기타 부작용

● 안전성 프로파일 요약
1) 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종
임상시험은 광범위하게 다양한 조건에서 실시되므로, 특정 약의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 발생률은 다른 약의 임상시험에서의 이상반응 발생률과 직접 비교될 수는 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
‘3.
이 약 단독 투여:
단독 투여 약물로서 이 약에 대해서는 임상시험(MEK114267, MEK113583, MEK111054)에서 329명의 BRAF V600 변이 양성인 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자를 평가하였는데, 이 중 107명(33%)은 6개월 이상 약물에 노출되었고 30명(9%)는 1년 이상 노출되었다.
이 중 211명이 공개 무작위배정 활성-대조시험인 MEK114267에서 연구되었다.
임상시험에서 설사와 발진은 보조요법으로 적절하게 관리되었다.
이 약과 다브라페닙 병용 투여:
다브라페닙과 병용 투여했을 때의 이 약의 안전성은 약 2mg 1일 1회 요법을 다브라페닙 150mg 1일 2회 요법과 병용하여 투여 받은 BRAF V600 변이 양성인 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자를 대상으로 한 두 3상 임상시험에서 평가되었다.
수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에 대한 임상시험에서의 이상반응 요약 표:
아래 표 1, 2 각각 수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 환자에서 이 약 단독 투여 또는 다브라페닙과 병용 투여 시 임상시험에서 보고된 이상반응이 MedDRA의 기관 분류별로 제시되어 있다.
각 기관계분류 안에서는 이상반응은 빈도순으로 정렬되어 있다(가장 빈번한 것부터).
표 1.
수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 - 이 약 단독 투여 시의 이상반응
이상반응
빈도 분류
통합 안전성 자료
N=329
감염 및 침습
모낭염, 손발톱주위염, 봉와직염, 농포성발진
혈액 및 림프계 이상
빈혈
면역계 이상
과민반응1)
대사 및 영양 이상
탈수
눈 이상
시야흐림, 안와주위 부종, 시각 장애, 안구건조
맥락망막병증, 망막정맥폐색, 유두부종, 망막박리
신경계 이상
어지러움
미각이상
심장 이상
좌심실부전, 박출율 감소, 서맥
심부전
혈관 이상
고혈압, 출혈2)
림프부종
호흡계, 흉부, 종격 이상
비출혈, 폐의 염증
간질성 폐 질환
위장관계 이상
설사, 오심, 구토, 변비, 복통, 입마름
구내염
위장관 천공, 대장염
피부 및 피하조직 이상
발진, 여드름양 피부염, 피부 건조, 가려움, 탈모
튼 피부, 홍반, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군, 피부균열
근골격계 및 결합조직 이상
횡문근 융해증
혈중 크레아틴포스포키나제 상승
일반 이상
피로, 말초 부종, 발열
안면 부종, 점막 염증, 무기력
검사실 소견
아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST) 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 증가, 혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
1) 발열, 발진, 간기능검사치 상승, 시각 장애 등의 증상으로 표현될 수 있다.
2) 대부분의 출혈은 경증이었다.
주요 부위 또는 장기에 발생한 증상을 동반한 출혈, 그리고 치명적인 두 개내 출혈로 정의된 주요 이벤트가 보고되었다.
표2는 무작위배정 이중눈가림 3상 임상시험인 MEK115306 (N=209)에서 이 약을 다브라페닙과 병용 투여하였을 때의 이상반응과, MEK115306(N=209) 시험 및 무작위배정 공개라벨 3상 임상시험인 MEK116513(N=350)의 통합 안전성 자료에서의 이상반응을 보여준다.
표2.
수술이 불가능하거나 전이성 흑색종 - 이 약과 다브라페닙과 병용 투여 시의 이상반응
이상반응
빈도 분류
MEK115306(COMBI-d)
N=209
MEK115306(COMBI-d)+
MEK116513(COMBI-v)
통합 안전성 자료
N=559
감염 및 침습
요로감염증
비인두염
봉와직염, 모낭염, 손발톱주위염, 농포성발진
양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함)
피부의 편평세포암, 상피내 편평세포암(보웬병), 각화극세포종을 포함한 편평세포암, 피부유두종을 포함한 유두종, 지루 각화증
연성섬유종(쥐젖)
새로운 원발 흑색종
혈액 및 림프계 이상
중성구 감소증
빈혈, 혈소판감소증, 백혈구감소증
면역계 이상
과민반응
대사 및 영양 이상
식욕감퇴
탈수, 고혈당증, 저나트륨혈증, 저인산혈증
신경계 이상
두통, 어지럼증
눈 이상
시야 흐림, 시각 장애
맥락망막병증, 포도막염, 망막박리, 안와주위 부종
심장 이상
박출율 감소, 서맥
좌심실부전, 심부전
보고되지 않음
혈관 이상
고혈압, 출혈1)
저혈압
림프부종
호흡계, 흉부, 종격 이상
기침
호흡 곤란
폐염증
간질성 폐 질환
보고되지 않음
위장관계 이상
복통, 변비, 설사, 오심, 구토
입마름, 구내염
췌장염, 대장염
위장관 천공
보고되지 않음
피부 및 피하조직 이상
피부건조, 가려움, 발진
여드름양 피부염
홍반, 광선각화증, 식은땀, 과다각화증, 탈모, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군, 피부 병변, 다한증, 피부균열, 지방층염, 광과민성2)
근골격계 및 결합조직 이상
관절통, 근육통, 사지통증
근경련, 혈중 크레아틴포스포키나제 상승
횡문근융해
보고되지 않음
신장 이상
신부전
신염
급성 신부전
보고되지 않음
전신 이상 및 투여부위 상태
피로, 말초 부종, 발열, 오한, 무기력
점막 염증, 독감 유사 증후군, 안면 부종
검사
알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST) 증가
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가, 감마 글루타밀 전이 효소 증가
1) 대부분의 출혈은 경증이었다.
주요 부위 또는 장기에 발생한 증상을 동반한 출혈, 그리고 치명적인 두개내 출혈로 정의된 주요 이벤트가 보고되었다.
2) 광과민성은 시판 후 조사에서도 보고되었다.
COMBI-d 및 COMBI-v 임상시험에서 보고된 모든 사례는 1등급이었고, 용량 조절이 필요하지 않았다.
뇌 전이가 있는 전이성 흑색종 환자
BRF117277/DRB436B2204 (COMBI-MB) 임상시험에서 관찰된 뇌 전이가 있는 전이성 흑색종 환자의 안전성 프로파일은 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 환자가 이 약과 다브라페닙 병용 투여 시 관찰된 안전성 프로파일과 일관성을 보인다.
2) 흑색종 보조요법
이 약과 다브라페닙 병용 투여:
이 약과 다브라페닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 BRAF V600E 또는 V600K 변이 양성인 III기 흑색종의 완전 절제 수술 후 보조요법에서 두가지 위약과 비교한 무작위배정, 이중맹검된 3상 임상연구 자료(COMBI-AD)를 기반으로 하고 있다.
보고된 가장 빈번하게(≥ 20%) 발생한 이상반응은 발열, 피로, 오심, 두통, 발진, 오한, 설사, 구토, 관절통, 근육통이었다.
아래 표 3에 BRF115532(COMBI-AD) 임상시험에서 이 약과 다브라페닙 병용 투여 시 임상시험에서 10% 이상 빈도로 보고된 전체 등급의 이상반응 또는 2% 이상 빈도로 보고된 3, 4등급이거나 임상적으로 유의한 이상반응이 제시 되어있다.
이상반응은 MedDRA 기관계분류에 따라 표시하였다.
각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로, 즉 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록 나열하였다.
표 3.
흑색종 보조 치료 환자에서 이 약과 다브라페닙 병용 시의 이상반응 및 위약의 이상반응
이상반응
이 약과 다브라페닙 병용 시
N=435
위약
N=432
빈도 분류 (병용군에서 모든 등급)
모든 등급 %
3/4등급 %
모든 등급 %
3/4등급 %
감염 및 침습
비인두염1)
12
<1
12
NR
혈액 및 림프계 이상
중성구 감소증2)
10
5
<1
NR
대사 및 영양 이상
식욕감퇴
11
<1
6
NR
신경계 이상
두통3)
39
1
24
NR
어지럼증4)
11
<1
10
NR
눈 이상
포도막염
1
<1
<1
NR
맥락망막병증5)
1
<1
<1
NR
망막박리6)
1
<1
<1
NR
혈관 이상
출혈7)
15
<1
4
<1
고혈압8)
11
6
8
2
호흡계, 흉부, 종격 이상
기침9)
17
NR
8
NR
위장관계 이상
오심
40
<1
20
NR
설사
33
<1
15
<1
구토
28
<1
10
NR
복통10)
16
<1
11
<1
변비
12
NR
6
NR
피부 및 피하조직 이상
발진11)
37
<1
16
<1
피부건조12)
14
NR
9
NR
여드름양 피부염
12
<1
2
NR
홍반13)
12
NR
3
NR
소양감14)
11
<1
10
NR
손발바닥 홍반성 감각이상 증후군
6
<1
1
<1
근골격계 및 결합조직 이상
관절통
28
<1
14
NR
근육통15)
20
<1
14
NR
사지통증
14
<1
9
NR
근경련16)
11
NR
4
NR
횡문근융해
<1
<1
NR
NR
신장 이상
신부전
<1
NR
NR
NR
전신 이상 및 투여부위 상태
발열17)
63
5
11
<1
피로18)
59
5
37
<1
오한
37
1
4
NR
말초 부종19)
16
<1
6
NR
독감 유사 증후군
15
<1
7
NR
검사
알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 증가20)
17
4
2
<1
아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST) 증가21)
16
4
2
<1
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
7
<1
<1
<1
분출분률 감소
5
NR
2
<1
1) 비인두염은 인후염을 포함한다.
2) 중성구 감소증은 열성 중성구 감소증을 포함하며, 감소된 중성구 수는 중성구 감소증의 기준을 충족한다.
3) 두통은 긴장성 두통을 포함한다.
4) 어지럼증은 현기증을 포함한다.
5) 맥락망막병증은 맥락망막 장애를 포함한다.
6) 망막 박리는 황반 망막 색소 상피의 박리와 망막 색소 상피의 박리를 포함한다.
7) 출혈은 수백 가지의 출혈 발생 건을 포괄적으로 포함한다.
8) 고혈압은 고혈압성 위기를 포함한다.
9) 기침은 습한 기침을 포함한다.
10) 복통은 상복부 및 하복부 통증을 포함한다.
11) 발진은 반구진발진, 전신발진, 홍반발진, 구진발진, 소양성 발진, 결절성 발진, 수포발진과 고름물집 발진을 포함한다.
12) 건조한 피부는 건조증과 건피증을 포함한다.
13) 홍반은 전신성 홍반을 포함한다.
14) 가려움은 전신가려움과 생식기 가려움을 포함한다.
15) 근육통은 근골격계 통증과 근골격계 가슴통증을 포함한다.
16) 근경련은 근골격계 경직을 포함한다.
17) 발열은 초고열을 포함한다.
18) 피로는 무기력 및 권태감을 포함한다.
19) 말초 부종은 말초 부기를 포함한다.
20) 알라닌 아미노 전이 효소 증가는 간 효소 증가, 간 기능 증가, 간 기능 이상 및 아미노전이효소혈증을 포함한다.
21) 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가는 간 효소 증가, 간 기능 증가, 간 기능 이상 및 고아미노전이효소혈증을 포함한다.
NR: 보고되지 않음
3) 전이성 비소세포폐암
이 약과 다브라페닙 병용 투여:
이 약과 다브라페닙을 병용 투여 했을 때의 안전성은 비무작위 배정된 공개라벨 2상 임상연구 자료를 기초로 하고 있다.
보고된 가장 빈번하게(≥20%) 발생한 이상반응은 발열, 오심, 구토, 설사, 식욕감퇴, 무력, 피부 건조, 말초 부종, 오한, 기침, 피로, 발진, 그리고 호흡 곤란이었다.
아래 표 4에 비소세포폐암 환자에서 이 약과 다브라페닙 병용 투여 시 임상시험에서 10% 이상 빈도로 보고된 전체 등급의 이상반응 또는 2% 이상 빈도로 보고된 3, 4등급이거나 임상적으로 유의한 이상반응이 제시되어 있다.
이상반응은 MedDRA 기관계분류에 따라 표시하였다.
각 기관계 분류 내에서 이상반응은 빈도순으로, 즉 가장 빈번한 반응이 제일 먼저 오도록 나열하였다.
표 4.
전이성 비소세포폐암 환자에서 이 약과 다브라페닙 병용 시의 이상반응
이상반응
이 약과 다브라페닙 병용 시
N=93
전체 등급 %
3/4 등급 %
빈도 분류
양성, 악성 및 분류되지 않은 종양(낭 및 폴립 포함)
피부의 편평세포암
3
2
혈액 및 림프계 이상
중성구 감소증1)
15
8
백혈구감소증
6
2
대사 및 영양 이상
저나트륨혈증
14
9
탈수
8
3
눈 이상
망막/망막색소상피 박리
2
NR
신경계 이상
두통
16
NR
어지럼증
14
NR
심장 장애
박출율 감소
9
4
혈관 이상
출혈2)
26
3
저혈압
15
2
고혈압
8
6
폐색전증
4
2
위장관계 이상
오심
46
NR
구토
37
3
설사
33
2
식욕 감퇴
28
NR
변비
16
NR
급성 췌장염
1
NR
피부 및 피하조직 이상
홍반
10
NR
피부건조
32
1
발진3)
31
3
가려움4)
15
2
과다각화증5)
13
1
근골격계 및 결합조직 이상
근육연축
10
NR
관절통
16
NR
근육통
13
NR
신장 및 비뇨계 이상
신부전
3
1
요세관간질신장염
2
2
전신 이상 및 투여부위 상태
발열
55
5
무기력6)
47
6
부종7)
35
NR
오한
24
1
검사
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
12
NR
아스파르트산 아미노 전이 효소 (AST) 증가
11
2
알라닌 아미노 전이 효소 (ALT) 증가
10
4
1) 중성구 감소증은 중성구 감소증과 중성구 수 감소를 포함한다.
중성구 수 감소는 중성구 감소증 사례에 적합했다.
2) 출혈은 객혈, 혈종, 코피, 자반, 혈뇨, 지주막하 출혈, 위장관 출혈, 방광출혈, 타박상, 혈변, 주사부위 출혈, 흑색변, 폐출혈, 후복막출혈을 포함한다.
3) 발진은 발진, 전신발진, 구진발진, 황반발진, 반구진발진, 고름물집 발진을 포함한다.
4) 가려움은 가려움, 전신가려움, 눈가려움을 포함한다.
5) 과다각화증은 과다각화증, 광선각화증, 지루각화증, 모공각화증을 포함한다.
6) 무기력은 피로, 권태감도 역시 포함한다.
7) 부종은 전신부종, 말초부종을 포함한다.
NR: 보고된 바 없음
● 통합 안전성 군(흑색종, 흑색종 보조요법, 비소세포폐암 통합)에서 이 약과 다브라페닙 병용 투여 시 보고된 이상반응(N=1,076)
심장 이상: 심근염(빈도: 알 수 없음)
피부 및 피하조직 이상: 스티븐스-존슨 증후군, 호산구 증가 및 전신 증상을 동반한 약물반응, 전신박탈피부염(빈도: 알 수 없음)
4) 수술이 불가능하거나 전이성인 고형암
(1) 성인
- 이 약과 다브라페닙 병용
BRAF V600E 변이가 확인된, 성인 암 환자를 대상으로 한 다중코호트, 다기관, 비무작위 배정, 공개라벨 임상시험에서 이 약과 다브라페닙의 추가 안전성을 평가하였다(BRF117019 연구).
이 연구에 총 206명의 환자들이 참여하였고 그 중 36명이 ATC(Anaplastic thyroid carcinoma, 역형성 갑상선암) 코호트에 등록되었으며 105명은 특정 고형암 코호트에 등록되었고 65명은 다른 악성 종양이었다.
환자들은 질병이 진행되거나 허용되지 않는 독성이 나타날때까지 다브라페닙 150mg을 1일 2회 및 이 약 2mg을 1일 1회 경구 투여했다.
206명의 환자들 중에서 101명 (49%)의 환자는 이 약에 1년 이상 노출되었고 103명 (50%)의 환자는 다브라페닙에 1년 이상 노출되었다.
연령의 중간값은 60세(18-89세 범위)였으며 56%는 남성, 79%는 백인이었다.
베이스라인에서 34%의 환자가 ECOG 수행도 0 이었으며, 60%의 환자가 ECOG 수행도 1이었다.
모든 코호트에서, 연구약과의 관계와 상관없이 93명(45.1%)의 환자에서 중대한 이상반응이 발생했다.
모든 코호트에서, 28명(13.6%)의 환자에서 이상반응에 의한 영구적인 치료중단이 발생했다.
(다브라페닙 또는 트라메티닙): 오심(3명, 1.5%), 호흡 곤란, 박출률 감소, 두통, 흉막 삼출, 폐렴, 발열, 패혈증(각 2명, 1.0%).
모든 다른 이상반응은 1명(0.5%)에서 발생하였다.
모든 코호트에서, 116명(56.3%)의 환자에서 이상반응에 의한 투여 중지가 발생했다.
모든 코호트에서, 91명(44.2%)의 환자에서 이상반응에 의한 용량 감량이 발생했다.
표5.
연구 BRF117019에서 이 약과 다브라페닙으로 치료받은 성인 환자에서의 이상반응(≥20%)
이상반응
이 약 + 다브라페닙
(n=206)
모든 등급
n (%)
3/4 등급
n (%)
모든 이상반응
201(97.6)
122(59.2)
전신 장애 및 투여 부위 병태
발열
113(54.9)
10(4.9)
피로
87(42.2)
10(4.9)
오한
62(30.1)
1(0.5)
말초 부종
44(21.4)
0
각종 위장관 장애
오심
86(41.7)
4(1.9)
변비
58(28.2)
0
구토
58(28.2)
4(1.9)
설사
54(26.2)
6(2.9)
각종 신경계 장애
두통
66(32.0)
3(1.5)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
기침
56(27.2)
0
피부 및 피하 조직 장애
발진
52(25.2)
2(1.0)
임상 검사
아스파르트산 아미노 전이 효소 증가
50(24.3)
8(3.9)
혈액 및 림프계 장애
빈혈
49(23.8)
13(6.3)
대사 및 영양 장애
고혈당증
46(22.3)
9(4.4)
근골격 및 결합 조직 장애
관절통
48(23.3)
1(0.5)
근육통
45(21.8)
1(0.5)
(2) 소아
- 이 약과 다브라페닙 병용 투여
이 약과 다브라페닙 병용투여에서의 안전성은 두 임상시험 (G2201과 X2101)에서 BRAF V600E 변이 양성의 진행성 고형암이 있는 171명의 소아 환자에 대해서 연구되었고, 이 중 4명(2.3%)이 1세이상 2세 미만, 39명(22.8%)이 2세 이상 6세 미만, 54명 (31.6%)이 6세 이상 12세 미만이었으며 74명(43.3%)이 12세 이상 18세 미만이었다.
평균 치료 기간은 2.3년이었다.
소아 인구에서의 전반적인 안전성 프로파일은 성인에서 관찰된 것과 유사했다.
가장 빈번하게 보고된 약물이상반응(≥20%)은 발열, 발진, 두통, 구토, 피로, 건성 피부, 설사, 출혈, 오심, 여드름양 피부염, 복통, 중성구 감소증, 기침, 아미노 전이 효소 증가였다.
171명 중 61명(36%)의 환자가 베이스라인 대비 2 이상의 BMI- 연령-백분위 분류였다.
표6.
소아 환자에서 이 약과 다브라페닙 병용 투여시 가장 빈번한(≥2%) 3/4등급 약물 이상반응
약물이상반응
이 약과 다브라페닙 병용
N=171
3/4 등급
n (%)
중성구 감소증1
25 (15)
발열
19 (11)
아미노 전이 효소 증가2
11 (6)
체중 증가
9 (5)
두통
5 (3)
구토
5 (3)
저혈압
4 (2)
발진3
4 (2)
혈액 알칼리 인산 분해 효소 증가
4 (2)
1.
중성구 감소증은 중성구 수 감소와 중성구 감소증, 발열성 중성구 감소증을 포함한다.
2.
아미노 전이 효소 증가는 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 고아미노 전달 효소 혈증 및 아미노 전이 효소 증가를 포함한다.
3.
발진은 발진, 반상-구진 발진, 농포성 발진, 홍반성 발진, 구진 발진, 반상 발진을 포함한다.
● 시판 후 경험 및 풀링된 임상시험에서의 이상반응:
이 약 단독투여 또는 다브라페닙과 병용 투여 시 자발 보고를 포함한 시판 후 경험으로부터 다음의 이상반응이 확인되었다.
시판 후 이상반응은 불분명한 크기의 집단에서 보고 되었기 때문에 빈도를 항상 정확하게 예측하는 것은 가능하지 않다.
해당하는 경우, 이상반응의 빈도는 적응증 전반의 풀링된 임상시험에서 계산된다.
이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열되었다.
표7.
시판 후 경험 및 적응증 전반의 풀링된 임상시험에서의 이상반응
이상반응
이 약과 다브라페닙 병용투여
빈도 분류
이 약 단독투여
빈도 분류
면역계 이상
유육종증(Sarcoidosis)
혈구 탐식성 림프 조직구증
빈도 미상
대사 및 영양 장애
종양 용해 증후군
빈도 미상
각종 신경계 장애
말초 신경 병증
길랭-바레 증후군
심장 이상
방실 차단1)
각차단2)
혈관 이상
정맥혈전색전증3)
피부 및 피하 조직 장애
급성 발열 호중구성 피부병(스위트 증후군)
빈도 미상
1) 방실 차단은 방실 차단, 1도 방실 차단, 2도 방실 차단 및 완전 방실 차단을 포함한다.
2) 각차단은 우각 차단 및 좌각 차단을 포함한다.
3) 정맥혈전색전증은 폐색전증, 심부정맥혈전증, 색전증 및 정맥혈전증을 포함한다.

매큐셀정0.5밀리그램(트라메티닙디메틸설폭시드) 부작용 정보

심각한 부작용

흔한 부작용

기타 부작용

부작용 대처 방법

자주 묻는 질문