기타 부작용

HIV 질환 치료를 위해 라미부딘 또는 지도부딘을 단독으로 투여하거나 병용투여 시 이상반응이 보고되었으나, 많은 경우에서 라미부딘이나 지도부딘의 투여와 관계된 것인지, HIV 질환에 사용되는 다른 다양한 약물에 기인한 것인지, 질병 진행과정의 결과인지 분명하지 않다.
이 약, 지도부딘 또는 라미부딘과 다른 항레트로바이러스 제제와의 병용투여에 대한 안전성 관련 정보는 제한적이므로 연관된 이상반응의 해설을 위해서는 각각의 항레트로바이러스 제제의 제품정보를 참고하도록 한다.
두 성분의 병용투여로 독성이 증대된다는 증거는 없다.
이 약 복용 시 이상반응
1) 24명의 건강한 자원자를 대상으로 한 임상 시험에서 이 약(또는 별도의 라미부딘 150밀리그램, 지도부딘 300밀리그램)과 관련이 있을 것으로 생각되는 이상반응은 두통(4), 오심(4), 시각장해(1), 정맥염(1) 등이었다.
라미부딘과 지도부딘 병용 또는 지도부딘 복용 시 이상반응
2) 시험 약물과의 연관성에 상관없이 주요 대조 임상시험에서 5% 이상의 발현율이 보고된 이상반응 사례는 다음 <표 1>과 같다.
<표 1.
지도부딘
지도부딘
+라미부딘
(150)
지도부딘
+라미부딘
(300)
지도부딘
+잘시타빈
(0.75)
환자수
230
251
318
86
혈액 및
림프계
림프관의 증상 및 증후
백혈구수 감소
4.8
3.5
9.2
5.2
7.2
5.0
11.6
9.3
귀, 코,
인후
인후 및 편도의 불쾌감, 통증
귀, 코, 인후의 바이러스 감염
귀, 코, 인후 감염
부비동염
상기도 염증
9.6
7.4
7.0
6.5
1.7
9.2
9.6
10.8
6.8
5.2
11.6
6.9
11.3
7.2
3.8
14.0
12.8
12.8
4.7
3.5
위장관
복부 불쾌감 및 통증
위장관 진균감염
위장관 불쾌감 및 통증
가스증상
9.1
5.2
5.2
2.6
8.4
6.4
7.2
5.2
11.3
7.5
4.1
3.1
8.1
14.0
5.8
2.3
하기도
기관지염
호흡장해
4.8
3.5
10.0
5.6
4.7
4.1
5.8
3.5
근
골격계
근골격통
근육통
9.6
5.7
12.0
8.4
13.5
3.5
22.1
11.6
신경계
두통
신경장애
수면장해
현기
27.0
10.0
7.0
3.9
35.1
12.4
10.8
10.4
28.9
8.5
11.6
6.0
33.7
23.3
8.1
9.3
피부
발한
피부 진균 감염
여드름 및 소포염
피부 바이러스 감염
7.0
6.1
3.9
3.5
7.6
5.6
6.8
5.2
6.3
4.1
3.5
4.7
7.0
7.0
11.6
7.0
불특정 부위
바이러스 감염
4.3
7.6
6.6
20.9
<표 2.
항목(이상수치)
라미부딘 150mg 1일 2회 + 지도부딘 600mg/일 %(n)
지도부딘 %(n)
과립구감소증(ANC<750mm3)
7.2% (237)
5.4% (222)
빈혈(Hb<8.0g/dL)
2.9% (241)
1.8% (218)
혈소판감소증(혈소판수<50,000mm3)
0.4% (240)
1.3% (223)
ALT(>5.0×ULN)
3.7% (241)
3.6% (224)
AST(>5.0×ULN)
1.7% (241)
1.8% (223)
빌리루빈(>2.5 ULN)
0.8% (241)
0.4% (220)
아밀라제(>2.0 ULN)
4.2% (72)
1.5% (133)
ULN = 정상치의 상한선
ANC = 절대 호중구수
n = 평가된 환자 수
* 이들 실험실적 검사 이상의 빈도는 투여 전에 경증의 실험실적 검사 수치 이상을 보였던 환자에서 더 높았다.
라미부딘과 지도부딘 병용 또는 라미부딘 복용 시 이상반응
<표 3.
대조 임상시험에서 보고된 이상반응
(n=251)
라미부딘 150mg bid
+ 지도부딘 600mg/day
(n=17,572)
라미부딘 300mg bid (n=10,575)
라미부딘 150mg bid (n=6,997)
불특정 부위
빈번 : 발열
드물게 : 발열, 권태감 및 피로
혈액 및 림프계
드물게 : 빈혈, 혈소판 감소증
신경계
드물게 : 신경병증, 두통, 지각이상
위장관계
드물게 : 오심 및 구토, 복부 불쾌감 및 통증, 설사
간담도 및 췌장
드물게 : 췌장 효소 이상, 간기능 검사 이상
피부
매우 드물게 : 발진
5) 성인에서 드물게 췌장염이 발생하였으며, 소아에서는 빈번하게 발생하였다.
임상적인 증상이나 증후 또는 실험실적 검사수치 이상이 확인되면 라미부딘 치료를 즉각 중단한다.
췌장염의 병력 또는 췌장염이 발생할 기타 유의성 있는 위험 인자를 갖고 있는 소아 환자에게는 다른 만족스러운 대체요법이 없는 경우에 한하여 라미부딘과 다른 항레트로바이러스 제제를 병용투여하도록 한다.
6) 시판 후 임상경험에서 라미부딘이 포함된 병용요법에 의하여 드물게 이상반응이 보고되었다.
라미부딘 단독투여 시 이상반응
7) 라미부딘을 투여한 환자에서 다음의 이상반응들이 나타났다.
<표 4.
라미부딘을 투여한 환자에서 나타난 이상반응>
(1～10%)
(0.1～1%)
드물게
(0.01～0.1%)
매우 드물게
(0.01% 이하)
혈액계
호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증
적혈구형성부전
대사 및 영양장애
고젖산혈증
젖산산증
신경계
두통
감각이상, 말초신경증(인과적관계성 불분명)
소화기계
오심, 구토, 상복부 통증, 설사
췌장염(인과적관계성 불분명), 혈청 아밀라아제 상승
간담도계
간효소(AST, ALT) 수치의 일시적 상승
피부
발진, 탈모증
근골격계
관절통, 근육병증
횡문근융해증
전신 및 투여부위반응
피로, 권태감, 발열
9) 또한 체지방의 재분배/축적이 나타날 수 있는데, 이러한 이상반응의 빈도는 병용하는 항레트로바이러스제제를 포함하여 다양한 요인에 의해 좌우된다(1.
경고 항 참조).
지도부딘 단독투여 시 이상반응
10) 임상시험에 참여한 HIV 감염 환자들은 기본적인 HIV 질환 증상 및 증후 또는 치료하는 동안의 이상반응들을 함께 가지고 있기 때문에 지도부딘의 투여에 의한 것인지 약물에 의한 것인지 구분하는 것이 어렵다.
그러나 약물과의 연관성을 배제할 수는 없다.
<표 5>는 진행성 HIV 질환 환자를 지도부딘으로 위약대조 시험을 했을 때 5% 이상에서 발생한 이상반응들을 요약한 것이다.
지도부딘을 투여 받은 환자에서 심한 두통, 구역, 불면증, 근육통이 임상적으로 유의성 있게 큰 비율로 나타났다.
11) 지도부딘으로 투여 받은 환자 가운데 5% 미만에서 발생한 임상적인 이상 반응은 다음과 같다.
대부분이 위약을 투여 받은 환자들에서도 나타난 것이므로 약물과의 관련성은 알 수 없다.
① 전신 : 체취, 오한, 입술 부종, 인플루엔자 증상, 통각과민, 등통, 림프선증, 흉통
② 정신신경계 : 분노, 착란, 신경과민증, 실신, 우울, 불안정성, 정신명료도 손실, 뇌전증
③ 특이 감각 : 약시, 청력 손실, 광선공포증
④ 위장관계 : 변비, 연하곤란, 혀부종, 트림, 고창, 잇몸출혈, 직장출혈, 구강 궤양
⑤ 심혈관계 : 혈관 확장
⑥ 호흡기계 : 기침, 비출혈, 비염, 인두염, 부비동염, 쉰목소리
⑦ 비뇨기계 : 배뇨곤란, 다뇨, 뇨 빈번, 뇨 저류
⑧ 근골격계 : 관절통, 근경련, 진전, 연축, 근증
⑨ 피부 : 여드름, 가려움증, 두드러기, 손톱 색소침착
⑩ 간 : AST 수치 상승을 포함한 간기능 검사 이상
기타 증상 및 증후의 발생에 대한 데이터도 수집하였다.
질환에 의한 것인지 약물 투여에 의한 것인지에 관한 관련성은 보고되지 않았다.
<표 5, 6, 7>은 지도부딘을 투여 받는 환자에서 통계학적으로 유의성 있게 크게 보고된 반응들을 요약한 것이다.
<표 5.
진행성 HIV 질환 환자에서 나타난 이상반응>
이상반응
지도부딘 (n=144) %
위약 (n=137) %
전신
무력증
발한
발열
권태감
19
5
16
8
18
4
12
7
위장관
식욕부진
설사
소화불량
위장관통증
오심
구토
11
12
5
20
46
6
8
18
4
19
18
3
근골격
근육통
8
2
신경계
두통
어지럼증
불면증
지각이상
졸음
42
6
5
6
8
37
4
1
3
9
호흡기계
5
3
피부
발진
17
15
특이 감각
미각 도착
5
8
<표 6.
초기 증후성 HIV 질환 환자에 나타난 이상반응>
이상반응
지도부딘 (n=361) %
위약 (n=352) %
전신
무력증
69
62
위장관계
소화불량
오심
구토
6
61
25
1
41
13
<표 7.
무증후성 HIV 감염 환자에 나타난 이상반응*>
이상반응
지도부딘***
1500mg(n=457) %
지도부딘
500mg(n=453) %
위약(n=428) %
전신
무력증
권태감
10.1
55.6
8.6**
53.2
5.8
44.9
위장관
식욕부진
변비
오심
구토
19.3
8.1
57.3
16.4
20.1
6.4**
51.4
17.2
10.5
3.5
29.9
9.8
신경계
두통
어지럼증
58.0**
20.8
62.5
17.9**
52.6
15.2
*5% 이상에서 보고
**위약과 비교하여 통계학적인 유의성이 없음
***무증후성 환자에 대해 권장 용량의 세 배 투여
13) 지도부딘을 투여 받는 환자에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
진행성 HIV 질환 같은 의학적으로 복잡한 상황에서는 이상반응과 약물과의 관련성은 평가하기 힘들다.
증상의 정도로 이를 평가할 수 있다면 지도부딘 용량의 감소 또는 치료 중단을 고려할 수 있다.
<표 8.
지도부딘을 투여한 환자에서 보고된 이상반응>
(10% 이상)
(1～10%)
(0.1～1%)
드물게
(0.01～0.1%)
매우 드물게
(0.01% 이하)
혈액계
빈혈, 호중구감소증, 백혈구감소증
혈소판감소증, 골수 발육부전을 동반한 범혈구 감소증
적혈구형성부전
재생불량성빈혈
대사 및 영양장애
고젖산혈증
젖산산증
정신신경계
두통
어지러움
불안, 우울, 불면, 감각이상, 졸음, 정신명료도 손실, 경련
심혈관계
심근병증
호흡기계
무호흡
기침
소화기계
오심
구토, 복통, 설사
복부팽만감
구강점막 색소침착, 미각장애, 소화불량, 췌장염
간담도계
간효소 및 빌리루빈 수치 상승
피부
발진, 가려움
손톱 및 피부 색소침착, 두드러기, 발한
근골격계
근육통
근육병증
비뇨생식기계
빈뇨, 여성형유방
전신 및 투여부위반응
권태감
발열, 통증, 무력증
오한, 흉통, 인플루엔자 유사 증후군
14) 지도부딘의 치료는 피하지방의 손실과 연관되어 있다(5.
용량 감소 또는 치료 중단이 필요할 수도 있다.
빈혈은 약물에 대해 대적혈구증(MCV) 증가에 의한 적혈구 성숙 불량에 기인한 것으로 보인다.
호중구감소증의 빈도는 지도부딘 치료 시작 시에 호중구수, 헤모글로빈 수치 및 혈청 비타민 B12가 낮은 환자와 아세트아미노펜을 병용투여하고 있는 환자에서 증가한다.
16) 치료 시작 시에 진행성 감염증상 환자에서 지도부딘의 사용과 관련된 이상반응의 빈도 및 강도가 훨씬 크게 나타났다.
<표 9, 10, 11>은 치료 시작 시에 HIV 질환의 진행 정도에 따라 위약대조 임상시험에서 관찰된 혈액학적 이상반응의 비교 사례를 나타낸 것이다.
<표 9>
무증후성
HIV 질환 시험
(n=1338)
과립구감소증(<750/mm3)
빈혈(Hb<8g/dL)
지도부딘
위약
지도부딘
위약
1500mg
500mg
1500mg
500mg
CD4≤500
6.4%
(n=457)
1.8%
(n=453)
1.6%
(n=428)
6.4%
(n=457)
1.1%
(n=453)
0.2%
(n=428)
<표 10>
초기증후성
HIV 질환 시험
(n=713)
과립구감소증(<750/mm3)
빈혈(Hb<8g/dL)
지도부딘 1200mg
위약
지도부딘 1200mg
위약
CD4>200
4%
(n=361)
1%
(n=352)
4%
(n=361)
0%
(n=352)
<표 11>
진행성증후성
HIV 질환 시험(n=281)
과립구감소증(<750/mm3)
빈혈(Hb<8g/dL)
지도부딘
1500mg
위약
지도부딘
1500mg
위약
CD4>200
CD4<400
10%(n=30)
47%(n=114)
3%(n=30)
10%(n=107)
3%(n=30)
29%(n=114)
0%(n=30)
5%(n=107)
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 399명의 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계 여부와 상관없이 29.57%(118명/399명)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 21.3%(85명/399명)이다.
이 중 예상하지 못한 이상반응은 근육염, 과중성지방혈증 각 1 명씩 보고되었다.

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