기타 부작용

이상반응을 기관계 및 발현빈도 분류하여 정리하였다.
발현빈도는 다음과 같이 정의한다.
난소암 및 소세포폐암 : 다음은 이 약으로 치료를 받고 있는 전이성 난소암 환자 453명과 소세포폐암 환자 426명에서 유발된 이상반응으로 주된 혈액학적 이상반응(표 1)과 15 % 이상의 환자에서 나타난 비혈액학적 이상반응(표 2)을 나타내었다.
이들 임상시험에서 전처치제들은 필수적으로 사용되지 않았다.
표 1.
혈액학적 이상반응
혈액학적 이상반응
환자 879명 중
발현율%
코스(4,124명) 중
발현율%
호중구감소증
< 1,500 cells/mm3
< 500 cells/mm3
97
78
81
39
백혈구감소증
< 3,000 cells/mm3
< 1,000 cells/mm3
97
32
80
11
혈소판감소증
< 75,000/mm3
< 25,000/mm3
69
27
42
9
빈혈
< 10 g/dL
< 8 g/dL
89
37
71
14
혈소판 수혈
15
4
적혈구 수혈
52
22
표 2.
비혈액학적 이상반응
비혈액학적
이상반응
발현율(%)
- 모든 등급
발현율(%)
- 3등급
발현율(%)
- 4등급
환자(879)
코스(4124)
환자(879)
코스(4124)
환자(879)
코스(4124)
감염
패혈증 또는 발열/호중구감소증을 동반한 감염*
43
15
NR
NR
23
7
대사 및 영양
식욕부진
19
9
2
1
<1
<1
신경계
두통
18
7
1
<1
<1
0
호흡기계, 흉부, 종격
기침
22
15
11
7
5
1
2
<1
3
0
1
0
위장관계
변비
복통
구내염
64
45
32
29
22
18
42
22
14
15
10
8
7
4
3
2
2
1
2
1
1
1
1
<1
1
1
1
1
2
<1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
< 1
피부 및 피하조직
탈모
발진**
49
16
54
6
NA
1
NA
<1
NA
0
NA
0
전신 및 투여부위
피로
발열
통증***
무력증
29
28
23
25
22
11
11
13
5
1
2
4
2
<1
1
1
0
<1
1
2
0
<1
<1
<1
NA=해당되지 않음
NR=별도 보고되지 않음
* 등급 1의 패혈증 또는 감염을 포함하지 않음.
** 발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.
*** 통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.
표 3은 난소암 대상으로 한 이 약과 Paclitaxel 비교 임상시험에서 나타난 3/4등급의 혈액학적 이상반응과 주요 비혈액학적 이상반응을 나타낸다.
Paclitaxel을 복용한 환자에게는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 히스타민 type 2 수용체 차단제와 같은 전처치제를 필수적으로 사용하였으나, 이 약을 복용한 환자에 대해서는 이러한 전처치 약물을 필수적으로 투여하지 않았다.
표 3.
난소암 환자를 대상으로 한 이 약과 Paclitaxel 비교 임상시험에서 나타난 이상반응
이상반응(%)
이 약
Paclitaxel
환자
(n=112)
코스
(n=597)
환자
(n=114)
코스
(n=589)
혈액학적 등급3/4
%
%
%
%
호중구감소증(등급 4)
(<500 cells/mm3)
빈혈(등급 3/4)
(Hgb<8 g/dL)
혈소판 감소증(등급 4)
(<25,000 plts/mm3)
발열/호중구감소증(등급 4)
80
41
27
23
36
16
10
6
21
6
3
4
9
2
<1
1
비혈액학적 등급 3/4
%
%
%
%
감염
입증된 패혈증
5
2
1
NA
2
0
<1
NA
대사 및 영양
식욕부진
4
1
0
0
신경계
두통
1
<1
2
1
호흡기계, 흉부, 종격
6
2
5
1
위장관계
복통
변비
설사
장폐색
구역
구내염
구토
5
5
6
5
10
1
10
1
1
2
1
3
<1
2
4
0
1
4
2
1
3
1
0
<1
1
<1
<1
<1
간/담도계
간효소치 증가^
1
<1
1
<1
피부 및 피하 조직
발진*
0
0
1
<1
근골격계, 결합조직, 뼈
관절통
1
<1
3
<1
전신 및 투여부위
피로
권태
무력증
가슴통증
근육통
통증**
7
2
5
2
0
5
2
<1
2
<1
0
1
6
2
3
1
3
7
2
<1
1
<1
2
2
^ 간효소치 증가는 AST, ALT 및 간 효소의 증가 등을 포함한다.
* 발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.
** 통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.
다음 표 4는 소세포폐암 환자를 대상으로 한 이 약과 CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴) 비교임상시험에서 나타난 3/4등급의 혈액학적 이상반응과 주요 비혈액학적 이상반응을 나타낸다.
CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴)를 복용한 환자에게는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 히스타민 type2 수용체 차단제와 같은 전처치를 필수적으로 실시하였으나, 이 약을 복용한 환자에 대해서는 이러한 전처치 약물을 필수적으로 투여하지 않았다.
표 4.
소세포폐암 환자를 대상으로 한 이 약과 CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴) 비교임상시험에서 나타난 이상반응
이 약
CAV
환자
(n=107)
코스
(n=446)
환자
(n=104)
코스
(n=359)
혈액학적 등급3/4
호중구감소증(등급4)
(<500 cells/mm3)
빈혈(등급3/4)(Hgb < 8 g/dL)
혈소판감소증(등급4)
(<25,000 plts/mm3)
발열/호중구감소증(등급 4)
%
70
42
29
28
%
38
18
10
9
%
72
20
5
26
%
51
7
1
13
비혈액학적 등급 3/4
%
%
%
%
감염
입증된 패혈증
5
3
1
NA
5
1
1
NA
대사 및 영양
식욕부진
3
1
4
2
신경계
두통
0
0
2
<1
호흡기계, 흉부, 종격
기침
폐렴
9
2
8
5
1
2
14
0
6
7
0
2
위장관계
복통
변비
설사
구역
구내염
구토
6
1
1
8
2
3
1
<1
<1
2
<1
<1
4
0
0
6
1
3
2
0
0
2
<1
1
간/담도계
간효소치 증가^
1
<1
0
0
피부/피하조직
발진*
1
<1
1
<1
전신 및 투여부위
피로
무력증
통증**
6
9
5
4
4
2
10
7
7
3
2
4
^간효소치 증가는 AST, ALT 및 간 효소의 증가 등을 포함한다.
*발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다.
**통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다.
자궁경부암 : 자궁경부암 환자를 대상으로 한 이 약·시스플라틴의 병용투여(3주마다
이 약 0.75 mg/m2/day로 1, 2, 3일째 투여 받고, 1일째 시스플라틴 50 mg/m2을 병용투여)와 시스플라틴(3주마다
자궁경부암 환자에서 나타난 혈액학적 이상반응(표 5)과 비혈액학적 이상반응(표 6)을 나타내었다.
표 5.
혈액학적 이상반응
혈액학적 이상반응
이 약과 시스플라틴의 병용투여
(n=140)
시스플라틴
(n=144)
빈혈
모든 등급(Hgb < 12 g/dL)
등급 3(Hgb < 8-6.5 g/dL)
등급 4(Hgb < 6.5 g/dL)
131(94 %)
47(34 %)
9(6 %)
130(90 %)
28(19 %)
5(3 %)
백혈구감소증
모든 등급(<3,800 cells/mm3)
등급 3(<2,000～1,000 cells/mm3)
등급 4(<1,000 cells/mm3)
128(91 %)
58(41 %)
35(25 %)
48(30 %)
1(1 %)
0(0 %)
호중구감소증
모든 등급(<2,000 cells/mm3)
등급 3(<1,000～500 cells/mm3)
등급 4(<500 cells/mm3)
125(89 %)
36(26 %)
67(48 %)
28(19 %)
1(1 %)
1(1 %)
혈소판감소증
모든 등급(<130,000 cells/mm3)
등급 3(<50,000～10,000 cells/mm3)
등급 4(<10,000 cells/mm3)
104(74 %)
36(26 %)
10(7 %)
21(15 %)
5(3 %)
0(0 %)
표6.
환자 중 5 % 이상에서 경험한 비혈액학적 이상반응*
이상반응
이 약과 시스플라틴의 병용투여
(n=140)
시스플라틴
(n=144)
모든 등급†
등급3
등급4
모든 등급
등급3
등급4
전신 및 투여부위
체질병‡
통증§
96(69%)
82(59%)
11(8%)
28(20%)
0
3(2%)
89(62%)
72(50%)
17(12%)
18(13%)
0
5(3%)
위장관계
구토
구역
구내염-인두염
기타
56(40%)
77(55%)
8(6%)
88(63%)
20(14%)
18(13%)
1(<1%)
16(11%)
2(1%)
2(1%)
0
4(3%)
53(37%)
79(55%)
0
80(56%)
13(9%)
13(9%)
0
12(8%)
0
0
0
3(2%)
피부
67(48%)
1(<1%)
0
29(20%)
0
0
대사-실험실적
55(39%)
13(9%)
7(5%)
44(31%)
14(10%)
1(<1%)
비뇨생식계
51(36%)
9(6%)
9(6%)
49(34%)
7(5%)
7(5%)
신경계
신경병증
기타
4(3%)
49(35%)
1(<1%)
3(2%)
0
1(<1%)
3(2%)
43(30%)
1(<1%)
7(5%)
0
2(1%)
감염-열성호중구감소증
39(28%)
21(15%)
5(4%)
26(18%)
11(8%)
0
심혈관계
35(25%)
7(5%)
6(4%)
22(15%)
8(6%)
3(2%)
간
34(24%)
5(4%)
2(1%)
23(16%)
2(1%)
0
폐
24(17%)
4(3%)
0
23(16%)
5(3%)
3(2%)
혈관계
출혈
혈액응고
21(15%)
8(6%)
8(6%)
4(3%)
1(<1%)
3(2%)
20(14%)
10(7%)
3(2%)
7(5%)
(<1%)
0
근골격계
19(14%)
3(2%)
0
7(5%)
1(<1%)
1(<1%)
알레르기-면역
8(6%)
2(1%)
1(<1%)
4(3%)
0
1(<1%)
내분비계
8(6%)
0
0
4(3%)
2(1%)
0
유성생식기능
7(5%)
0
0
10(7%)
1(<1%)
0
안구-시력
7(5%)
0
0
7(5%)
1(<1%)
0
자료는 NCI 일반독성기준 v.2.0을 사용하여 수집되었다.
* 시험에 적합하여 치료 받은 환자들을 포함
†등급 1 ～ 4.
첫번째 환자는 약물관련 혈소판감소증이 악화된 5등급의 출혈이었다.
두번째 환자는 치료와는 관련이 없으나 치료에 의해 증상이 악화되었을 수 있는 장폐색, 심장정지, 흉막삼출, 호흡부전을 경험하였다.
§통증은 복통이나 경련, 관절통, 뼈통증, 가슴통증(비심장 및 비흉막), 월경통, 성교통증, 귀앓이, 두통, 간 통증, 근육통, 신경병증성 통증, 방사선에 기인한 통증, 골반통, 흉막통, 직장 또는 직장 주위 통증, 암성 통증을 포함한다.
1) 혈액학 : 골수 억제(주로 호중구감소증)는 이 약의 용량을 제한시키는 주요 독성이다.
호중구감소증은 시간이 지남에 따라 누적되지 않는다.
이 약의 골수 억제에 대한 자료는 다음을 근거로 한 것이다.
- 이 약을 1.5 mg/m2/day로 5일간 단독 투여 받은 전이성 난소암 또는 소세포폐암 환자 879명
- 이 약을 0.75 mg/m2/day로 1, 2, 3일째 투여 받고, 1일째 시스플라틴 50 mg/m2을 병용투여 받은 자궁경부암 환자 140명
(1) 호중구감소증
호중구수의 최저치는 12일째(중간값)에 나타났다.
치료와 관련하여 패혈증 또는 발열을 수반한 호중구감소증은 환자의 23 %에서 나타났으며 1 %에서 패혈증은 치명적이었다.
② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 호중구감소증이 각각 26 %, 48 %에서 나타났다.
(2) 혈소판감소증
① 난소암 및 소세포폐암 : 혈소판감소증(4등급, < 25,000/mm3)은 환자의 27 %에서, 치료코스 중 9 %에서 나타났고 지속기간의 중간 값은 5일이었으며 혈소판 최저치는 15일째(중간값)에 나타났다.
환자의 15 %와 코스 중4 %에 혈소판 수혈이 행해졌다.
② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 혈소판감소증이 각각 26 %, 7 %에서 나타났다.
(3) 빈혈
최저치 중간값은 15일째에 나타났다.
52 %의 환자와 코스 중 22 %에서 수혈이 필요했다.
② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 혈소판감소증이 각각 34 %, 6 %에서 나타났다.
구역은 환자 중의 64 %(3/4등급의 경우 8 %)에서 발현되었고, 구토는 45 %의 환자(3/4 등급의 경우 6 %)에서 나타났다.
이 약 투여 환자에게 예방 목적의 항구토제는 일정하게 사용하지 않았다.
환자의 32 %에서 설사(3/4등급 4 %), 29 %에서 변비(3/4등급 2 %), 22 %에서 복통(3/4등급 4 %)이 나타났다.
3/4등급의 복통은 난소암 환자에서 6 %였고 소세포폐암 환자에서 2 %였다.
경구용 토포테칸에 대한 임상시험에서 약물 관련 설사의 전체 발생률은 22 %였으며 이 중 3등급은 4 %, 4등급은 0.4 %였다.
정맥 주사시 65세 이상인 환자군에서 약물 관련 설사 발생률은 10 %였다.
치명적인 호중구감소성결장염을 포함하는 호중구감소성결장염이 토포테칸으로 인한 호중구감소증의 합병증으로서 발생한 것이 보고되었다.
3) 피부/피하조직 : 환자의 31 %에서 탈모(2등급)가 나타났다.
4) 신경계 : 두통(18 %)은 신경독성 중 가장 빈번하게 보고되었다.
5) 간/담도계 : 1등급의 일시적인 간 효소의 상승이 환자의 8 %에서 나타났다.
3/4등급의 현저한 상승은 4 %였다.
3/4등급의 빌리루빈의 상승은 환자의 2 % 이내에서 나타났다.
드물게 간질성폐질환(ILD)이 보고되었다.
10) 국외 시판 후 이상반응 : 상기에 포함되지 않는 이상반응은 다음과 같다.
(3) 자발적 보고 및 문헌 사례로부터 확인된 약물이상반응 : 이 약의 자발적 보고 및 문헌 사례를 통한 시판 후 경험에서 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다.
이러한 약물이상반응은 불분명한 크기의 인구 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 신뢰성 있는 빈도 추정이 가능하지 않으므로 빈도 불명으로 분류하였다.
약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 작성되었다.
① 위장관장애 : 위장관천공
② 전신장애 및 투여부위상태 : 점막염증
11) 국내 시판후 조사결과
(1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 전이성 난소암과 재발성 소세포폐암 환자 630명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 55.24 %(348명, 1,150건/630명)로 보고되었다.
(3) 기 허가사항에 기재되어 있지 않은 이상반응으로 저칼륨혈증 3건, 저나트륨혈증 각 2건, 자반병, 구갈, 딸꾹질, 복수, 안면홍조, 대상포진, 알부민-글로불린비 이상, BUN 증가, 신부전(급성), 비단백질소 증가, 빈맥, 세동(심방성), 고혈압, 칸디다혈증이 각 1건씩 보고되었다.

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