이 시험의 일차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 이 약의 영향을 조사하는 것이었다.
일차 유효성 변수는 모든 원인에 의한 사망, 무증상 심근 경색(MI)을 포함하는 비-치명적 심근 경색, 뇌졸중, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 우회술(CABG) 또는 경피적 중재술(PCI)을 포함하는 심혈관 중재술, 발목 윗부분의 주요 하지 절단, 및 다리의 우회 수술 또는 혈관 재건술이 포함된 심혈관계 복합 평가 변수 중 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다.
이러한 복합 변수 중 최초 사례에 대한 3년 간의 발생률 면에서 이 약과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 이 약과 관련된 사망이나 전체 대혈관 합병증 면에서의 증가는 없었다.
모든 원인에 의한 사망
현재까지 이 약 대조 임상시험 자료에서 이 약을 투여 받은 피험자 중 정상범위 상한치의 3배를 초과한 혈청 ALT 수치 및 이에 상응하는 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 총 빌리루빈 수치를 보인(이 둘의 조합은 중증 약물 유발 간 손상 가능성을 암시함) 피험자는 없었다.
추가로 14명의 피험자들이 입원이 필요하지 않은 중증 저혈당(피험자의 평상시 활동에 상당한 장애를 유발하는 것으로 정의됨)을 보고하였다.
시험 중단을 유발한 가장 흔한 이상 반응은 부적절한 혈당조절과 관련되어 있었으나 이들 이상 반응의 발생률은 위약(3.0 %)에 비해 이 약(1.5 %)에서 더 낮았다.
울혈심부전은 시험 중단을 유발한 가장 흔한 중대한 이상 반응이었으며, 이 약을 투여 받은 환자의 1.3 %, 위약을 투여 받은 환자의 0.6 %에서 발생하였다.
(2) 흔한 이상반응 : 16 ～ 26주 단독요법 임상시험
이 약에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건을 통합하였을 때 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표1과 같다.
아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
표1 이 약에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건 통합 자료 : 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 이 약을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응
(3) 흔한 이상반응 : 16 ～ 24주 병용요법 임상시험
설포닐우레아에 이 약을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체적인 발생률 및 종류는 표2와 같다.
아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 이 약 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
(4) 메트포르민에 이 약을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체 발생률 및 종류는 표3과 같다.
아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 이 약 + 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg+ 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
(5) 인슐린에 이 약을 병용투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표4와 같다.
아래 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약+인슐린을 투여 받은 환자에 비해 이 약 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 이 약 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에 비해 이 약 45 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
(6) PROactive 임상시험에서 보고된 흔한 이상 반응의 전체 발생률 및 종류는 표5와 같다.
아래 요약된 반응은, 5%를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자들에 비해 이 약을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상 반응을 나타낸다.
표 5: PROactive 임상시험: 이 약을 투여 받은 환자의 >5%에서 보고된 이상 반응 및 위약에 비해 더 흔하게 보고된 이상 반응의 발생률 및 종류
이들 이상반응들은 불명확한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에 해당 이상반응의 발생률을 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
시판 후 경험에서 임상시험에서 일반적으로 관찰된 정도를 초과하여 비정상적으로 빠른 체중 증가에 대한 보고가 있었다.
기타 부작용
1) 외국 임상시험 및 시판후 조사
(1) PROactive 임상시험에서 이 약을 투여 받은 제2형 당뇨병 및 대혈관 질환이 있는 2,605명의 환자를 포함하여, 8,500명 이상의 제2형 당뇨병 환자들이 무작위 배정, 이중 눈가림, 대조 임상시험에서 이 약을 투여 받았다.
이들 임상시험에서 6,000명 이상의 환자들이 6개월 이상 동안 이 약을 투여 받았고, 4,500명 이상의 환자들이 1년 이상 동안 이 약을 투여 받았으며, 3,000명 이상의 환자들이 최소 2년 동안 이 약을 투여 받았다.
16 ～ 26주 위약대조 단독요법 시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험 6건을 통합하였을 때, 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 이 약을 투여 받은 환자의 경우 4.5 %였고, 대조약을 투여 받은 환자의 경우 5.8 %였다.
PROactive 임상시험에서 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 이 약을 투여 받은 환자의 경우 9.0 %였고, 위약을 투여 받은 환자의 경우 7.7 %였다.
이들 이상 반응 중 어떤 것도 이 약의 용량과 관련되지 않았다.
환자 비율(%)
위약
(259명)
이 약
(606명)
상기도 감염
8.5
13.2
두통
6.9
9.1
부비동염
4.6
6.3
근육통
2.7
5.4
인두염
0.8
5.1
표2 설포닐우레아에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
16주 위약대조 임상시험
환자 비율(%)
위약
+ 설포닐우레아
(187명)
이 약 15 mg
+ 설포닐우레아
(184명)
이 약 30 mg
+ 설포닐우레아(189명)
부종
2.1
1.6
12.7
두통
3.7
4.3
5.3
복부팽만
0.5
2.7
6.3
체중 증가
0
2.7
5.3
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험
환자 비율(%)
이 약 30 mg
+ 설포닐우레아(351명)
이 약 45 mg
+ 설포닐우레아(351명)
저혈당
13.4
15.7
부종
10.5
23.1
상기도 감염
12.3
14.8
체중 증가
9.1
13.4
요로 감염
5.7
6.8
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 "부종"이라는 용어로 통합되었다.
표3 메트포르민에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
16주 위약대조 임상시험
환자 비율(%)
위약 + 메트포르민(160명)
이 약 30 mg + 메트포르민(168명)
부종
2.5
6.0
두통
1.9
6.0
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험
환자 비율(%)
이 약 30 mg + 메트포르민(411명)
이 약 45 mg + 메트포르민(416명)
상기도 감염
12.4
13.5
부종
5.8
13.9
두통
5.4
5.8
체중 증가
2.9
6.7
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 "부종"이라는 용어로 통합되었다.
표4 인슐린에 이 약을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
16주 위약대조 임상시험
환자 비율(%)
위약 + 인슐린(187명)
이 약 15 mg + 인슐린(191명)
이 약 30 mg + 인슐린(188명)
저혈당
4.8
7.9
15.4
부종
7.0
12.6
17.6
상기도 감염
9.6
8.4
14.9
두통
3.2
3.1
6.9
체중 증가
0.5
5.2
6.4
요통
4.3
2.1
5.3
어지럼증
3.7
2.6
5.3
복부팽만
1.6
3.7
5.3
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험
환자 비율(%)
이 약 30 mg + 인슐린(345명)
이 약 45 mg + 인슐린(345명)
저혈당
43.5
47.8
부종
22.0
26.1
체중 증가
7.2
13.9
요로 감염
4.9
8.7
설사
5.5
5.8
요통
3.8
6.4
혈중 크레아티닌키나아제(CK) 상승
4.6
5.5
부비동염
4.6
5.5
고혈압
4.1
5.5
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 "부종"이라는 용어로 통합되었다.
환자 비율(%)
위약(2633명)
이 약(2605명)
저혈당
18.8
27.3
부종
15.3
26.7
심부전
6.1
8.1
사지 통증
5.7
6.4
요통
5.1
5.5
흉통
5.0
5.1
평균 환자 추적 기간은 34.5개월이었다.
(7) 울혈심부전 : 16 ～ 24주 동안 설포닐우레아에 병용 투여한 임상시험, 16 ～ 24주 동안 인슐린에 병용 투여한 임상시험, 그리고 16 ～ 24주 동안 메트포르민에 병용 투여한 임상시험에 대한 울혈심부전과 관련된 이상반응 발생률은 표6과 같다.
이들 이상반응 중 치명적인 것은 없었다.
표6 기타 이상 반응(울혈심부전)
설포닐우레아에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자
환자수(%)
위약대조 임상시험
(16주)
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
위약 + 설포닐우레아(187명)
이 약 15 mg + 설포닐우레아(184명)
이 약 30mg + 설포닐우레아(189명)
이 약 30 mg + 설포닐우레아(351명)
이 약 45 mg + 설포닐우레아(351명)
최소 1건 이상의 울혈심부전 사례
2(1.1 %)
0
0
1(0.3 %)
6(1.7 %)
입원
2(1.1 %)
0
0
0
2(0.6 %)
인슐린에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자
환자수(%)
위약대조 임상시험
(16주)
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
위약
+ 인슐린
(187명)
이 약 15 mg
+ 인슐린
(191명)
이 약 30 mg
+ 인슐린
(184명)
이 약 30 mg
+ 인슐린
(345명)
이 약 45 mg
+ 인슐린
(345명)
최소 1건 이상의 울혈성 심부전 사례
0
2(1.0 %)
2(1.1 %)
3(0.9 %)
5(1.4 %)
입원
0
2(1.0 %)
1(0.5 %)
1(0.3 %)
3(0.9 %)
메트포르민에 병용하여 이 약 또는 위약을 투여 받은 환자
환자수(%)
위약대조 임상시험
(16주)
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
위약
+ 메트포르민
(160명)
이 약 30 mg
+ 메트포르민
(168명)
이 약 30 mg
+ 메트포르민
(411명)
이 약 45 mg
+ 메트포르민
(416명)
최소 1건 이상의 울혈심부전 사례
0
1(0.6 %)
0
1(0.2 %)
입원
0
1(0.6 %)
0
1(0.2 %)
(8) 제2형 당뇨병 및 NYHA 분류 2 또는 3(초기)의 울혈심부전 환자들이 무작위 배정되어 24주 동안 이 약 1일 용량 30 ～ 45 mg을 투여 받거나(n = 262) 글리부리드 1일 용량 10 ～ 15 mg을(n = 256) 이중 눈가림으로 투여 받았다.
이 임상시험에서 보고된 울혈심부전 관련 이상반응의 발생률은 표7과 같다.
표7 이 약 또는 글리부리드를 투여 받은 NYHA 분류 2 또는 3의 울혈심부전 환자에서의 기타 이상반응(울혈심부전)
피험자 수(%)
이 약
(262명)
글리부리드
(256명)
5(1.9 %)
6(2.3 %)
울혈심부전 악화로 인한 1박 입원(판결됨)
26(9.9 %)
12(4.7 %)
4(1.5 %)
3(1.2 %)
시험 기간 동안 울혈심부전 진행을 경험한 환자
35(13.4 %)
21(8.2 %)
(9) PROactive 임상시험 동안 발생한 입원을 유발한 울혈심부전 사례는 표8과 같다.
표8 PROactive 임상시험에서의 기타 이상 반응(울혈심부전)
피험자 수(%)
위약
(2,633명)
이 약
(2,605명)
울혈성 심부전 사례로 인한 최소 1회 이상 입원
108(4.1%)
149(5.7%)
치명적
22(0.8 %)
25(1.0 %)
비-치명적 입원
86(3.3 %)
124(4.7 %)
(10) 심혈관계 안전성 : PROactive 임상시험에서 대혈관 질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자 5,238명이 표준요법에 부가적으로 이 약을 투여한 시험군(n = 2,605), 이 약을 1일 용량 45 mg까지 강제 적정하여 투여한 시험군 또는 위약군(n = 2,633)에 무작위 배정되었다.
거의 모든 환자들(95 %)이 심혈관계 약물(베타차단제, ACE저해제, 안지오텐신II수용체 차단제, 칼륨채널차단제, 질산염 제제, 이뇨제, 아스피린, 스타틴 및 피브레이트)을 투여 받고 있었다.
시험 시작 시 환자들의 평균 연령은 62세였고, 평균 당뇨병 기간은 9.5년이었으며, 평균 당화헤모글로빈(HbA1c)는 8.1 %였다.
평균 추적 기간은 34.5개월이었다.
이 약을 투여 받은 피험자 총 514명(19.7%) 및 위약을 투여 받은 피험자 총 572명(21.7 %)이 일차 복합 평가 변수(위험비 0.90; 95% 신뢰구간: 0.80, 1.02; p = 0.10) 중 1건 이상의 사례를 경험하였다.
일차 복합 평가 변수에 기여하는 사례에 대한 최초 발생 횟수 및 총 개별 사례 수는 표9와 같다.
표9 PROactive: 심혈관계 복합 평가 변수 중 각 변수에 대한 최초 발생 횟수 및 총 사례 수
(11) 체중 증가 : 이 약을 단독으로 또는 다른 항 당뇨병 약물과 병용하였을 때 용량과 관련된 체중 증가가 발생했다.
체중 증가 기전은 명확하지 않으나, 체액 저류와 지방 축적을 복합적으로 포함할 것이다.
16 ～ 26주 무작위 배정, 이중 눈가림 단독요법 임상시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험, 그리고 PROactive 임상시험에서의 이 약과 위약에 대한 체중 변화는 표10 및 11과 같다.
표10 무작위 배정, 이중 눈가림 임상시험 기간 동안 기저치로부터의 체중 변화(kg)
대조군(위약)
이 약 15 mg
이 약 30 mg
이 약 45 mg
중앙값
(25th/75th%)
중앙값
(25th/75th%)
중앙값
(25th/75th%)
중앙값
(25th/75th%)
단독요법
(16 ～ 26주)
-1.4(-2.7/0.0)
n = 256
0.9(-0.5/3.4)
n = 79
1.0(-0.9/3.4)
n = 188
2.6(0.2/5.4)
n = 79
병용요법
(16-24주)
설포닐우레아
-0.5(-1.8/0.7)
n = 187
2.0(0.2/3.2)
n = 183
3.1(1.1/5.4)
n = 528
4.1(1.8/7.3)
n = 333
메트포르민
-1.4(-3.2/0.3)
n = 160
N/A
0.9(-1.3/3.2)
n = 567
1.8(-0.9/5.0)
n = 407
인슐린
0.2(-1.4/1.4)
n = 182
2.3(0.5/4.3)
n = 190
3.3(0.9/6.3)
n = 522
4.1(1.4/6.8)
n = 338
표11 PROactive 임상시험에서 이중 눈가림 치료 기간 동안 이 약을 투여 받은 피험자 vs 위약을 투여 받은 피험자에서의 체중 변화 중앙값
위약
이 약
중앙값
(25th/75th%)
중앙값
(25th/75th%)
최종 방문 시 기저치로부터의 체중 변화(kg)
-0.5 (-3.3, 2.0)
n = 2,581
+3.6 (0.0, 7.5)
n = 2,560
단: 이 약 및 위약 모두에 대한 노출 기간 중앙값은 2.7년이었다.
(12) 부종 : 이 약 복용으로 유발된 부종은 이 약을 중단할 경우 가역적이다.
울혈심부전을 함께 앓고 있는 경우가 아닌 이상 부종으로 인한 입원은 필요하지 않다.
이 약에 대한 임상 연구에서 발생한 부종 관련 이상 반응의 빈도 및 종류는 표12와 같다.
표12 이 약을 투여 받은 피험자에서의 부종 관련 이상 반응
피험자 수(%)
위약
이 약 15 mg
이 약
30 mg
이 약
45 mg
단독요법
(16 ～ 26주)
3 (1.2 %)
n = 259
2(2.5 %)
n = 81
13 (4.7 %)
n = 275
11 (6.5 %)
n = 169
병용요법
(16 ～ 24주)
설포닐우레아
4 (2.1 %)
n = 187
3(1.6 %)
n = 184
61 (11.3 %)
n = 540
81 (23.1 %)
n = 351
메트포르민
4 (2.5 %)
n = 160
N/A
34 (5.9 %)
n = 579
58 (13.9 %)
n = 416
인슐린
13 (7.0 %)
n = 187
24(12.6 %)
n = 191
109(20.5 %)
n = 533
90 (26.1 %)
n = 345
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 "부종"이라는 용어로 통합되었다.
표13 PROactive 임상시험에서 피험자에서의 부종 관련 이상반응
피험자 수(%)
위약 2,633명
이 약 2,605명
419(15.9 %)
712(27.3 %)
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 "부종"이라는 용어로 통합되었다.
(13) 간에 대한 작용 : 현재까지의 이 약에 대한 대조 임상시험 자료에서 이 약에 의한 간독성에 대한 근거는 없었다.
임상시험의 첫 48주 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다
혈청 ALT 수치를 측정하였을 때, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 상승한 경우에 대한 발생률을 평가하기 위해 이 약을 메트포르민 및 인슐린 요법에 병용 투여한 것을 글리부리드와 비교한 한 건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 3년 임상시험이 특별히 설계되었다.
이 약을 투여 받은 피험자 1,051명 중 총 3명(0.3 %), 글리부리드를 투여 받은 피험자 1,046명 중 총 9명(0.9 %)이 정상범위 상한치의 3배를 초과한 ALT 수치를 나타냈다.
(14) 저혈당 : 이 약 임상시험에서 저혈당 이상 반응은 시험자의 임상적 판단에 근거하여 보고되었으며, 손가락 간이혈당검사 (fingerstick glucose test) 확인은 요구되지 않았다.
설포닐우레아에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 30 mg의 경우 3.7 %, 위약의 경우 0.5 %였다.
인슐린에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 15 mg의 경우 7.9 %, 이 약 30 mg의 경우 15.4 %, 위약의 경우 4.8 %였다.
설포닐우레아에 병용 투여한 24주 임상시험(15.7 % vs.
13.4 %) 및 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험(47.8 % vs.
43.5 %) 모두에서 보고된 저혈당 발생률은 이 약 30 mg에 비해 이 약 45 mg에서 더 높았다.
이들 4건의 임상시험에서 3명의 피험자가 저혈당으로 인해 입원하였다.
3명의 피험자는 모두 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험에서 이 약 30 mg(0.9 %)을 투여 받고 있었다.
이들 피험자들은 설포닐우레아와 병용하여 이 약 45 mg(2명) 또는 인슐린과 병용하여 이 약 30 mg 또는 45 mg(12명)을 투여 받고 있었다.
(15) 방광암 : 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다.
위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 이 약의 3년간의 임상시험 2건에서, 이 약을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14 %)에서 방광암이 보고되었고, 이 약을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44 %)에서 방광암이 보고되었다.
방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 이 약의 경우 6건(0.16 %), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다.
방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과관계는 확인할 수 없었다.
(16) 임상검사치에의 영향
① 혈액학 : 이 약은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다.
위약대조 단독요법 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자의 경우 평균 헤모글로빈 수치 변화가 -1 % ∼ +1 %인 것에 비하여, 이 약을 투여 받은 환자들에서 평균 헤모글로빈 수치가 2 % ∼ 4 %로 감소하였다.
이러한 변화는 치료 시작 후 첫 4 ～ 12주 이내에 주로 발생하였으며 이후에 상대적으로 일정하게 유지되었다.
이러한 변화는 이 약 투여와 관련된 혈장용적 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 것 같지는 않다.
② 크레아틴키나아제(CK) 수치 : 임상시험에서 혈청 크레아틴키나아제(CK)를 임상시험 계획서에 명시된 바에 따라 측정하는 동안, 정상범위 상한치의 10배를 초과하는 CK 단독 상승이 이 약을 투여 받은 피험자 9명(0.2 %)에서(수치 = 2,150 ～ 11,400 IU/L) 관찰되었고, 대조약을 투여 받은 피험자에서는 관찰되지 않았다.
이들 환자 중 6명은 이 약 투여를 계속하였고, 2명은 투여 마지막 날에 CK 상승이 발견되었으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다.
이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다.
이러한 반응과 이 약 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.
2) 시판 후 경험
이 약의 시판 후 사용 기간 동안 다음 이상반응들이 확인되었다.
⦁ 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반부종의 발병 또는 악화
⦁ 치명적 및 비-치명적인 간부전
이 약을 투여 받은, 이전에 심장 질환의 병력이 있거나 없는 환자 모두 및 인슐린을 병용 투여하거나 하지 않은 환자 모두에서 울혈심부전에 대한 시판 후 보고가 보고되었다.
이러한 체중 증가를 경험한 환자들은 과도한 부종 및 울혈심부전과 같은 체액 축적 및 용적 관련 사례에 대하여 평가되어야 한다.
3) 국내 시판 후 조사
(1) 국내에서 재심사를 위하여 13,454명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.80 % (377/13,454명, 445건)로 보고되었고, 이 중 심혈관계 유해사례는 1.37 %(184/13,454명)였다.
이 중 중대한 약물유해사례는 부종, 간질환악화, 무릎이상, 뇌졸중이 각 0.01 %(1명/13,454명, 1건)이었다.