국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 4,078명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 12.97%(529/4,078명)[634건]으로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 11.92%(486/4,078명)[575건]으로 질출혈 8.07%(329/4,078명)[337건], 유방통 4.00%(163/4.078명)[164건], 복통 0.25%(10/4,078명)[10건], 오심 0.20%(8/4,078명)[8건], 체중증가, 얼굴홍조 각 0.15%(6/4,078명)[6건], 질건조, 소양증 각 0.10%(4/4,078명)[4건] 등의 순으로 보고되었다.
흔한 부작용
1) 가장 흔하게 보고된 이 약의 이상반응은 유방통, 여성 생식기 출혈, 위장관 및 복부 통증이다.
2) 불규칙적인 출혈은 일반적으로 치료를 지속함에 따라 줄어들고, 출혈의 빈도도 시간이 지남에 따라 감소한다.
빈도는 매우 흔함 (≥ 1/10), 흔함 (≥ 1/100 to < 1/10), 흔하지 않음 (≥ 1/1,000 to < 1/100), 드묾 (≥ 1/10,000 to < 1/1,000)으로 정의된다.
매우 흔함
흔함
흔하지 않음
일반적인 주의 항 참조)
기타 부작용
이러한 이상반응은 사용자들의 6% 이상에서 나타난다.
3) 중대한 이상반응은 유방암과 동맥 및 정맥 혈전색전 사례이다.
4) 다음 표는 이 약의 임상시험에서 보고된 이상반응을 발생 빈도에 따라 나눈 것이다.
이러한 빈도는 드로스피레논 0.5, 1, 2, 3mg과 에스트라디올 1mg의 복합제에 대한 13개의 2상 및 3상 임상시험(n=2,842)에서 기록되었다.
외음부질염, 자궁내막 또는 경부이상, 월경통, 출혈, 난소낭포, 요도감염 또는 요실금, 요로이상, 유방암**, 양성자궁종양, 유방섬유낭병, 자궁이상, 골반통, 외음질이상, 질칸디다증, 질염, 질건조
자궁관염
임상시험의 이상반응은 MedDRA 사전을 사용하여 정리되었다.
같은 의학적현상을 의미하는 다른 MedDRA 용어는 실제적 영향이 흐려지거나 숨겨지는 것을 피하기 위하여 함께 그룹화되었다.
* 이 약의 역학조사를 통해 얻어진 관련성의 근거와 추정된 빈도임.‘정맥 및 동맥 혈전색전 사례’는 다음의 의학적 의미들을 요약한다; 말초 심부정맥 폐색 및 혈전색전증 / 폐혈관폐색, 혈전색전증, 경색증 / 심근경색증 / 뇌경색증 및 출혈성이 아닌 뇌졸중
** 이 약의 시판후조사를 통해 얻어진 관련성의 근거와 임상시험을 통해 얻어진 추정된 빈도임.
*** 유방 불편감 포함
5) 국내에서 수행한 임상시험에서 나타난 주된 이상반응은 유방통증[4명(8.9%)], 오심[1명(2.2%)], 변비[1명(2.2%)], 소양증[1명(2.2%)], 월경통[1명(2.2%)]였다.
6) 다수의 역학 시험 및 한 개의 무작위 위약 통제된 시험인 WHI(Women's Health Initiative) 결과에 따르면 현재 또는 최근의 호르몬 대체 요법 사용자들에서 유방암의 전체적인 위험성은 호르몬 대체 요법 사용기간이 증가함에 따라 증가한다.
7) 에스트로겐 단독 호르몬 대체 요법에 대해서는 51개의 역학 시험(사용된 호르몬 대체 요법의 80% 이상이 에스트로겐 단독 요법이었음) 및 MWS(Million Women Study)의 최초 데이터를 재분석한 결과 상대적 위험성 수치는 각각 1.35(95% 신뢰구간 1.21-1.49) 및 1.30(95% 신뢰구간 1.21-1.40)으로 비슷하다.
8) 에스트로겐과 프로게스토겐 복합 호르몬 대체 요법에 대해서는 여러 역학 시험에서 에스트로겐 단독 제제보다
유방암에 대한 전체적인 위험성이 더 높게 보고되었다.
9) MWS에서 보고된 바에 의하면, 호르몬 대체 요법을 전혀 사용하지 않은 사람들과 비교했을 때, 다양한 종류의 에스트로겐-프로게스토겐 복합 호르몬 대체 요법을 사용한 경우(상대적 위험성=2.00, 95% 신뢰구간 1.88-2.12) 에스트로겐 단독 사용(상대적 위험성=1.30, 95% 신뢰구간 1.21-1.40) 또는 티볼론의 사용시(상대적 위험성=1.45, 95% 신뢰구간 1.25-1.68)보다
유방암의 증가된 위험성과 관련이 있었다.
10) WHI 시험은 모든 사용자들이 에스트로겐-프로게스토겐 복합 제제[Conjugated Equine Estrogens(CEE)+MedroxyProgesterone Acetate(MPA)]를 5.6년 사용한 후 위험성 수치가 위약 군에 비해 1.24(95% 신뢰구간 1.01-1.54)로 보고 되었다.
11) MWS와 WHI 시험으로부터 계산한 절대적 위험성은 다음과 같다.
<유방암>
선진국에서 알려진 유방암의 평균 발생률로부터 MWS는 다음과 같이 추정하였다.
⦁ 호르몬 대체 요법을 사용하지 않은 여성에서 50-64세의 환자들 중 1000명 당 약 32명이 유방암으로 진단될 것으로 예상된다.
⦁ 현재 또는 최근에 호르몬 대체 요법을 사용한 1000명에 대해서 각 사용기간에 따라 유방암이 추가로 진단된 사례 수는 다음과 같다.
⦁ 에스트로겐 단독 대체 요법 사용자
· 5년 동안 사용 시 0-3(최적 추정치 1.5)
· 10년 동안 사용 시 3-7(최적 추정치 5)
⦁ 에스트로겐과 프로게스토겐 복합 호르몬 대체 요법 사용자
· 5년 동안 사용시 5-7(최적 추정치 6)
· 10년 동안 사용시 18-20(최적 추정치 19)
WHI 시험에서 50-79세의 여성들을 5.6년 동안 추적 조사한 결과, 침습적인 유방암에 대해 여성 10,000인-년 당 추가 8건이 에스트로겐-프로게스토겐 복합 호르몬 대체 요법(CEE+MPA)으로 인한 것으로 추정된다.
시험 데이터를 계산한 결과 다음과 같이 추정된다.
⦁ 위약군 1000명의 여성에서 5년 후 약 16건의 침습적인 유방암이 진단될 것으로 추정된다.
⦁ 에스트로겐과 프로게스토겐 복합 호르몬 대체 요법(CEE+MPA)을 사용한 1000명의 여성에서 5년의 사용기간 동안 추가적인 사례가 0-9건으로 추정된다.
호르몬 대체 요법을 사용한 여성에서 유방암의 추가적인 사례 수는 시작한 나이에 관계없이 호르몬 대체 요법을 시작한 여성에서 대체로 비슷하다.
<자궁내막암>
온전한 자궁을 가진 여성에서 자궁내막 증식증 및 자궁내막암의 위험성은 에스트로겐을 단독으로 사용하는 기간이 증가함에 따라 증가한다.
역학 조사의 데이터에 따르면, 호르몬 대체 요법을 사용하지 않는 여성에서 50-65세에 자궁내막암을 진단받을 위험성의 최적 추정치는 1000명 당 약 5건으로 예상된다.
치료 기간과 에스트로겐 용량에 따라 에스트로겐 단독 사용자들 중에서 보고된 자궁내막암 위험도의 증가율은 비사용자들에 비해 2-12배로 다양하다.
에스트로겐 단독 요법에 프로게스토겐을 첨가하면 증가된 위험성을 매우 감소시킨다.
12) 매우 낮은 빈도를 나타내거나 호르몬 대체 요법을 위한 지속적 호르몬 복합제 사용과 관련 있는 것으로 여겨지는 지연된 증상 발현을 보이는 이상반응은 다음과 같다;
<암>
⦁ 간암 (양성 및 악성)
⦁ 성호르몬의 영향을 받는 악성종양 및 악성종양 전구상태 (이러한 상태에서는 이 약이 사용되어서는 안된다.)
⦁ 52개 역학 연구들에 대한 메타 분석 결과, 전반적으로 난소암으로 진단될 위험성은 호르몬 대체요법 제품을 한 번도 복용하지 않은 여성에 비하여 복용자에서 경미하게 증가된 것으로 나타났다.
이러한 위험성은 장기(수년) 사용과 더 연관이 있을 것이다.
(5.
<기타>
⦁ 담낭질환 (에스트로겐은 담즙내 담석 생성을 증가시킨다고 알려져 있다.)
⦁ 치매 (임상시험을 통해 65세 이후에 연속적인 CEE와 MPA 복합제제 사용을 시작한 여성에서 치매 가능의 증가된 위험성의 제한된 근거가 있다.
다른 시험에서 관찰된 것처럼 폐경 초기에 치료를 시작하면 이러한 위험을 감소시킬 수 있다.
이러한 결과를 다른 호르몬 대체요법 제제에 적용가능한지는 알려져 있지 않다.)
⦁ 자궁내막암 (연구결과는 적절하게 프로게스토겐을 병용하는 것이 에스트로겐을 단독으로 투여하는 것으로부터 기인하는 위험성의 증가를 감소시킨다고 제안한다.)
⦁ 고혈압 (이 약은 상승된 혈압을 가진 여성의 혈압을 낮출 가능성이 있다.)
⦁ 간기능 장애
⦁ 고중성지질혈증 (호르몬 대체 요법을 사용할 때 췌장염의 위험이 증가된다.)
⦁ 당내성 변화 또는 말초 인슐린 저항성에 대한 영향
⦁ 자궁섬유종의 크기 증가
⦁ 자궁내막증의 재활성화
⦁ 프로락틴종 (고프로락틴혈증 악화 또는 종양 성장 유도의 위험)
⦁ 기미
⦁ 황달 및/또는 담즙 정체성 가려움증
⦁ 다음 증상의 발현 또는 악화는 호르몬 대체 요법과의 연관성이 확실하지 않다; 간질, 양성 유방 질환, 천식, 포르피린증, 전신성 홍반성 루프스, 이경화증, 소무도병
⦁ 과민반응 (발진, 두드러기 포함)
13) 고혈압환자들을 대상으로 한 2개의 임상연구에서 이 약의 투여와 연관가능성이 있는 것으로 나타난 이상반응은 다음과 같다.
⦁ 대사 이상: 고칼륨혈증
⦁ 심혈관계 이상; 심부전, 심방조동, QT간격 연장, 심장비대
⦁ 기타: 혈중 알도스테론 증가
14) 국내 시판 후 조사결과
중대한 이상사례는 0.44%(18/4,078명)[22건]으로 질출혈 0.32%(13/4,078명)[13건], 유방통 0.15%(6/4,078명)[6건], 얼굴홍조, 복통, 유방암 각 0.02%(1/4,078명)[1건]으로 모두 시판 전 임상시험에서 보고된 것이었다.
예상하지 못한 이상사례는 0.22%(9/4,078명)[9건]으로서 피로, 목경직, 중심성비만, 비산욕기유즙분비, 근육통, 몸의통증, 유방검사이상, 따뜻한느낌, 부인과관련통증 각 0.02%(1/4,078명)[1건]으로 보고되었다.