(3) 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응 중 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 것으로 식욕부진, 체중감소 각 7건, 시각이상 4건, 경면, 체중증가, 안면홍조 각 3건, 운동기능감소증, 구갈, 건망증, 사고이상, 빈뇨증, 부정맥 각 2건, 진전, 음성장애, 비정상보행, 과운동증, 운동실조, 딸꾹질, 연하곤란, 혀질환, 비정상 행동, 경직, 시야장애, 안구건조증, 일시적 실명, 충혈, 배뇨장애, 요독증, 저혈당증, 서맥, 이명, 접촉피부염, 여성형유방, PSA상승 각 1건으로 보고되었다.
흔한 부작용
일반적으로, 이 증상들의 빈도는 아스피린 투여군(CAPRIE 연구에서) 또는 위약과 아스피린 투여군(CURE 연구에서)과 유사하였다.
일반적으로 이들 증상의 빈도는 아스피린 투여군(CAPRIE 연구에서) 또는 위약과 아스피린 투여군(CURE 연구에서)과 유사하였다.
: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 때때로(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)
기타 부작용
이 약의 안전성은 이 약을 1년 이상을 투여한 12,000명을 포함한 44,000명 이상의 환자를 대상으로 평가되었다.
이 약의 전반적인 내약성은 연령, 성별, 인종과 관계없이 아스피린과 비슷하였다.
이상반응 발현으로 투여를 중단한 환자는 대략 아스피린과 같은 빈도(13%)였다.
CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A, ACTIVE-W 연구에서 관찰된 임상적으로 중요한 이상반응은 아래와 같다.
1) 출혈장애
구체적으로 살펴보면, 전반적인 위장관 출혈률이 이 약 투여군에서 2.0%이였고, 이 중 0.7%가 입원을 필요로 하였다.
반면, 아스피린을 투여한 환자군의 경우, 위장관 출혈률이 2.7%이였고 입원이 필요한 경우는 1.1%였다.
그 외에 기타 출혈의 발생빈도는 이 약 투여군에서 7.3%로서, 아스피린(6.5%)의 경우보다
높았다.
또한, 자반/좌상/혈종(purpura/bruising/ haematoma)과 비출혈(epistaxis)이 가장 빈번하게 발생되었으며, 혈종, 혈뇨, 안구내출혈(주로 결막 부위)은 덜 빈번하게 보고되었다.
두개내 출혈률은 아스피린의 경우 0.5%이고 이 약은 0.4%였다.
- CURE 연구에서 위약과 아스피린을 투여받은 환자군에서보다
이약과 아스피린을 병용투여한 환자군에서 주요한 출혈 및 경미한 출혈이 증가되었다(주요한 출혈의 발생빈도 2.7% 대 3.7%, 경미한 출혈의 발생빈도 2.4% 대 5.1%).
주요한 출혈이 주로 발생되는 위치는 위장관계 및 천자(puncture) 부위 등이었다.
위약과 아스피린을 투여받은 환자군과 비교하여 이 약과 아스피린을 병용투여 받은 환자군에서 생명을 위협하는 출혈의 발생빈도 증가는 통계적으로 유의하지 않았다(1.8% 대 2.2%).
두 치료군에서 치명적인 출혈의 발생빈도는 차이가 없었다(두 군 모두 0.2%).
생명을 위협하지 않는 주요한 출혈의 발생빈도는 위약과 아스피린 투여군에 비해 이 약과 아스피린 투여군에서 유의하게 높았고(1.0% 대 1.6%), 두 치료군에서 두개내 출혈률은 0.1%로 동일하였다.
CURE 연구에서, 이 약과 아스피린의 병용투여군에서의 출혈률은 아래의 표와 같다(%환자).
증 상
클로피도그렐
(+ aspirin)*
(n=6,259)
위 약
(+ aspirin)*
(n=6,303)
P-value
주요한 출혈
3.7**(a)
2.7**(b)
0.001
▪생명을 위협하는 출혈
2.2
1.8
0.13
- 치명적
0.2
0.2
- 5g/dL 헤모글로빈 저하
0.9
0.9
- 수술적 중재가 요구
0.7
0.7
- 출혈성 뇌졸중
0.1
0.1
- 변력제 사용이 요구
0.5
0.5
- 수혈을 요구 (≥4 units)
1.2
1.0
▪기타 주요한 출혈
1.6
1.0
0.005
- 상당한 정도의 기능부전
0.4
0.3
- 상당한 시력 손실을 동반한 안구내 출혈
0.05
0.03
- 2~3 units의 수혈을 요구
1.3
0.9
경미한 출혈***
5.1
2.4
<0.001
* 적당한 다른 표준요법제가 치료중 사용되었다.
**(a) Clopidogrel + aspirin에 의한 주요한 출혈 증상의 발현율은 aspirin에 대해 용량 비례적이었다( < 100mg = 2.6% ; 100～200mg = 3.5% ; > 200mg = 4.9%).
**(b) 위 약 + aspirin에 의한 주요한 출혈 증상의 발현율은 aspirin에 대해 용량 비례적이었다( < 100mg = 2.0% ; 100～200mg = 2.3% ; > 200mg = 4.0%).
*** 이로 인해, 약물의 투여가 중지되었다.
CURE 연구에서, 대상 환자의 92%가 헤파린 및 저분자량 헤파린을 투여받았으며 이들 환자의 출혈률은 이 약의 전반적인 결과와 유사하였다.
최소한 수술 5일 전부터 이 약의 투여를 중지한 환자에게서 관상동맥회로우회술 이후 7일 이내에 주요한 출혈이 추가로 관찰되지 않았다(이 약과 아스피린 투여군에서 4.4%, 위약과 아스피린 투여군에서 5.3%).
관상동맥회로우회술 이전 5일 이내에 이 약을 투여 받은 환자군에서, 출혈성 증상의 발현율은 이 약과 아스피린 투여군에서 9.6%, 위약과 아스피린 투여군에서 6.3%였다.
- CLARITY연구에서 주요한 출혈(두개 내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소하는 것과 관련된 출혈)의 발생은 두 투여군에서 유사하게 나타났다(이약+아스피린 투여군과 위약+아스피린 투여군에서 각각 1.3% vs 1.1%).
이는 기본적 특징과 섬유소 용해제의 유형 또는 헤파린 요법에 따른 환자 서브그룹에서 일관되었다.
치명적인 출혈의 발생 (이 약+아스피린 투여군과 위약+아스피린 투여군에서 각각 0.8% vs 0.6%)과 두개 내 출혈(각각 0.5% vs 0.7%)은 두 그룹에서 낮고 비슷하게 나타났다.
- COMMIT연구에서 뇌 이외의 주요한 출혈 또는 뇌에서의 출혈은 위 표에서와 같이 두 그룹에서 낮고 비슷하게 나타났다.
COMMIT연구에서 출혈이 발생한 환자수(%)는 다음과 같다.
출혈
클로피도그렐 (+아스피린)
(N=22,961)
위약 (+아스피린)
(N=22,891)
P-Value
주요한* 뇌 이외의 출혈 또는 뇌에서의 출혈**
134 (0.6%)
125(0.5%)
0.59
주요한 뇌 이외의 출혈
82 (0.4%)
73 (0.3%)
0.48
치명적
36 (0.2%)
37 (0.2%)
0.90
출혈성 뇌졸중
55 (0.2%)
56 (0.2%)
0.91
치명적
39 (0.2%)
41 (0.2%)
0.81
다른 뇌 이외의 출혈 (주요하지 않은)
831 (3.6%)
721 (3.1%)
0.005
그 밖에 뇌 이외의 출혈
896 (3.6%)
777 (3.4%)
0.004
** 주요한 뇌 이외의 또는 뇌에서의 출혈의 상관비율은 연령과 무관하였다.
연령에 따른 이약+아스피린 투여군의 발생률은 60세 미만=0.3%, 60~70세= 0.7%, 70세 이상=0.8%로 나타났다.
위약+아스피린 투여군에서는60세 미만=0.4%, 60~70세= 0.6%, 70세 이상=0.7%로 나타났다.
-ACTIVE-A 연구에서 주요한 출혈의 발생률은 이 약과 아스피린 병용투여군이 위약과 아스피린 투여군보다
높았으며 (6.7% 대 4.3%), 주요한 출혈은 대부분 두개외 출혈이었고(5.3% 대 3.5%), 주로 위장관 출혈이었다(3.5% 대 1.8%).
두개내 출혈의 발생률은 이 약과 아스피린 투여군에서 더 높았다(1.4% 대 0.8%).
치명적인 출혈 및 출혈성 뇌졸중의 발생률은 두 군 사이에 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다(치명적인 출혈: 1.1% 대 0.7%, 출혈성 뇌졸중: 0.8% 대 0.6%).
출혈
발생 건수 (발생률 %)c
Hazard Ratio(%) (95% CI)
클로피도그렐 + 아스피린
(N=3,772)
위약 + 아스피린
(N=3,782)
p-Value
주요한 출혈a,b
치명적인 출혈
두개내 출혈*a,b
경미한 출혈
모든 출혈b
251 (6.7)
190 (5.0)
42 (1.1)
54 (1.4)
408 (10.8)
1014 (26.9)
162 (4.3)
122 (3.2)
27 (0.7)
29 (0.8)
175 (4.6)
651 (17.2)
1.6 (1.3 to 1.9)
1.6 (1.3 to 2.0)
1.6 (1.0 to 2.5)
1.9 (1.2 to 2.9)
2.4 (2.0 to 2.9)
1.7 (1.5 to 1.8)
<0.0001
<0.0001
0.0680
0.0056
<0.0001
<0.0001
a: 판정된 사례
b: 출혈은 아니었으나 출혈성 뇌졸중으로 판단된 환자 1명 포함
c: 클로피도그렐+아스피린 군에서 연령에 따른 주요한 출혈의 발생률: 65세 미만=3.3%, 65~75세=7.1%, 75세 이상=8.3%, 아스피린 단독 군에서의 연령에 따른 주요한 출혈의 발생률: 65세 미만=1.9%, 65~75세=3.9%, 75세 이상=6.0%
*: 출혈성 뇌졸중과 경막 하 혈종을 포함하는 두개내 출혈
-ACTIVE-W 연구에서, 주요한 출혈의 발생은 이 약과 아스피린 병용투여군과 경구용 항응고제 투여군 간에 유의한 차이가 없었다.
치명적인 출혈은 두 군에서 모두 낮게 보고되었다(0.21% 대 0.33%).
출혈의 총 발생률은 경구용 항응고제 투여군에 비해 이 약과 아스피린 병용투여군에서 유의하게 높게 나타났다.
출혈
발생 건수 (발생률 %)
Hazard Ratio(%) (95% CI)
클로피도그렐 + 아스피린
(N=3,335)
경구용 항응고제
(N=3,371)
p-Value
주요한 출혈a
치명적인 출혈
두개내 출혈a,b
경미한 출혈
모든 출혈
101 (3.03)
69 (2.07)
7 (0.21)
13 (0.39)
208 (6.24)
644(19.31)
93 (2.76)
63 (1.87)
11 (0.33)
23 (0.68)
238 (7.06)
556 (16.49)
1.09 (0.82 to 1.45)
1.10 (0.78 to 1.55)
0.64 (0.25 to 1.65)
0.52 (0.26 to 1.05)
0.88 (0.73 to 1.06)
1.20 (1.07 to 1.34)
0.5101
0.5554
0.3569
0.1012
0.1761
0.0026
a : 판정된 사례
b : 출혈은 아니었으나 출혈성 뇌졸중으로 판단된 환자 1명 포함
ACTIVE-A 연구와 ACTIVE-W 연구는 각각 ACTIVE 프로그램에 속한 개별 연구로서, 한 가지 이상의 혈관성 사건의 위험인자를 가지고 있는 심방세동 환자를 대상으로 하였다.
이들 환자 중, 피험자 등록 기준에 근거하여, Vitamin K 길항약(와파린 등)을 투여 받기에 적합한 환자는 ACTIVE-W 연구에 배정되었고, Vitamin K 길항약을 투여 받기에 적합하지 않은 환자(Vitamin K 길항약을 투여 받을 수 없거나 환자가 원하지 않는 경우)는 ACTIVE-A 연구에 배정되었다.
ACTIVE-W 연구 결과, Vitamin K 길항약이 이 약과 아스피린 병용투여군에 비해 더 효과가 높았다.
2) 혈액학적 장애(호중구감소증/무과립구증 등)
이 약을 투여한 환자 9,599명중 2명의 호중구 수치가 0이었으나, 아스피린을 투여한 9,586명의 환자에서는 이러한 증상이 나타나지 않았다.
이 약 투여군의 4명의 환자 중, 1명은 세포독성 화학요법을 받고 있었으며 다른 1명은 이 약의 일시적 중단 후 회복되어 임상시험에 복귀하였다.
재생불량성 빈혈이 이 약 투여군에서 1례 발생하였다.
- CURE 연구에서, 혈소판감소증 발생률은 이 약과 아스피린 투여군에서 19명, 위약과 아스피린 투여군에서 24명, 무과립구증 발생률은 각각 3명씩으로 유사하게 나타났다.
이 약의 골수독성 위험은 상당히 낮지만, 이 약을 투여한 환자에서 열 또는 다른 감염 증상이 나타날 경우에는 골수독성의 가능성을 고려해야 한다.
3) 위장관계 증상
CAPRIE 연구에서, 전반적으로 이 약을 투여한 환자에서 위장관계 증상(예, 복부통, 소화 불량, 위장염 또는 변비)의 발생빈도는 27.1%인데 비해, 아스피린을 투여한 환자에서는 29.8%였다.
9) 외국에서의 시판 후 사용을 통해 보고된 이상반응을 발현부위별로 구분하고, 다음의 정의에 따라 빈도별로 아래에 나타내었다.
• 혈액 및 림프계 질환 :
- 매우 드물게,
∘ 치명적인 출혈(특히, 두개골내, 위장관계 및 후복막강 출혈)
• 면역계 질환 :
- 매우 드물게, 아나필락토이드 반응, 혈청병
• 정신계 질환 :
- 매우 드물게, 혼돈, 환각
• 신경계 질환 :
- 매우 드물게, 미각 이상
• 혈관계 질환 :
- 매우 드물게, 혈관염, 저혈압
• 호흡기계 질환 :
- 매우 드물게, 기관지경련, 간질성폐렴
• 위장관계 질환 :
- 매우 드물게, 대장염(궤양성 대장염 또는 림프구성 대장염 포함), 췌장염, 위염, 구내염
• 간담도계 질환 :
- 매우 드물게, 간염, 급성 간부전
• 피부 및 피하조직 질환 :
- 매우 드물게, 반점상구진 또는 홍반성 피진, 두드러기, 소양증, 혈관부종, 수포성 피부염(다형홍반, 스티븐스-존슨 증후군, 독성표피괴사용해 등), 습진, 편평태선
• 근골격계 질환 :
- 매우 드물게, 관절통, 관절염, 근육통
• 신장 및 비뇨기계 질환 :
- 매우 드물게, 사구체병증
• 전신 장애 및 투약부위 이상 :
- 매우 드물게, 발열
• 검사치 이상 :
- 매우 드물게, 간기능 수치 비정상, 혈액 크레아티닌 증가
10) 국내 시판 후 조사결과
(1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 4,295명을 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 9.78%(420례/4,295례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 6.50%(279례/4,295례)이다.
현기증이 1.19%(51례)로 가장 많았고, 그 다음은 소화불량 1.12%(48례), 두통 1.07%(46례)의 순으로 나타났다