심퍼니를 투여 받은 6,161명의 환자(류마티스 관절염 3,090명, 건선성 관절염 634명, 강직성 척추염 768명, 궤양성 대장염 1,245명, 중증 지속성 천식 231명 및 방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 활성 축성 척추관절염 193명 포함)를 대상으로 실시한 임상 2, 3상 시험으로부터 안전성 데이터를 얻었다.
가장 심각한 약물이상반응은 심각한 감염(패혈증, 폐렴, 결핵, 침습성 진균 및 기회감염을 포함), 탈수초 질환, 림프종, HBV 재활성화, 울혈성 심부전, 자가면역 질환(루프스 유사 증상) 및 혈액학적 반응이었다.
패혈성 쇼크를 포함한 패혈증, 신우신염
심퍼니 투여군에서 패혈증, 폐렴, 연조직염, 고름집(농양), 기회감염 및 결핵을 포함한 심각한 감염이 나타났다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 축성 척추관절염, 궤양성 대장염에 대한 임상시험에서 위약 대조 기간 중 심각한 감염은 심퍼니 투여군에서 1.2%, 대조군에서 1.2%에서 나타났다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 환자 및 방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 축성 척추관절염에 대한 대조 임상시험의 추적 관찰 기간 동안 인년당 심각한 감염의 발생률은 이 약 100 mg 투여군에서 0.07건(95% 신뢰구간 : 0.05, 0.11), 이 약 50 mg 투여군에서 0.03건(95% 신뢰구간 : 0.01, 0.06) 및 위약군에서 0.04건(95% 신뢰구간 : 0.02, 0.07)이었다.
궤양성 대장염 환자에서 심퍼니 유도 요법에 대한 임상시험의 위약 대조기간 중, 심각한 감염은 심퍼니 투여군에서 0.8%, 위약군에서 1.5%로 나타났다.
심퍼니 100 mg 투여군에서 기회감염 및 결핵을 포함한 심각한 감염의 발생률이 더 높았다.
모든 심각한 감염의 인년당 발생률은 심퍼니 100 mg 투여군에서 0.04건(95% 신뢰수준 : 0.04, 0.05), 심퍼니 50 mg 투여군에서 0.03건(95% 신뢰수준 : 0.02, 0.03) 이었다.
중증 지속성 천식 환자들을 포함한 탐색적 임상시험에서, 심퍼니 피하 투여군이 대조군에 비해 악성종양이 더 많이 발생하였다.
종양괴사인자(TNF) 저해제를 투여 받은 환자들에서 급성 간 부전을 포함한 중증 간 부작용이 보고되었다.
심각한 주입반응은 보고되지 않았다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 축성 척추관절염 및 중증의 지속성 천식의 임상 2상, 3상 대조 임상시험과 궤양성 대장염의 2/3상 임상시험에서, 심퍼니를 투여 받은 환자에서 심퍼니와 관련 있는 것으로 보이는 아니필락시스 반응은 나타나지 않았다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 축성 척추관절염 및 궤양성 대장염 환자에 대한 치료적 확증 시험에서 상기도 감염이 가장 흔한 약물이상반응으로 이 약 투여군에서 12.6%, 대조군에서는 11%가 보고되었다.
매우 흔하게(≥1/10) ;
흔하게(≥1/100, <1/10) ;
흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100) ;
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
일반적 주의’ 참조)
치료적 확증 시험의 위약 대조 기간 중 상기도 감염은 대조군의 11%(인년당 발생률 0.55건 ; 95% 신뢰구간 : 0.46, 0.64)에 비해 심퍼니 투여군의 12.6%(인년당 발생률 0.61건; 95% 신뢰구간 : 0.55, 0.67)에서 보고된 가장 흔한 약물이상반응이었다.
일반적 주의 참조)
일반적으로 이러한 간 효소 상승은 증상을 동반하지 않았다.
일반적으로 주사부위반응으로 인해 약물의 투여 중지가 필요하지는 않았다.
가장 흔하게 나타난 주입반응은 발진과 두통이었다.
아래의 빈도는 이 약에 대한 전세계 시판 후 조사에서의 약물이상반응 보고율을 반영하며, 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 정확하게 예측하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
매우 흔하게(≥1/10) ; 흔하게(≥1/100, <1/10) ; 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100) ; 드물게(≥1/10,000, <1/1,000) ; 매우 드물게(<1/10,000, 개별 보고 건수를 포함), 빈도 불명(현재의 자료로는 구체적인 빈도를 추정할 수 없음).
흔하지 않게
기타 부작용
심퍼니 투여 후 나타난 약물이상반응을 표 1에 요약하였다.
심퍼니를 피하 투여 및 정맥 투여 하였을 때 안전성 프로파일은 전반적으로 유사하였다.
약물이상반응은 기관계별 카테고리 내에서 다음과 같이 가장 빈번하게 발생하는 반응부터 기술하였다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염, 궤양성 대장염 환자에 대한 치료적 확증 시험에서 약 3년(중앙값)까지의 추적관찰 동안, 탈수초 질환의 발생률은 심퍼니 50 mg 투여군보다
심퍼니 100 mg 투여군에서 높게 나타났다.
이러한 결과는 소수의 보고 건수, 3상 임상시험의 설계 및 투여군별 추적관찰기간이 달랐다는 점을 고려하였을 때 달라질 수 있다.
④ 간 효소 상승
류마티스 관절염 및 건선성 관절염 치료적 확증 시험 중 대조 시험 기간 중 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 경미한 상승(>1, 및 < 3× ULN)이 심퍼니 투여군과 대조군 간에 유사한 비율로 보고되었다(22.1%∼27.4%).
강직성 척추염 및 방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 축성 척추관절염 임상에서 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 경미한 상승이 대조군(10.6%)보다
심퍼니 투여군(26.9%)에서 더 높은 비율로 보고되었다.
류마티스 관절염 및 건선성 관절염의 약 5년(중앙값)간의 추적 관찰 동안 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 경미한 상승은 심퍼니 투여군과 대조군 간에 유사하게 나타났다.
궤양성 대장염 환자에서의 심퍼니 유도 요법의 위약 대조 기간에서 경미한 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 상승(>1 및 <3X ULN)이 심퍼니 투여군 및 대조군에서 보고되었다(각 7.8% 및 6.9%).
궤양성 대장염 환자에 대한 치료적 확증 임상시험의 약 2년(중앙값)의 추적관찰 동안, 심퍼니를 투여 받은 환자에서 경미한 ALT 상승을 보인 환자의 비율은 24.7%이었다.
류마티스 관절염 및 강직성 척추염 환자에 대한 심퍼니 피하 투여 치료적 확증 시험기간 중 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 정상 상한치 대비 5배 이상의 상승이 대조군(0.0%)에 비해 심퍼니 투여군(0.4%∼0.9%)에서 더 높게 나타났다.
그러나 건선성 관절염 시험대상자에서는 이러한 경향이 관찰되지 않았다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염 및 강직성 척추염 환자에 대한 약 5년(중앙값)의 추적관찰 동안 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 정상 상한치 대비 5배 이상의 상승은 심퍼니 투여군과 위약군 간에 유사하였다.
방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 축성 척추관절염 환자에 대한 1년의 추적관찰 동안 보고된 사례는 없다.
궤양성 대장염의 유도 요법 치료적 확증 시험의 대조 시험 기간 중, 5배의 알라닌 아미노전이효소 상승이 이 약 투여군과 위약군에서 유사하게 나타났다(각 0.3%, 1.0%).
궤양성 대장염 환자에 대한 임상시험 중 평균 약 2년(중앙값)의 추적 관찰 동안, 5배 이상의 알라닌 아미노전이효소 상승을 보인 시험대상자의 비율은 0.8%이었다.
류마티스 관절염, 건선성 관절염, 강직성 척추염 및 방사선학적으로 강직성 척추염이 확인되지 않는 축성 척추관절염의 치료적 확증 시험기간 중 이전에 간 장애를 가지고 있었고 이 약과 병용약물을 함께 투여한 한 명의 시험대상자에서 황달을 동반하는 치명적인 비감염성 간염이 발병하였다.
이에 대한 이 약의 기여 인자 또는 악화 요인으로서의 역할은 배제할 수 없다.
3상 임상시험에서 많은 환자들이 간 효소의 상승을 일으키는 약물을 병용하고 있었기 때문에 이 약과 간 효소 상승 간의 관계는 명확하지 않다.
심퍼니 정맥 투여의 치료적 확증 시험기간 중, 간 효소 상승은 심퍼니 피하 투여와 비슷하게 관찰되었으나, 다음의 결과에서 차이가 있었다.
건선성 관절염 환자에 대한 심퍼니 정맥 투여 치료적 확증 시험의 대조 시험 기간 중, 경미한 알라닌 아미노전이효소(ALT)의 상승(>1 및<3X ULN)이 대조군(26%)에 비해 심퍼니 정맥 투여군(34%)에서 더 높게 나타났다.
알라닌 아미노전이효소(ALT)의 상승(≥3 및<5X ULN)은 대조군(0.4%)에 비해 심퍼니 정맥 투여군(2.9%)에서 더 높게 나타났다.
알라닌 아미노전이효소(ALT)의 정상 상한치 대비 5배 이상의 상승은 대조군(0.4%)에 비해 심퍼니 정맥 투여군(1.4%)에서 더 높게 나타났다.
⑤ 주사부위반응
치료적 확증 시험의 위약 대조 기간 중 심퍼니를 피하 투여 받은 시험대상자의 5.4%, 위약군의 2%가 주사부위반응을 경험하였다.
대다수의 주사부위반응은 경증 및 중등도였고 가장 빈번하게 나타난 소견은 주사부위 홍반이었다.
심퍼니를 정맥 투여한 치료적 확증 시험의 대조시험 기간 동안, 대조군의 0.2% 및 심퍼니 투여군의 2.8%에서 주입반응을 경험하였다.
2) 국내에서 5년 6개월 동안 궤양성 대장염 환자 130명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 21.54%(28명/130명, 43건)이었고, 이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 4.62%(6명/130명, 9건)이며, 복통, 항문 출혈, 결핵, 폐렴, 알레르기성 비염, 발열, 빈혈, 철 결핍성 빈혈, 심계항진이 각각 0.77%(1명/130명, 1건) 보고되었다.
중대한 이상사례 발현율은 7.69%(10명/130명, 14건)이며, 궤양성 대장염이 3.85%(5명/130명, 5건), 급성 신우신염과 백내장이 각각 0.77%(1명/130명, 2건), 거대세포 바이러스 대장염, 결핵, 폐렴, 회전근개 증후군, 폐 색전증이 각각 0.77%(1명/130명, 1건) 보고되었다.
이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 결핵 및 폐렴이 각각 0.77% (1명/130명, 1건) 보고되었다.
이 중 본제와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 3.85%(5명/130명, 5건)이었고, 복통, 항문 출혈, 알레르기성 비염, 심계 항진, 철 결핍성 빈혈이 각각 0.77% (1명/130명, 1건) 보고되었다.
3) 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료(1989-2018.12.31.)와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것들은 없었다.