환자의 감염 증상은 투여받은 모든 환자의 30%, 모든 주기를 수행한 환자의 90%에서 발생하였고 모든 환자의 1%에서 치명적이었으며 발생한 감염 증상에는 패혈증, 폐렴, 복막염 등이 포함된다.요로감염과 상기도 감염은 감염 합병증으로 가장 흔하게 보고되었다.
심전도 이상은 기저치에서 일반적으로 나타났다.
심기능 장애를 포함한 울혈성 심부전과 좌심실구축률(LVEF) 감소 혹은 심실 기능이상이 다른 화학요법, 특히 안트라싸이클린계 약물을 투여 받았던 환자에서 일반적으로 보고되었다.
일반적으로 신경독성의 빈도와 정도는 이 약물을 단독으로 투여받은 환자에서는 용량 의존적으로 나타났다.
감각신경 독성은 이 약 투여 중단 후 수개월 이내에 일반적으로 개선되거나 소실되었다.
증상은 일반적으로 이 약 투여 후 2내지 3일에 발생되어 수일내에 소실되는 일과성이었다.
위장관계 이상반응은 일반적으로 경증 내지 중등도였다.
24시간 동안 점적주사하는 경우 더 자주 나타났다.
기타 부작용
단일요법에서의 이상반응
다음은 이 약을 단일요법으로 투여한 고형암 환자 812명을 대상(난소암 493명 유방암 319명)으로 한 10개의 임상시험에서 유발된 이상반응들이다.
이상반응의 발현빈도 및 정도는 이 약을 투여받은 난소암, 유방암 또는 비소세포폐암 환자 위암 또는 Kaposi’s 육종 환자에서 대개 유사하였지만, 에이즈 연관성 Kaposi 육종 환자의 경우에는 혈액학적 독성, 감염(기회감염 포함), 열성 호중구감소증과 같은 부작용의 빈도가 잦았다.
이러한 환자의 경우는 약물 용량을 낮추고 보조적인 치료를 할 필요가 있다.
관찰된 독성들은 연령에 영향을 받지 않았다.
이 약을 단독 투여 받은 고형암 환자에서의 이상반응 요약a
발현율(%)
135-300 mg/m2
n=812
골수
호중구감소증 < 2,000/mm3
< 500/mm3
백혈구감소증 < 4,000/mm3
< 1,000/mm3
혈소판감소증 < 100,000/mm3
< 50,000/mm3
빈혈 < 11g/dL
< 8g/dL
감염
출혈
적혈구 수혈
혈소판 수혈
90
52
90
17
20
7
78
16
30
14
25
2
과민반응b
과민반응 발현
41
2
심혈관계
활력 징후 변화c
서맥(n=537)
저혈압(n=532)
3
12
1
비정상적 심전도 반응
발현 환자
기저치 심전도가 정상인 환자(n=559)
23
14
말초신경병증
증상 발현
60
3
근육통/관절통
증상 발현
60
8
위장관계
오심 및 구토
설사
점막염
52
38
31
탈모증
87
간(기저치 및 시험 중 측정치가 정상인 환자)
빌리루빈 상승(n=765)
알칼리성 포스파타제 상승(n=575)
AST 상승(n=591)
7
22
19
주사부위반응
13
a : 최악의 주기분석을 기초로 함
b : 전처치 받은 모든 환자
c : 점적 첫 3시간 중
각 질환별 이상반응
난소암 1차 요법제로써 병용요법 : 난소암의 1차 화학요법으로 이 약을 3시간 동안 점적주입한 경우, 사이클로포스파미드 투여 후 시스플라틴을 투여한 환자보다
골수억제의 경우 사이클로포스파미드 투여 후 시스플라틴 투여할 때보다
다음은 난소암 병용요법의 3상 임상시험에서 안전성 평가가 가능한 1084 명의 환자에 나타난 주요 이상반응의 발생률을 나타내었다.
두개의 임상시험에서 안전성 분석은 치료의 모든 주기(GOG-111은 6주기, intergroup study는 9주기 이상)에 근거로 하고 있다.
난소암 1차 요법 3상 임상시험에서 나타난 주요 이상반응 발생률a
발현율(%)
intergroup study
GOG-111
T175/3b
c75c
n=339
C750c
c75c
n=336
T135/24b
c75c
n=196
C750c
c75c
n=213
골수
호중구감소증 < 2,000/mm3
< 500/mm3
혈소판감소증 < 100,000/mm3 e
< 50,000/mm3
빈혈 < 11g/dLf
< 8g/dL
감염
열성 호중구감소증
91d
33d
21d
3d
96
3d
25
4
95d
43d
33d
7d
97
8d
27
7
96
81d
26
10
88
13
21
15d
92
58d
30
9
86
9
15
4d
과민반응
과민반응 발현
11d
1
6d
1
8d, g
3d, g
1d, g
-d, g
신경독성h
증상 발현
87d
21d
52d
2d
25
3d
20
-d
오심 및 구토
증상 발현
88
18
93
24
65
10
69
11
근육통/관절통
증상 발현
60d
6d
27d
1d
9d
1
2d
-
설사
증상 발현
37
2
29
3
16d
4
8d
1
무력증
증상 발현
NC
NC
NC
NC
17d
1
10d
1
탈모증
증상 발현
96d
51d
89d
21d
55d
6
37d
8
a : 최악의 주기분석을 기초로 함
b : 이 약 (T), 용량(mg/m2)/점적 시간(hour)
c : 사이클로포스파미드 (C), 시스플라틴(c)
d : p<0.05 (Fisher exact test)
e : intergroup study는 <130,000/mm3
f : intergroup study는 <12g/dl
g : 전처치받은 모든 환자
h : GOG-111 study에서 신경독성은 말초신경독성으로 수집하였으며 intergroup study에서는 신경독성은 운동신경 또는 감각신경 증상으로 수집하였다.
NC : not collected
난소암 2차 요법 : 다음은 난소암 2차 요법의 3상 임상시험에서 이 약을 단독으로 투여받은 403명의 환자에 나타난 주요 이상반응의 발생률을 나타내었다.
난소암 2차 요법 3상 임상시험에서 나타난 주요 이상반응 발생률a
발현율(%)
intergroup study
GOG-111
175/3b
(n=95)
175/24b
(n=105)
135/3b
(n=98)
135/24b
(n=105)
골수
호중구감소증 < 2,000/mm3
< 500/mm3
혈소판감소증 < 100,000/mm3
< 50,000/mm3
빈혈 < 11g/dL
< 8g/dL
감염
78
27
4
1
84
11
26
98
75
18
7
90
12
29
78
14
8
2
68
6
20
98
67
6
1
88
10
18
과민반응c
과민반응 발현
41
2
45
0
38
2
45
1
말초신경병증
증상 발현
63
1
60
2
55
0
42
0
점막염
증상 발현
17
0
35
3
21
0
25
2
a : 최악의 주기분석을 기초로 함
b : 이 약 용량(mg/m2)/점적 시간(hour)
c : 전처치 받은 모든 환자
골수 억제는 이 약의 용량 및 스케줄과 관련이 있으며 스케줄에 대한 영향이 더 두드려졌다.
과민반응에 대한 용량 또는 스케줄의 명백한 영향은 없었다.
말초신경병증은 용량과 분명하게 관련이 있었으나 스케줄의 영향은 분명하지 않았다.
1차 화학요법 치료에 실패한 유방암 : 다음은 유방암의 3상 임상시험에서 이 약을 단독으로 투여받은 458명의 환자에 나타난 주요 이상반응의 발생률을 나타내었다.
1차 화학요법 치료에 실패한 또는 6개월 이내의 보조화학요법 유방암 3상 임상시험에서 나타난 주요 이상반응 발생률a
발현율(%)
175/3b
n=229
135/3b
n=229
골수
호중구감소증 < 2,000/mm3
< 500/mm3
혈소판감소증 < 100,000/mm3
< 50,000/mm3
빈혈 < 11g/dL
< 8g/dL
감염
열성 호중구감소증
90
28
11
3
55
4
23
2
81
19
7
2
47
2
15
2
과민반응c
과민반응 발현
36
0
31
<1
말초신경병증
증상 발현
70
7
46
3
점막염
증상 발현
23
3
17
<1
a : 최악의 주기분석을 기초로 함
b : 이 약 용량(mg/m2)/점적 시간(hour)
c : 전처치 받은 모든 환자
골수억제와 말초신경병증은 용량과 관련이 있다.
유방암의 보조치료 : 다음은 유방암 보조치료의 3상 임상 시험에서 안전성 평가가 가능한 3121명의 환자(총 집단)와 다른 환자들보다
발현율(%)
초기집단
총집단
ACc
n=166
ACc + Td
n=159
ACc
n=1551
ACc + Td
n=1570
골수e
호중구감소증 < 500/mm3
혈소판감소증 < 50,000/mm3
빈혈 < 8g/dL
감염
감염이 수반되지 않은 발열
79
27
17
6
-
76
25
21
14
3
48
11
8
5
<1
50
11
8
6
1
과민반응f
1
4
1
2
심혈관계반응
1
2
1
2
운동신경 독성
1
1
<1
1
감각신경 독성
-
3
<1
3
근육통/관절통
-
2
<1
2
오심/구토
13
18
8
9
점막염
13
4
6
5
a : 최악의 주기분석을 기초로 함
c : 시클로포스파미드 600 mg/m2 와 독소루빈 60 mg/m2 , 75 mg/m2 또는 90 mg/m2 (예방 G-CSF support 와 시프로플록사신과 함께)(AC)을 4주기 동안 매 3주마다
3시간동안 투여받은 환자
d : 4주기의 AC 후 이 약(T) 175 mg/m2/3hrs 를 매 3주마다
4주기 동안 투약
e : 이 시험에서 열성 호중구감소증의 발생률이 보고되지 않음
f : 전처치 받은 모든 환자
총 환자수에 대한 이상반응의 발생률은 안전성 자료를 등록집단에 기초하여 다르게 수집하였으므로 실제 발생률을 어림잡아 나타낸 것이다.
그러나, 안전성 자료가 여러 용법에 걸쳐 일관되게 수집되었으므로, AC 요법 후 이 약 투여에 대한 안전성은 AC 단일요법의 것과 비교할 수 있다.
AC 요법을 투여받은 환자와 비교하여, AC 후 이 약을 투약받은 환자들은 더 높은 3/4급 감각신경 독성, 3/4급 근육통/관절통, 3/4급 신경통 (5% 대 1%), 3/4급 감기 증상 (5% 대 3%), 3/4급 과혈당증 (3% 대 1%) 을 나타냈다.
이 약의 치료 기간 동안, 4급의 호중구감소증이 환자의 15% 에서 보고되었으며, 2/3 급 감각긴경 독성 15%, 2/3급 근육통 23%, 탈모증 46% 이 보고되었다.
유방암 1차 요법제로써 병용요법 : 전이성 유방암 환자의 치료에 트라스투주맙과 병용하여 이 약을 3시간동안 투여 시 이 약 단일요법때보다
더 빈번하게 보고된 이상반응은 다음과 같다(이 약 또는 트라스투주맙과의 상관성에 관계없이): 심부전(8% 대 1%), 감염(46% 대 27%), 오한(42% 대 4%), 발열(47% 대 23%), 기침(42% 대 22%), 발진(39% 대 18%), 관절통(37% 대 21%), 빈맥(12% 대 4%), 설사(45% 대 30%), 긴장항진(11% 대 3%), 비출혈(18% 대 4%), 여드름(11% 대 3%), 단순포진(12% 대 3%), 우발적 상해(13% 대 3%), 불면증(25% 대 13%), 비염(22% 대 5%), 정맥동염(21% 대 7%), 주사부위반응(7% 대 1%).
이러한 빈도의 차이 중 일부는 이 약 단일요법와 비교하여 트라스투주맙 병용 요법이 그 투여 수와 기간이 증가한 것에 기인할 수 있다.
비소세포 폐암의 1차 요법제로써 병용요법 : Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG)에 의해 시행된 연구에서 환자는 무작위로 시스플라틴 75mg/m2과 이 약 135mg/m2을 병용하여 24시간 점적주사하는 군과 G-CSF 보조요법과 함께 시스플라틴 75mg/m2과 이 약 250mg/m2을 병용하여 24시간 점적주사하는 군, 시스플라틴 75mg/m2을 첫째날 투여하고 이어서 에토포시드 100mg/m2를 1,2,3일째 정맥주사하는 대조군에 배정했다.
다음 표는 중요한 이상반응을 보여준다.
비소세포 폐암의 3상 임상시험에서 중요한 부작용의 빈도a
발현율(%)
T135/24b
c75
n=195
T250/24c
c75
n=197
VP100d
c75
n=196
골수
호중구감소증 < 2,000/mm3
< 500/mm3
혈소판감소증 < 정상
< 50,000/mm3
빈혈 < 정상
< 8g/dL
감염
89
74e
48
6
94
22
38
86
65
68
12
96
19
31
84
55
62
16
95
28
35
과민반응f
과민반응 발현
16
1
27
4e
13
1
근육통/관절통
증상 발현
21e
3
42e
11
9
1
오심 및 구토
증상 발현
85
27
87
29
81
22
점막염
증상 발현
18
1
28
4
16
2
운동신경독성
증상 발현
37
6
47
12
44
7
감각신경독성
증상 발현
48
13
61
28e
25
8
심혈관계반응
증상 발현
33
13
39
12
24
8
a : 최악의 주기분석을 기초로 함
b : 이 약(T), 용량(mg/m2)/점적 시간(hour); 시스플라틴(c), 용량(mg/m2)
c : 이 약의 용량(mg/m2), G-CSF 보조요법과 함께 점적하는 시간(hour); 시스플라틴 용량(mg/m2)
d : 에토포시드(VP) 용량(mg/m2)은 1,2,3일에 정맥주사했음.; 시스플라틴 용량(mg/m2)
e : p<0.05
f : 전처치를 받은 모든 환자
열성 호중성백혈구감소증의 발생률은 본 연구에서는 보고되지 않았다.
Kaposi 육종 : 다음 표는 Kaposi 육종환자 85명을 이 약의 두 가지 다른 처방으로 치료했을 때 중요한 이상반응의 빈도를 보여준다.
에이즈 연관형 Kaposi 육종 시험에서 중요한 이상반응의 빈도a
발현율(%)
3주마다
CA139/174
파클리탁셀 135/3b 투여군
n=29
2주마다
CA139/281
파클리탁셀 100/3b 투여군
n=56
골수
호중구감소증 < 2,000/mm3
< 500/mm3
혈소판감소증 < 100,000/mm3
< 50,000/mm3
빈혈 < 11g/dL
< 8g/dL
열성 호중구감소증
100
76
52
17
86
34
55
95
35
27
5
73
25
9
기회감염
모든 기회감염
거대세포바이러스
단순헤르페스바이러스
폐포자충
M.
avium-intracellulare
칸디다(식도)
와포자충증
Cryptococcal meningitis(뇌수막염)
백색질뇌증
76
45
37
14
24
7
7
3
-
54
27
11
21
4
9
7
2
2
과민반응f
증상 발현
14
9
심혈관계반응
고혈압
서맥
17
3
9
-
말초신경병증
증상 발현
79
10
46
2
근육통/관절통
증상 발현
93
14
48
16
위장관계
오심/구토
설사
점막염
69
90
45
70
73
20
신장(크레아티닌 평가)
증상 발현
34
7
18
5
약물독성으로 인한 투여중단
7
16
a : 최악의 주기분석을 기초로 함
b : 이 약(T), 용량(mg/m2)/점적 시간(hour)
c : 전처치를 받은 모든 환자
이 표에서 보여주는 것과 같이, 2주마다
100mg/m2의 농도로 이 약을 이용한 연구에서보다
3주마다
본 연구에서 85명의 환자 중 26%만 단백질 분해효소 억제제를 동시에 투여 받았고, 파클리탁셀 대사에서 단백질 분해효소억제제의 영향은 아직까지 연구되지 않았다.
일본에서 실시된 위암의 제2상 임상시험에서 이 약 210mg/m2/3시간을 단독으로 투여 받은 107명의 환자에 나타난 주요 이상반응의 발생률을 나타내었다.
이 약을 단독 투여 받은 위암 환자에서의 주요 이상반응 요약
발현율(%)
n=107
골수
호중구감소증
백혈구감소증
혈색소감소
적혈구수 감소
헤마토크리트치 감소
혈소판감소
감염
92(58)
86(28)
79(14)
65
62
11(6)
20(3)
중추신경장해
11(1)
말초신경장해
70(1)
감각이상
5
일반전신장해(무력증)
43(3)
근육통/관절통
85(2)
심혈관계
심장기능이상
혈압저하
혈압상승
5
6
5(3)
호흡기증상
1
1
위장관계
오심 및 구토
설사
기타소화기계증상
38(1)
16
17
간
빌리루빈 상승
알칼리성 포스파타제 상승
AST 상승
ALT 상승
19(3)
42(2)
51(5)
53(4)
식욕부진
10(1)
발열
21
알레르기 증상
16
탈모증
85(19)
구강염
9
기타통증
6
신장
신장비뇨기계 증상
BUN(blood urea nitrogen) 상승
1
19
기타피부증상
18
발현부위별
1) 혈액학 : 골수억제는 주요한 이 약의 용량제한독성이이며, 24시간 점적주입하는 경우보다
난소암에 대한 1차 화학요법으로서 24시간 동안 점적주입하는 파클리탁셀/시스플라틴 요법은 파클리탁셀 175mg/m2을 3시간 동안 점적주입하는 스케줄을 이용해 파클리탁셀을 단독투여하거나 파클리탁셀 투여 후 시스플라틴을 투여하는 경우보다
호중구감소증(가장 중요한 혈액학적 독성)은 용량과 스케줄 의존적이었으며 보통 빠르게 회복되었다.
혈소판 수100,000 cells/mm3 미만 및 50,000 cells/mm3 미만을 나타내는 혈소판 감소증은 각각 20%와 7%의 환자에서 나타났다.
출혈은 모든 주기를 수행한 환자의 4%에서, 치료받은 모든 환자의 14%에서 발생되었으나 대부분 출혈은 국소적이었으며 출혈빈도는 이 약의 주사량과 주기와는 무관하였다.
난소암의 2차 치료제로 시행된 또다른 3상 임상시험에서, 출혈은 10% 정도 관찰되었으나 혈소판 수혈을 받은 환자는 없었다.
환자의 13%(초기 헤모글로빈 수치가 정상인 환자의 6%)가 적혈구 수혈을 받았다.
ECOG 시험에서, 진행성 비소세포 폐암 환자에게 파클리탁셀을 시스플라틴과 병용투여시,
호중구 감소증의 발생률이 (4급) 74% (파클리탁셀 135 mg/m2/24시간 + 시스플라틴), 65% (파클리탁셀 250 mg/m2, 24시간 + 시스플라틴 + G-CSF) 로 나타났다.
이에 비해 EORTC 시험에서 파클리탁셀을 175 mg/m2/ 3시간 + 시스플라틴으로 투여시 상당히 낮은 발생률의 4급 호중구 감소증이 관찰되었으며 (28%), 이것은 난소암 (27%) 또는 유방암 (28%) 환자에게 단독 치료제로서 파클리탁셀을 175 mg/m2/3시간 투여시 나타난 4급의 호중구감소증과 유사하였다.
급성 골수성 백혈병과 골수형성이상 증후군은 3상 임상시험 외에서는 매우 드물게 보고되었다.
파종성혈관내 응고증후군(DIC)(0.1％)이 나타나는 경우가 있으므로 충분히 관찰한 후 혈소판수, 혈청 FDP치, 혈장 피브리노겐농도 등의 혈액검사에 이상이 나타난 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 해야 한다.
2) 과민반응 : 이 약의 용량 및 스케줄은 과민반응의 발현 빈도에 어떤 영향도 끼치지 않았다.
과민반응은 모든 주기의 20% 및 모든 환자의 41%에서 관찰되었다.
경미한 과민반응(주로 홍조와 발진)은 치료가 필요하지 않았으며, 이 약 치료의 지속에 문제가 되지 않았다.
전체 시료기간 동안 과민반응의 빈도는 비교적 변화가 없었다.
3) 심혈관계 : 이 약 투여 중, 처음 투여 후 3시간 동안에 일어난 저혈압은 환자의 12%이었으며 모든 주기의 3%이었다.
이 약 처음 투여 후 3시간 동안에 일어난 서맥은 환자의 3%이었으며 모든 주기의 1%이었다.
난소암 2차 요법 3상 임상시험에서 저혈압과 서맥의 빈도 및 정도는 이 약의 용량 또는 스케줄에 영향을 받지 않았다.
발생 증례의 대부분은 무증후성이었으며, 특별한 치료를 또는 치료 중단을 요하지 않았다.
저혈압과 서맥의 빈도 및 정도는 이전에 투여한 안트라사이클린 치료에 영향을 받지 않았다.
이 약 단일요법과 연관 가능한 유의적인 심혈관 반응은 약 환자의 1%에서 나타났다.
이 반응에는 실신, 리듬 불규칙, 고혈압과 정맥 혈전증이 있었다.
뇌졸중이 나타나는 경우가 있으므로 충분히 관찰한 후 이상이 나타난 경우에는 투여를 중지한다.
부정맥으로는 심박조율기를 요하는 무증상 심실 빈맥, 이단현상과 완전한 AV차단이 있었다.
진행성 비소세포 폐암 환자들에게 파클리탁셀과 시스플라틴을 투여시 나타난 3급 이상의 심혈관계 반응 발생률은 12～13%이었다.
유방암 또는 난소암 환자와 비교시 비소세포 폐암 환자들에 있어 더 증가한 것으로 보이는 이와같은 심혈관계 반응은 환자군 간의 심혈관 위험인자 차이와 관련된 것일 수 있다.
심전도 이상은 무증상이었으며 용량제한독성이 아니었고 치료를 요하지 않았다.
심전도 이상은 환자의 23%에서 관찰되었다.
임상시험 전 정상적인 심전도를 나타내었던 환자의 14%가 시험 중 비정상을 나타내었다.
가장 빈번히 보고된 심전도 이상으로는 비특이성 재분극이상, 동서맥, 동빈맥 및 조발성 심박동이었다.
기저치가 정상인 환자에서 이전에 안트라싸이클린계 약물 치료는 심전도 이상 빈도에 영향을 주지 않았다.
심근 경색은 매우 드물게 보고되었다.
심방 세동과 상실성 빈맥은 드물게 보고되었다.
안트라사이클린 투여 경험이 있는 환자에게 이 약과 트라스투주맙 병용 투여 시, 이 약을 단일요법으로 투여한 환자에서보다
이러한 드문 경우를 제외하고는, 환자들은 적절한 의학적 치료에 반응하였다.
4) 호흡기계 : 간질성 폐렴, 폐 섬유증과 폐색전이 드물게 보고되었다.
방사선 조사를 함께하는 환자에서 방사선폐렴이 드물게 보고되었다.
흉막삼출 및 호흡부전이 보고 되었다.
폐수종이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰한 후 이상이 나타난 경우에는 투여를 중지한다.
5) 신경계 : 신경독성의 빈도와 정도는 임상시험마다
다르며 이전 치료 약물 및 병용약물에 영향을 받았다.
말초신경질환의 빈도는 용량이 누적과 함께 증가하였다.
신경학적 증상은 첫투여후 환자의 27%에서 관찰되었으며 주기 2 내지 주기 10에서 환자의 34～51%에서 나타났다.
말초신경질환에 의해 환자의 1%에서 이 약을 중단하였다.
마비, 편마비, 부전마비가 나타나는 경우가 있으므로 이러한 증상이 나타난 경우에는 감량, 휴약 등 적절한 처치를 한다.
기존 치료에 의해 발생된 신경 질환으로 인해 이 약을 투여 금기할 필요는 없다.
파클리탁셀/시스플라틴 병용투여를 파클리탁셀 단독 치료와 비교시, 비소세포 폐암 환자들에 있어 더 높은 신경독성 발생률이 나타났다.
시신경 및 시각장애(섬광암점) 또한 보고되었는데, 특히 권장량보다
고용량을 투여받은 환자에서 많이 나타났다.
이런 반응은 대개 회복되었다.
영구적 시신경 손상이라 할 만한 비정상적 시신경 손상은 거의 없었다.
이독성(청력소실, 이명)은 매우 드물게 나타났는데 이는 주로 파클리탁셀과 관련된 신경병증 기저질환이나 기존의 환자의 상태와 관련이 있을 수 있다.