이 약을 투여한 환자들에서 아나필락시스 반응을 포함한 중대한 과민 반응이 시판 후 사례로 보고되었다(‘5.
17) 이식거부반응 방지를 위해 이 약을 투여한 신장이식 환자의 1.5%에서 중증 호중구 감소증(절대 호중구수 < 500/μL)이 나타났다.
심장이식 후 이식거부반응 방지를 위해 이 약을 1일 3g 투여한 환자에서는 중증 호중구감소증이 2.8%까지 관찰되었고 아자티오프린 치료군에서는 관찰되지 않았다.
흔한 부작용
구강, 식도, 위, 십이지장과 장의 궤양은 주로 출혈을 동반하며 토혈, 흑색변, 출혈성 위염과 대장염 또한 주요 임상시험에서 흔하게 보고되었다.
그렇지만 가장 흔한 위장 관련 질환은 설사, 구역, 구토이다.
6) 일반적인 질환과 투여 부위 반응: 말초부종, 얼굴부종, 음낭부종 등을 포함하는 부종은 임상시험에서 매우 흔하게 보고되었으며, 근육통, 경부통, 요통과 같은 근골격계 통증 또한 매우 흔하게 보고되었다.
하지만, 다음의 투여 관련이상반응들은 소아에서 10%이상의 빈도로 나타났으며 특히 6세 이하의 소아에서 더 자주 발생한다.
설사, 백혈구감소증, 패혈증, 구토는 중요 임상에서 이 약을 투여받은 환자에게 발생하는 가장 흔한 및/또는 중대한 약물이상반응이었다.
각 약물이상반응에 해당하는 빈도 분류는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ∼ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ∼ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ∼ <1/1000), 매우 드물게(<1/10,000).
매우 흔하게
매우 흔하게
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흔하게
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흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
(1) 감염 : 수막염, 감염성 심내막염과 같은 중대하고 생명을 위협하는 감염증이 때때로 보고되었다.
이러한 환자는 일반적으로 면역억제제 치료 및 면역기능장애 등 PML 유발 위험인자를 가진 환자였다.
일반적 주의’항 참조).
신장 이식 환자에서 대조군에 비해 이 약으로 치료한 환자에서의 패혈증(일반적으로 거대세포바이러스에 의한) 발생률이 약간 더 높았으며, 1일 2g 투여에 비해 3g 투여한 경우에 그 빈도가 더 높았다.
이들 위장관계 이상반응은 1일 2g을 복용한 환자에 비해 3g을 복용한 환자에서 더 자주 발생하였다.
13) 비뇨기계 감염은 아자티오프린이나 플라시보에 비해 이 약 치료 시 더 자주 발생하였
지만 모든 치료군에서 신장 이식 후에 자주 관찰되었다.
14) 백혈구 감소증도 대조군에 비해 이 약을 복용한 신장 이식 환자에서 더 자주 발생하였다; 이 이상반응은 미코페놀산모페틸 1일 3g을 복용한 환자에서 가장 많이 발생하였다.
아자티오프린 투여군에서 더 자주 발생하였다.
미코페놀산모페틸 1일 3g 투여 환자군에서 더 자주 발생하였다.
기타 부작용
1) 기저질환에 의한 영향이나 환자들이 대개 여러 약제를 병용하기 때문에 면역억제제에 의한 이상반응을 감별하기가 어려운 경우가 종종 있다.
시클로스포린 및 코르티코스테로이드와 병용한 이 약 투여와 관련한 주요 이상반응은 설사, 백혈구감소증, 패혈증 및 구토이다.
그리고 결핵, 비정형 마이코박테리아 감염증과 같은 일부 감염증의 발생빈도가 증가된다는 증거가 있다.
2) 종양 : 병용 약제를 포함하는 면역억제요법을 실시하고 있는 환자에서와 마찬가지로 면역억제요법의 하나로 이 약을 투여받고 있는 환자는 림프종 및 기타 악성종양, 특히 피부 악성종양 발생위험이 증가한다.
신장, 심장 및 간이식환자에 대한 임상시험에서 이식 후 1년 이상 추적한 결과 다른 면역억제제와 이 약(1일 2g 또는 3g)을 병용투여 받은 환자의 0.4～1%에서 림프세포증식성 질환이나 림프종이 나타났다.
비흑색종 피부 종양의 발생률은 1.6～4.2%이었다.
그 외 종양 발생률은 0.7～2.1%이었다.
신장 및 심장 이식환자에 대한 3년간 추적 안전성 자료에 의하면 종양 발생률에 있어서 1년간 추적 결과와 차이가 없었다.
난치성 신장거부 반응의 치료에 대한 임상시험에서 림프종 발생률은 평균 42개월 추적기간 동안 3.9%이었다.
3) 기회 감염 : 모든 환자에서 기회감염의 위험이 증가하며, 이런 위험은 투여용량이 높을수록 증가한다.
임상 시험에서 1년 이상 추적 관찰한 결과 다른 면역억제제와 이 약(1일 2g 또는 3g)을 병용투여 받은 환자에서 가장 빈번하게 발생하는 것은 점막 피부의 칸디다증(mucocutaneous candida), 거대세포바이러스혈증/증후군(CMV viraemia/syndrome) 및 단순헤르페스였다.
4) 혈액과 림프계의 장애: 백혈구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 범혈구감소증을 포함한 혈구감소증은 이 약과 연관된 알려진 위험요인이며 이는 감염과 출혈 발생의 원인이 될 수 있다.
이 약과 관련된 설사를 나타내는 환자에서 내시경 검사 시 장내 융모 수축을 보이는 사례들이 나타났다.
7) 소아(2~18세)
소아(2~18세) 92명 환자를 대상으로 체표면적 m2당 600mg을 1일 2회 경구투여한 임상시험에서 이상반응 종류 및 빈도는 이 약 1g을 1일 2회씩 투여한 성인 환자에서 나타난 결과와 유사하였다.
: 설사, 백혈구감소증, 패혈증, 감염, 빈혈
8) 고령자(65세 이상)
면역억제 병용요법의 하나로 이 약을 투여 받은 고령 환자는 젊은 환자들에 비해 거대세포바이러스 조직 침습증(cytomegalovirus tissue invasive disease)을 포함한 감염, 위장 출혈 또는 폐 부종의 위험성이 증가할 수 있다.
9) 주요 임상시험 및 시판 후 조사에서 보고된 약물 이상반응
총 1557명의 환자가 주요 임상에서 급성 장기 이식 거부반응을 막기 위해 이 약을 투여 받았으며, 이 중 991명은 신장 이식 연구(ICMI1866, MYC022, MYC023), 277명은 간이식 연구(MYC2646), 289명은 심장 이식 연구(MYC1864)에 포함되어 있다.
연구에 포함된 모든 환자들은 사이클로스포린과 코르티코스테로이드를 동시 투여 받았다.
임상시험 및 시판후 조사에서 발생한 약물이상반응이 MedDRA 신체기관계 분류에 따라 아래 표 1에 나열되었다.
이식 부위에 따라 약물이상반응의 빈도가 다르게 나타나는 것으로 보고되어 신장, 간, 심장이식으로 분리하여 나열하였다.
표 1.
주요 임상시험 및 시판후 조사에서 이 약을 투여받은 환자에서 발생하는 약물이상반응
MedDRA 기관계 분류
신장 이식 연구
(n=991)
간 이식 연구 (n=277)
심장 이식 연구 (n=289)
빈도
빈도
빈도
감염 및 침습
세균 감염
진균 감염
원충감염
바이러스 감염
낭종과 낭포를 포함한 양성/악성/확인 불명의 신생물
양성 피부 종양
림프종
림프증식질환
신생물
피부암
혈액과 림프계 장애
빈혈
순수적혈구무형성증
골수부전
반상 출혈
백혈구 증가증
백혈구 감소증
범혈구감소증
거짓림프종
혈소판 감소증
대사 및 영양계 장애
산증
고콜레스테롤혈증
고혈당증
고칼륨혈증
고지혈증
저칼슘혈증
저칼륨혈증
저마그네슘혈증
저인산혈증
고요산혈증
통풍
체중감소
정신 질환
혼돈 상태
우울증
불면증
초조
불안
이상사고
신경계 장애
어지럼증
두통
긴장항진
감각이상
졸음증
진전
경련
미각이상
심장 질환
빈맥
혈관 장애
고혈압
저혈압
림프류
정맥혈전증*
혈관확장
흉부와 종격동을 포함한 호흡기계 장애
기관지확장증
기침
간질성 폐질환1
흉막삼출
폐섬유증1
위장 관련 질환
복부팽창
복통
결장염
변비
식욕부진
설사
소화불량
식도염
트림
고창
위염
위장관 출혈
위장관 궤양
치은과형성
장폐색증
입궤양형성
구역
췌장염1
구내염
구토
면역계 질환
과민반응1
저감마글로부민혈증1
간 및 담도계 장애
혈중 알칼라인포스파타제 증가
혈중 젖산탈수소효소 증가
간효소증가
간염
고빌리루빈혈증
황달
피부와 피하 조직 장애
여드름
탈모
발진
피부비대
근골격 및 결합조직 장애
관절통
근위약
신장과 비뇨기적 장애
혈중 크레아티닌 증가
혈중 요소 증가
혈뇨
신기능장애
전신 및 투여부위 반응
무력증
오한
부종
탈장
권태감
통증
발열
새로운 퓨린 합성 억제제 관련 급성 염증 증후군
* 정맥내 투여 후 보고됨
1 시판 후 조사에서만 보고된 약물이상반응의 빈도 분류는 주요 임상시험에서 이 약에 노출된 총 환자 수에 근거하여 계산한 95% 신뢰 구간의 상한으로 정의되었다.
그리고 결핵과 비정형 미코박테리아 감염증을 포함하는 몇몇 감염 질환의 발생빈도가 더 높게 나타난다는 증거도 있다.
무과립구증과 일부 치명적인 재생불량성빈혈 및 골수억제도 보고되었다.
이 약을 투여받은 환자에서 진행다발성백질뇌증(PML)이 보고되었으며 때로는 치명적이었다.
(2) 전신 및 주사 부위 반응:
새로운 퓨린 합성 억제제 관련 급성 염증 증후군은 미코페놀산모페틸 및 미코페놀산과 관련된 역설적인 염증 촉진 반응으로 발열, 관절통, 관절염, 근육통 및 염증 표지자 증가를 수반한다.
문헌에 따르면, 약물 투여 중단시 빠른 개선을 보였다.
(3) 과민 반응
10) 이 외에 시클로스포린, 코르티코스테로이드와 병용하여 이 약으로 치료를 받은 환자에서 모닐리아증, 전립선질환, 울혈성심부전, 미각장애, 유루장애 등이 보고되었다.
11) 신장 이식 후 거부반응 방지에 대한 비교 연구에서 미코페놀산모페틸을 1일 2g 복용한 환자들은 3g을 복용한 환자에 비해 전반적인 안전성 양상이 더 우수한 것으로 나타났다.
소아(2～18세) 92명 신장이식 환자에게 체표면적 m2당 600mg을 1일 2회 경구투여한 임상시험에서 이상반응 양상은 설사, 패혈증, 백혈구감소증, 빈혈이 발생 비율이 더 높은 것을 제외하고, 1g을 1일 2회 투여받은 성인 환자에서 관찰된 이상반응과 유사하였다.
12) 심장 이식 비교연구에서는 이 약, 대조군 사이에서 패혈증 발생률 상의 차이가 관찰되지 않았다.
신장, 심장 이식을 받은 환자에서의 위장관 이상반응 중 아자티오프린이나 플라시보에 비해 이 약 치료 시 설사가 더 많이 발생하였다.
구토 역시 이들 두 환자군에서 약간 더 높게 나타났다.
그러나 이와 대조적으로 심장 이식 환자에서의 백혈구 감소증은 이 약 투여군보다
15) 이식거부반응 방지에 대한 임상시험에서 침습성 거대세포바이러스 질환은 미코페놀산모페틸 1일 2g 또는 대조군 환자에서 보다
마찬가지로 칸디다혈증, 조직침습성 칸디다
및 침습성 아스페로길루스증의 발생빈도는 대조군 환자에서 보다
이 약 투여군 환자에서 다소 높았다.
16) 심장 이식환자에서의 전체적인 기회감염 발생률이 이 약 치료군에서 아자티오프린 투여군에 비해 약 10% 가량 높았다.
이식거부반응 방지에 대한 임상시험에서 치명적 감염증은 다른 면역억제제와 이 약 병용투여 또는 대조약 병용투여환자에서 비슷하게 발생(< 1%)하였다.
심장이식 거부반응 방지에 대한 비교임상시험에서 치명적 감염증 또는 패혈증은 이 약 치료 환자의 1.7%, 아자티오프린 투여군의 3.8%에서 발생하였으며, 두 약물 모두 다른 면역억제제와 병용하여 투여하였다.
18) 감염증 : B형 간염바이러스의 재활성화에 의한 간염이나 C형 간염의 악화가 나타날 수 있다.
이 약을 투여하는 경우 환자의 상태를 충분히 관찰하고 이상반응이 나타난 경우 감량․휴약, 항생제, 항바이러스제의 투여 등 적절한 처치를 한다.
19) 국내에서 6년 동안 730명을 대상으로 실시한 시판후 이상반응의 발현빈도율은 인과관계와 상관없이 51.92%(379례/730례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 관계있는 것으로 조사된 것은 42.88%(313례/730례)이다.
대상포진이 7.12%(52례)로 가장 많았고, 그 다음은 설사 4.93%(36례), 소화불량과 복통이 3.70%(27례)의 순으로 나타났다.
시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 치통, 외생식기 가려움, 회음부 우종(사마귀)이 각 1례씩 보고되었다.
20) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다.
다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.