 미친다. 판단력, 운동 및 인지 기술을 요하는 작업의 수행 능력을 고려할 때는 반드시 해당 환자의 임상적 상태와 이상 반응 프로파일을 염두에 두어야 한다. 환자가 이러한 활동에 영향을 미칠 수 있는 피로, 어지러움 또는 안과적 문제들에 대한 가능성을 알도록 해야 한다.
이 약의 과량투여는 보고되지 않았다. 임상시험에서 평가된 이 약의 최고 용량은 4mg 1일 1회 경구 투여한 경우와, 10mg을 연속 이틀간 1일 1회 경구 투여한 다음 3mg을 1일 1회 투여한 것이었다. 이들 두 가지 중 하나로 투여 받은 환자 7명에서, 2건의 망막색소상피박리가 나타나 28%의 발생률을 나타내었다. 이 약은 혈장단백에 잘 결합하기 때문에, 이 약의 과량투여 처치에 있어 투석은 효과적이지 못할 것이다.