위약에 비해 이 약에서 가장 흔하게(그룹간 2% 이상 차이가 난) 발생한 약물이상반응은 체중증가, 비인두염, 두통, 고프로락틴혈증 및 발열이었다.
체중증가
(1) 파킨슨증을 폭넓게 평가하는데 사용되는 Simpson-Angus 글로벌 수치(베이스라인으로부터의 평균 변화 혹은 시험 종료 시 수치), (2) 좌불안석증을 평가하는데 쓰이는 Barnes 좌불안석증 등급 척도 글로벌 임상 등급(베이스라인으로부터의 평균 변화 혹은 시험 종료 시 수치), (3) 응급 추체외로증후군을 치료하기 위한 항콜린성 약물 사용, (4) 비정상 불수의 운동 척도 수치(베이스라인으로부터의 평균 변화 혹은 시험 종료 시 수치)(표2), (5) 자발적인 추체외로증후군 보고의 발생률(표3).
d: 응급 추체외로증후군을 치료하기 위해 항콜린성 약물을 투여 받은 시험대상자의 백분율
긴장이상 징후는 다음을 포함한다: 목 근육의 경련, 가끔 인후의 조임으로 발전할 수 있음, 연하곤란, 호흡곤란, 및/또는 혀내밀기.
기침, 호흡곤란, 코피, 비충혈, 인후두통, 폐울혈, 기도울혈, 천명
아나필락시스 반응
시판후 경험에서 매우 드물게, 이전에 경구 팔리페리돈 또는 경구 리스페리돈에 내약성을 보인 환자에서 이 약을 투여 후 아나필락시스반응을 보인 사례가 보고되었다.
사망
사망, 이상한 느낌, 점막 소수포
사망
사망
사망
사망
흔한 부작용
1) 이중맹검, 위약대조 임상시험에서 흔하게 관찰되는 약물이상반응
일반적 장애 및 투여부위 상태
2건의 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 이중맹검, 위약대조, 13주, 고정용량 시험으로부터 얻은 통합데이터에서 그룹간의 비교는 일반적인 혈청화학검사, 혈액검사 또는 뇨검사 매개변수에 있어 임상적으로 유의할 만한 변화를 경험한 시험대상자에 있어서 이 약과 위약 사이에 의학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았다.
발생률은 다음의 정의에 따라 나타내었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000, 개별보고 포함), 알려지지 않음 (사용가능한 데이터로 추정 불가)
흔하지 않게(0.1～1% 미만)
흔하지 않게(0.1～1% 미만)
흔하게(1～10%미만)
흔하지 않게(0.1～1% 미만)
흔하지 않게(0.1～1% 미만)
기타 부작용
이 항목에서는 이상약물반응을 기술하였다.
이상약물반응이란 활용 가능한 이상반응 정보의 포괄적인 분석에 근거하여 이 약의 사용과 합당하게 관련이 있다고 간주되는 이상반응을 의미한다.
이 약에 대한 인과관계는 개별 사례에서 확실하게 규명될 수 없다.
또한, 임상시험은 상당히 다양한 조건에서 시행이 되기 때문에 한 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응의 발현율은 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상약물반응의 발현율과 직접적으로 비교될 수 없으며 치료 관행에서 관찰되는 발현율을 반영하지 않을 수 있다.
이중맹검, 위약대조군 시험에서 가장 빈번하고(이약 투여군에서 5% 이상 발생) 약물과의 관련성이 크다고 생각되는(약물 투여군 이상사례 비율이 위약군 이상사례 비율의 2배 이상) 약물이상반응은 투여부위반응, 졸음/진정, 어지러움, 좌불안석증 및 추체외로장애였다.
정신분열(조현)정동장애 환자를 대상으로 한 장기 이중맹검, 위약대조군 시험에서는 이 역치에 도달한 이상사례는 발생하지 않았다.
본 항의 데이터는 이 약의 권장용량 범위인 39mg - 234mg을 1회 이상 투여한 성인 3817명(약 1705 환자-년도 노출)의 정신분열병(조현병) 시험대상자 및 위약을 투여한 정신분열병(조현병) 시험대상자 510명으로 구성된 임상시험 데이터베이스로부터 도출되었다.
3817명의 이 약 투여 시험대상자 중, 1293명은 4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험(1건의 9주 임상 및 3건의 13주 임상)을 통해 이 약을 투여 받았고, 849명은 유지 시험(이 연구의 처음 33주 라벨공개 기간에 중앙 노출은 229일 이었으며 이 중 205명은 이 시험의 이중맹검 위약대조군 기간 동안 이 약을 계속적으로 투여 받았음[중앙 노출 171일])을 통해 이약을 투여 받았고, 1675명의 시험대상자는 5건의 위약대조군이 없는 시험(3건의 활성대조군 비열등성 시험, 1건의 장기간 라벨공개 약동학과 안전성 시험 및 투여부위[삼각근-둔부근] 교차 시험)을 통해 이 약을 투여 받았다.
13주 임상시험 중 1건은 개시용량으로 이 약 234mg을 투여한 후 39mg, 156mg, 또는 234mg 중 하나를 매 4주마다
투여 받는 시험이었다.
대부분의 이상반응은 경증 내지 중등도였다.
또한 정신분열(조현)정동장애가 있는 성인 시험대상자에서 장기연구를 통해 이 약의 안전성을 평가하였다.
이 연구의 처음 25주 라벨공개 기간동안 총 667명의 시험대상자가 이 약을 투여받았으며(중앙노출 147일); 이 연구의 15개월 이중맹검 위약대조 기간동안 164명의 시험대상자가 이 약의 투여를 지속하였다(중앙노출 446일).
고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험 4건에서 이 약 투여 받은 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 2% 이상에서 보고된 약물이상반응은 표 1과 같다.
표 1.
4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이 약을 투여 받은 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 2% 이상에서 보고된 약물이상반응(위약보다
높은 발생률)
기관분류
약물이상반응
위약a
(N=510)
39mg
(N=130)
78mg
(N=302)
156mg
(N=312)
234/39mgb
(N=160)
234/156mgb
(N=165)
234/234mgb
(N=163)
이상사례를 보인 시험대상자의 총 발생률(%)
70
75
68
69
63
60
63
위장관 장애
복부 불쾌감/상복부 통증/위불편감
2
2
4
4
1
2
4
설사
2
0
3
2
1
2
2
입마름
1
3
1
0
1
1
1
구역
3
4
4
3
2
2
2
치통
1
1
1
3
1
2
3
구토
4
5
4
2
3
2
2
무력증
0
2
1
<1
0
1
1
피로
1
1
2
2
1
2
1
투여부위반응
2
0
4
6
9
7
10
감염 및 기생충 침입
비인두염
2
0
2
2
4
2
2
상부호흡기감염
2
2
2
2
1
2
4
요로감염
1
0
1
<1
1
1
2
조사
1
4
4
1
1
1
2
근골격계 및 결합조직 장애
허리 통증
2
2
1
3
1
1
1
근골격계 경직
1
1
<1
<1
1
1
2
근육통
1
2
1
<1
1
0
2
팔다리 통증
1
0
2
2
2
3
0
신경계 장애
좌불안석증
3
2
2
3
1
5
6
현기증
1
6
2
4
1
4
2
추체외로장애
1
5
2
3
1
0
0
두통
12
11
11
15
11
7
6
졸음/진정
3
5
7
4
1
5
5
정신장애
초조
7
10
5
9
8
5
4
불안
7
8
5
3
5
6
6
악몽
<1
2
0
0
0
0
0
호흡기, 흉곽 및 종격동 장애
기침
1
2
3
1
0
1
1
혈관장애
고혈압
1
2
1
1
1
1
0
백분율은 소수점 첫째 자리에서 반올림하였다.
표는 이 약 투여군 시험대상자의 2% 이상에서 보고된 이상사례로, 위약군보다
발생률이 큰 것을 포함한다.
a 위약군은 모든 시험으로부터 통합되었고, 시험디자인에 따라 삼각근 또는 둔부근 투여를 포함하였다.
b 개시용량으로 234mg을 삼각근에 투여하고, 매 4주마다
39mg, 156mg 또는 234mg을 삼각근 또는 둔부근에 주사하였다.
팔리페리돈팔미테이트에서의 이상사례 발생률이 위약군에서의 발생률과 일치하거나 그 이하가 되는 이상사례는 이 표에 열거되지 않았지만, 다음 사항은 포함하였다: 소화불량, 정신질환, 정신분열병(조현병), 진전.
아래의 용어들을 통합하였다: 졸음/진정, 유방압통/유방통, 복부불쾌감/상복부통증/위불편감, 부정맥/동성빈맥/심박수증가.
모든 투여부위 관련 이상사례는 하나로 정리하여 “투여부위반응”이라고 그룹화하였다.
2) 표 1에 기록되지 않은 이상반응
다음의 추가적인 이상반응은 상기 4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험, 유지요법 시험의 이중맹검 기간, 혹은 다른 3상 임상시험에 참가한 이 약 투여 정신분열병(조현병) 및 정신분열(조현)정동장애 시험대상자에서 나타난 이상반응 중 표 1에 보고되지 않은 것이다.
약물 사용과 관련된 개시 또는 종료 시점, 약물에 대해 알려진 약동학을 고려했을 때의 타당성, 투여군에서 예상되는 위 빈도의 발생률 또는 전형적인 약물 유발 이상반응의 발생률 등 인과관계가 의심되는 근거에 따라 약물이상반응이라고 결정되었다.
4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 이상사례로 인해 중단하는 시험대상자의 비율은 이 약 투여 시험대상자에서 5.0%, 위약 투여 시험대상자에서 7.8%였다.
4) 용량과 관련된 약물이상반응
4건의 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험으로부터 도출된 데이터에 근거하여 이 약 투여 시험대상자의 2% 이상에서 나타난 약물이상반응 중에 좌불안석증만이 용량에 따라 증가하였다.
고프로락틴혈증 역시 용량과 관련이 있었지만 4건의 고정용량 시험에서 이 약 투여 시험대상자의 2% 이상에서 나타나지는 않았다.
5) 인구 통계학적 차이
이중맹검 위약대조군 시험의 검사에서는 나이, 성별 또는 인종에 따른 안전성의 차이에 대한 증거는 나타나지 않았다.
단, 65세 이상의 시험대상자는 거의 없었다.
6) 추체외로증후군
2건의 정신분열병(조현병)이 있는 성인 시험대상자에서 이중맹검, 위약대조, 13주, 고정용량 시험으로부터 통합된 데이터는 투여 후 나타난 추체외로증후군에 관한 정보를 제공하였다.
추체외로증후군을 측정하기 위해 몇 가지 방법이 사용되었다:
표2.
등급 척도와 항 콜린성 약물의 사용에 의해 평가되는 투여유발 추체외로증후군- 정신분열병(조현병)이 있는 성인 임상
시험대상자 백분율
이약
척도
위약
(N=262)
39mg
(N=130)
78mg
(N=223)
156mg
(N=228)
파킨슨증a
9
12
10
6
좌불안석증b
5
5
6
5
운동장애c
3
4
6
4
항콜린성 약물 사용d
12
10
12
11
a: 파킨슨병의 경우, 종료점에서 Simpson-Angus 총점이 0.3 초과로 나타난 시험대상자의 백분율 (총점은 각 항목의 점수를 총합한 것을 항목수로 나눈 것으로 정의됨)
b: 좌불안석증의 경우, Barnes 좌불안석증 등급 척도 글로벌 수치가 종료 시점에서 2이상인 시험대상자의 백분율
c: 운동장애의 경우, 종료 시점에서 비정상 불수의운동 척도의 처음 7개 항목 중의 어디에서나 3 이상이거나 처음 7개의 항목 중 둘 이상에서 2 이상인 시험대상자의 백분율.
표3.
추체외로 관련 이상사례 - 정신분열병(조현병)이 있는 성인 임상
시험대상자 백분율
이 약
척도
위약
(N=262)
39mg
(N=130)
78mg
(N=223)
156mg
(N=228)
추체외로증후군 관련 이상사례를 보인 시험대상자의 전체 백분율
10
12
11
11
파킨슨증
5
6
6
4
운동과다증
2
2
2
4
진전
3
2
2
3
운동이상증
1
2
3
1
근긴장이상
0
1
1
2
파킨슨증 그룹은 다음을 포함한다: 추체외로증후군, 긴장항진, 근골격계 강직, 파킨슨증, 침흘림, 가면얼굴, 근긴장, 운동감소증
운동과다증 그룹은 다음을 포함한다: 좌불안석증, 하지불안 증후군, 안절부절함
운동이상증 그룹은 다음을 포함한다: 운동이상증, 무도증, 근연축, 간대성 근경련, 만발성 운동장애
근긴장이상 그룹은 다음을 포함한다: 근긴장이상, 근경련
유지요법 시험의 모든 단계에서의 결과는 유사하게 나타났다.
9주, 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험에서 등급 척도에 의해 평가된 파킨슨증과 좌불안석증의 비율은 이약 78mg 투여군(각각 9%, 5%)과 위약군(각각 7%, 4%)에 비해 이약 156mg 투여군(각각 18%, 11%)에서 더 높았다.
234mg의 개시용량을 사용한 정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 13주 연구에서, 투여유발 추체외로증후군의 발생률은 위약군(8%)에서의 발생률과 유사하였으나, 이 약 234/39mg, 234/156mg, 234/234mg 투여군에서 각각 6%, 10%, 11%로 나타나 용량관련성의 양상을 보였다.
운동과다증은 이 연구에서 가장 빈번한 추체외로 관련 이상사례였고 위약(4.9%)과 이 약 234/156mg (4.8%) 및 234/234mg (5.5%) 투여군 사이에서 유사한 비율로 보고되었으나, 234/39mg 투여군(1.3%)에서는 더 낮았다.
정신분열(조현)정동장애가 있는 시험대상자의 장기 임상에서, 25주 이 약의 라벨공개 치료기간 중 추체외로증후군은 운동과다증(12.3%), 파킨슨증(8.7%), 떨림(3.4%), 운동이상(2.5%) 및 근육긴장이상증(2.1%) 이었다.
15개월의 이중맹검 치료기간에 추체외로증후군의 발생률은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 유사하였다(각각 8.5% 및 7.1%).
이 연구(이약 vs 위약)의 이중맹검 단계에서 모든 투여군에서 가장 빈번하게(>2%) 보고된 치료로 인한 추체외로 관련 이상사례는 운동과다증(3.7% vs.
2.9%), 파킨슨증(3.0% vs.
1.8%) 및 떨림(1.2% vs.
2.4%)이었다.
근긴장이상
긴장이상, 즉, 근육이 느리고 비정상적으로 수축하는 증상은 투여 처음 며칠 동안 일부 취약한 환자에서 나타날 수 있다.
이런 징후들은 적은 용량에서도 나타나지만 1세대 항정신병 약물의 높은 효과와 높은 용량에서 더 빈번하고 더 심하게 발현된다.
급성 긴장이상의 높은 위험 요소는 남성과 젊은 환자군에서 더 관찰되었다.
7) 실험실적 검사결과 이상
이와 유사하게, 이 약과 위약 사이에 공복 글루코스, 인슐린, c-펩타이드, 트리글리세라이드, HDL, LDL 및 총 콜레스테롤 수치에서의 베이스라인 변화를 포함한 혈액학, 뇨검사 또는 혈청화학 검사에서의 변화로 인해 약을 중단한 발생률은 차이가 없었다.
그러나 이 약은 혈청 프로락틴 증가와 관련되었다.
정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 234mg의 개시용량, 9주, 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험과 유지요법 시험의 이중맹검 기간을 포함한 13주 연구의 결과는 유사하게 나타났다.
8) 통증 평가 및 국소 투여부위 반응
정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 13주, 고정용량, 이중맹검, 위약대조 시험으로부터 통합된 데이터에서 시각척도(visual analog scale: 0=통증 없음 ~ 100=참을 수 없는 통증)를 사용한 시험대상자들에 의해 보고된 투여 통증의 평균 강도는 모든 투여군에서 처음 투여에서 마지막 투여로 가면서 감소하였다(위약: 10.9에서 9.8로 39mg: 10.3에서 7.7로 78mg: 10.0에서 9.2로 156mg: 11.1에서 8.8로).
9주, 고정용량, 이중맹검, 위약대조군 시험과 유지요법 시험의 이중맹검 기간 모두에서 유사한 결과가 나타났다.
정신분열병(조현병)이 있는 시험대상자의 234mg의 개시용량을 사용한 13주 연구에서 맹검 연구자에 의해 평가된 바와 같이, 경화, 발적 또는 부종은 드물었고, 대체로 경증이었으며, 시간이 지나면서 감소하였고, 그 발현율은 약과 위약군에서 유사하였다.
투여 통증에 대해 연구자가 평가한 등급은 위약과 이 약 투여군에서 유사하였다.
첫 번째 투여 후의 투여부위의 발적, 부종, 경화 및 통증에 대해 연구자가 평가한 결과, 이 약과 위약군 모두에서 69%-100%의 시험대상자에서는 나타나지 않는 것으로 평가되었다.
92일째에 연구자들은 이약과 위약군 모두에서 95%-100%의 시험대상자에 있어 발적, 부종, 경화 및 통증이 없는 것으로 평가하였다.
9) 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상반응
팔리페리돈 팔미테이트는 팔리페리돈의 수화물이다.
팔리페리돈은 리스페리돈의 활성대사체이므로, 이 물질(경구와 주사제 모두 포함)의 이상약물반응은 리스페리돈과 연관되어 있다.
이 세부항목은 임상시험에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 추가적인 이상약물반응을 포함하고 있다.
4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 이약을 투여 받은 환자에서 2%이상으로 보고된 이상약물반응은 표 4a에 나타내었다.
표 4a.
4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 이약을 투여 받은 환자에서 2%이상으로 보고된 이상약물반응
신체/기관 분류
이상약물반응
정신장애
불안
신경계장애
좌불안석*, 파킨슨증*
위장관계 장애
복부불쾌감
근골격계 및 결합조직 장애
근골격통
전신 장애 및 투여 부위 상태
투여부위반응
* 좌불안석은 운동과다증, 하지불안증후군, 안절부절을 포함하며; 파킨슨증은 운동불능증, 운동완만, 톱니바퀴경축, 침흘림, 추체외로 증상, 미간반사 이상, 근경축, 근긴장, 근골격 경직을 포함한다.
4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 이약을 투여 받은 환자에서 2%미만으로 보고된 이상약물반응은 표 4b에 나타내었다.
표 4b.
4건의 이중맹검, 위약대조, 정신분열병(조현병) 임상시험의 통합된 데이터 세트에서 리스페리돈 그리고/또는 팔리페리돈에서 보고된 이상약물반응 중 이약을 투여 받은 환자에서 2%미만으로 보고된 이상약물반응