- 주입관련반응은 주요 임상시험들(CLEOPATRA, NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY)에서 주입 중에 발생하거나 주입 당일에 발생한 과민반응, 아나필락시스 반응, 급성 주입반응 또는 사이토카인 방출 증후군으로 보고된 경우로 정의하였다.
주입관련반응은 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 관찰된 것과 종류 및 중증도가 일치하였고 대다수의 반응은 경증이거나 중등도였다.
③ 과민반응/아나필락시스
- 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 보고된 과민반응/아나필락시스의 전체 빈도는 위약 투여군에서 9.3%, 이 약 투여군에서 11.3%였으며, NCI-CTCAE 3-4등급 약물이상반응은 각각 2.5%, 2%로 나타났다.
전체적으로 보아, 위약 투여군에서 2명, 이 약 투여군에서 4명의 시험대상자가 아나필락시스를 경험하였다.
- 수술 전 및 수술 후 보조요법에 관한 임상시험(NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY)에서 과민반응/아나필락시스는 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 관찰된 것과 일치하였다.
NEOSPHERE 임상시험에서 이 약과 도세탁셀을 투여한 군에서 두 명이 아나필락시스를 경험하였다.
TRYPHAENA 및 APHINITY 임상시험에서 과민반응/아나필락시스의 전반적인 발생률은 이 약과 도세탁셀, 카보플라틴, 트라스투주맙(TCH)을 투여한 군에서 가장 높았고(각각 13.2%, 7.6%) NCI-CTCAE 3-4등급 약물이상반응은 각각 2.6%, 1.3% 였다.
중대하고 예상하지 못한 이상사례 발현율은 4.70%(50명/1,063명, 64건)이며, 결장염 0.28%(3명/1,063명, 3건), 저혈압 0.19%(2명/1,063명, 3건), 상복부 통증, 전신 부종, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, 폐렴, 패혈성 쇼크, 섭식 저하, 저칼륨 혈증, 심부전 각각 0.19%(2명/1,063명, 2건), 위장염, 클로스트리듐 디피실레 결장염, 폐염증, 저나트륨 혈증 각각 0.09%(1명/1,063명, 2건), 위염, 혈변 배설, 흑색변, 장염, 위 궤양 출혈, 흉부 붎편감, 혈소판 감소증, 림프절 병증, 뇌경색, 의식 소실, 척수 압박, C-반응 단백질 증가, 카테터 부위 감염, 요로 감염, 대상 포진, 연조직염, 인플루엔자, 후두염, 사지 농양, 가성막 결장염, 급성 신우신염, 편도염, 게실염, 수술 후 상처 감염, 패혈증, 대사성 산증, 쇼크, 시각 장애, 상완골 골절, 흉추 골절, 상처 출혈, 두근거림 각각 0.09%(1명/1,063명, 1건)이 보고되었다.
흔한 부작용
비록 발생률 및 가장 흔한 약물이상반응은 이 약 단독요법 또는 병용요법 여부에 따라 다양하였으나 이 약의 안전성은 대체로 여러 연구들에 걸쳐 일관되게 나타났다.
매우 흔함(1/10 이상), 흔함(1/100 이상 1/10 미만), 흔하지 않음(1/1,000 이상 1/100 미만),드묾(1/10,000 이상 1/1,000 미만), 매우 드묾(1/10,000 미만), 불명(가능한 데이터에서 산출할 수 없음)
-통합 데이터에 따르면 가장 흔한 약물이상반응(30% 이상)은 설사, 탈모, 구역, 피로, 호중구감소증 및 구토였다.
가장 흔한 NCI-CTCAE 3-4등급 약물이상반응(10% 이상)은 호중구감소증 및 발열성 호중구감소증이었다.
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔하지 않음
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔하지 않음
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
매우 흔함
이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 주입관련반응(≥1.0%)은 발열, 오한, 피로, 두통, 쇠약증, 과민, 구토였다.
- 모든 약물을 같은 날에 투약한 2주기 동안 이 약 투여군에서 가장 흔하게 발생한 주입관련반응(1.0% 이상)은 피로, 약물 과민, 미각이상, 과민, 근육통, 구토였다.
기타 부작용
1) 안전성 요약
- 1~3상 임상시험에서 6,000명 이상의 다양한 암종을 가진 시험대상자를 대상으로 다른 항암제와 이 약 병용요법의 안전성을 평가하였다.
이 연구들에는 주요 임상시험인 CLEOPATRA(n=808), NEOSPHERE(n=417), TRYPHAENA(n=225) 및 APHINITY(n=4,804)가 포함된다(표 2에 통합됨).
2) 전이성 및 조기 유방암
- 다음의 주요 임상시험 중 이 약 투여군에서 발생한 약물이상반응(ADR)을 표 2에 요약하였다.
· 전이성 유방암 환자에게 이 약과 트라스투주맙 및 도세탁셀을 병용투여한 CLEOPATRA 임상시험(n=453)
· 국소진행성, 염증성 혹은 조기 유방암 환자에게 수술 전 보조요법으로 이 약과 트라스투주맙 및 화학요법을 병용투여한 NEOSPHERE(n=309)와 TRYPHAENA 임상시험(n=218)
· 조기유방암 환자에게 수술 후 보조요법으로 이 약과 트라스투주맙 및 안트라싸이클린계 약물 포함 화학요법, 비-안트라싸이클린계 약물 포함 화학요법, 또는 탁산계 약물을 포함한 화학요법을 병용투여한 APHINITY 임상시험(n=2,364)
이 약은 트라스투주맙 및 화학요법제와 병용 투여하므로 특정 약물과 이상사례에 대한 인과관계를 확인하기 어렵다.
- 치료와 연관된 약물이상반응(ADR)을 MedDRA 신체기관 분류(SOC) 및 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
- 각 빈도 그룹 및 SOC 내에서 약물이상반응(ADR)은 빈도가 감소되는 순서로 나열하였다.
표 2.
이 약 투여 환자의 약물이상반응(ADR) 요약†
약물이상반응
(MedDRA Preferred Term)
신체기관계
이 약
+ 트라스투주맙
+ 화학요법제††
n = 3,344†††(100%)
빈도율%
빈도 분류
모든 등급
%
3-4등급
%
혈액 및 림프계 이상
호중구감소증
31.4
24.2
빈혈
24.8
5.7
발열성 호중구감소증*
11.9
11.8
백혈구감소증
10.8
6.1
심장 이상
좌심실 기능부전**
1.4
0.3
울혈성심부전**
0.1
<0.1
눈의 이상
눈물 증가
12.1
-
위장관계 이상
설사
67.9
8.9
구역
60.8
1.9
구토
30.0
1.7
구내염
24.9
1.6
변비
24.5
0.4
소화불량
13.2
<0.1
복통
11.7
0.4
전신 및 투여부위 이상
피로
44.3
3.3
점막염증
23.2
1.5
무력증
20.9
1.5
발열
18.9
0.6
말초부종
16.2
<0.1
면역계 이상
과민반응
3.3
0.4
약물 과민반응
2.5
0.4
감염
비인두염
12.8
<0.1
상기도감염
9.5
0.3
손발톱주위염
3.9
<0.1
대사 및 영양 이상
식욕 감퇴
23.1
0.8
근골격계 및 결합조직 이상
관절통
24.6
0.7
근육통
24.3
0.8
사지통증
10.0
0.2
신경계 이상
미각이상
22.7
<0.1
두통
21.8
0.4
말초감각 신경병증
15.7
0.5
말초신경병증
14.7
0.7
어지러움
11.2
0.1
감각이상
10.2
0.4
정신계 이상
불면증
15.9
0.2
호흡기, 흉곽 및 종격동 이상
코피
15.6
<0.1
기침
15.5
<0.1
11.5
0.5
흉막삼출
0.9
<0.1
피부 및 피하조직 이상
탈모
63.1
<0.1
발진
26.4
0.5
손발톱 이상
12.9
0.3
소양증
12.9
<0.1
피부건조
11.7
<0.1
혈관 이상
홍조
15.7
0.1
†표 2는 CLEOPATRA(자료 cutoff 2014년 02월 11일, 이 약의 투여 주기 중간값 24회), 수술 전 보조요법 투여 임상시험인 NEOSPHERE(모든 투여군에서 이 약의 투여 주기 중간값 4회)와 TRYPHAENA(이 약의 투여 주기 중간값 3회(FEC 요법 후 이 약+트라스투주맙+도세탁셀) 또는 6회(이 약+트라스투주맙+FEC 투여 후 이 약+트라스투주맙+도세탁셀 투여군, 이 약+TCH 투여군)) 및 APHINITY(이 약의 투여 주기 중간값 18회)에서 전체 투여 기간을 모두 포함한 자료임
††NEOSPHERE 임상시험에서 108명의 환자가 도세탁셀 없이 이 약과 트라스투주맙을 투여받았고 94명의 환자가 트라스투주맙 없이 이 약과 도세탁셀을 투여받았음
†††CLEOPATRA 임상시험에서 위약 투여군으로 무작위 배정되고 이 전에 이 약에 노출된 적이 없는 45명의 환자가 이 약 투여군으로 교차되었고, 이 약을 투여한 3,344명의 환자에 포함되었음
- 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 치료 중 좌심실 기능부전의 발생률은 이 약을 투여한 군보다
위약을 투여한 군에서 더 높았다(각각 6.6%와 8.6%).
증후성 좌심실 기능부전의 발생률도 이 약을 투여한 그룹에서 더 낮았다(위약 투여군 1.8%, 이 약 투여군 1.5%).
- 수술 전 보조요법 치료로서 이 약을 4주기 동안 투여받은 NEOSPHERE 임상시험에서 좌심실 기능부전의 발생률(전체적인 치료 기간 동안)은 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군(1.9%)과 비교하였을 때 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군(7.5%)에서 더 높았다.
이 약과 트라스투주맙을 투여한 군에서 증후성 좌심실 기능부전이 한 건 보고되었다.
- TRYPHAENA 임상시험에서 좌심실 기능부전의 발생률(전체적인 치료 기간 동안)은 이 약과 트라스투주맙, 5-플루오로우라실, 에피루비신 및 싸이클로포스파마이드(FEC) 투여 후 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군에서 8.3%이었고, FEC 투여 후 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군에서 9.3%, 이 약을 TCH와 함께 투여한 군에서 6.6%이었다.
증후성 좌심실 기능부전(울혈성심부전)의 발생률은 FEC 투여 후 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군(이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여하기 이전, FEC 투여 중 증후성 좌심실 기능부전을 겪은 환자는 제외)에서 1.3%이었고, 이 약을 TCH와 함께 투여한 군에서도 1.3%이었다.
이 약과 트라스투주맙, FEC 투여 후 이 약과 트라스투주맙, 도세탁셀을 투여한 군에서는 증후성 좌심실 기능부전을 경험한 환자는 없었다.
-BERENICE 임상시험의 수술 전 보조요법 기간 동안 NYHA Class III/IV 증후성 좌심실기능부전(LVD)(NCI-CTCAE v.4에 따른 울혈성 심부전) 발생률은 용량집중(dose dense) AC 투여 후 이 약+트라스투주맙+파클리탁셀 투여군에서 1.5%였고 FEC 투여 후 이 약+트라스투주맙+도세탁셀 투여군에서는 발생하지 않았다(0%).
무증후성 좌심실기능부전(LVD)(NCI-CTCAE v.4에 따른 PT 박출률 감소) 발생률은 용량집중(dose dense) AC 투여 후 이 약+트라스투주맙+파클리탁셀 투여군에서 7%, FEC 투여 후 이 약+트라스투주맙+도세탁셀 투여군에서 3.5%였다.
-APHINITY 임상시험에서, LVEF가 기저치보다
10% 이상 감소하여 50% 미만이 되는 증후성 심부전(NYHA class III 또는 IV)의 발생률은 1% 미만이었다(이 약 투여군에서 0.6%, 위약 투여군에서 0.2%).
증후성 심부전을 경험한 환자 중, 이 약 투여 환자의 46.7% 및 위약 투여 환자의 66.7%는 data cutoff 시점에 회복이 되었다(2번 연속으로 LVEF 측정값이 50% 넘는 것으로 정의).
대부분의 이상사례는 안트라싸이클린계 약물 투여 환자에서 보고되었다.
LVEF가 기저치보다
10% 이상 감소하여 50% 미만이 되는 무증후성 또는 경증의 증후성 LVEF 감소(NYHA class II)는 이 약 투여 환자군 중 2.7%, 위약 투여 환자군 중 2.8%에서 보고되었다.
이 중 이 약 투여 환자의 79.7%와 위약 투여 환자의 80.6%는 data cutoff 시점에 회복이 되었다.
② 주입관련반응
주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 이 약과 연관된 반응을 평가하기 위하여 트라스투주맙 및 도세탁셀 투여 전날에 이 약을 투여하였다.
이 약의 최초 투여일의 주입관련반응 전체 빈도는 위약 투여군에서 9.8%, 이 약 투여군에서 13.2%로 나타났으며, 대부분 경증 또는 중등도의 주입관련반응이었다.
- 수술 전 및 수술 후 보조요법에 대한 임상시험(NEOSPHERE, TRYPHAENA, APHINITY)에서 이 약은 다른 시험약물과 함께 같은 날에 투여되었다.
주입관련반응은 이 약 투여(트라스투주맙 및 화학요법과 병용투여) 첫날에 환자 중 18.6-25.0%에서 발생하였다.
- 전반적으로 과민반응의 대부분은 경증 또는 중등도였고, 치료 시 해결되었다.
임상시험의 용량 조절을 근거로 할 때 대부분의 반응은 도세탁셀 주입에 따른 2차적인 반응으로 평가되었다.
④ 발열성 호중구감소증 : 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 두 투여군의 시험대상자 대부분은 적어도 한 번의 백혈구 감소를 경험하였으며(이 약 투여군에서 62.4%, 위약 투여군에서 58.2%), 이들 중 대부분은 호중구 감소였다.
발열성 호중구감소증은 이 약 투여군의 13.8%, 위약 투여군의 7.6% 환자에서 발생했다.
두 투여군에서 발열성 호중구감소증을 경험한 환자의 비율은 치료의 최초 주기에서 가장 높았으며 그 이후에는 점진적으로 감소하였다.
발열성 호중구감소증은 다른 인종 및 다른 지역의 시험대상자와 비교할 때 두 투여군에서 아시아 환자의 빈도가 높았다.
아시아 시험대상자 중에서 발열성 호중구감소의 빈도는 위약 투여군(12%)과 비교하여 이 약 투여군(26%)이 높았다.
⑤ 설사 : 주요 임상시험(CLEOPATRA)에서 설사는 이 약 투여군에서 66.8%, 위약 투여군에서 46.3% 비율로 발생하였다.
대부분은 경증-중등도였으며 치료의 최초 몇 번의 주기 동안 발생하였다.
NCI-CTCAE 3-4등급 설사는 이 약 투여군에서 7.9%, 위약 투여군에서 5.0%였다.
가장 긴 시간 발생한 기간의 중간값은 이 약 투여군에서 17일, 위약 투여군에서 8일이었다.
설사는 지사제로 적극적으로 처치함으로써 잘 관리되었다.
⑥ 발진 : 발진은 이 약 투여군에서 45.2%, 위약 투여군에서 36.0% 비율로 발생하였다.
대부분은 1등급 또는 2등급 이었으며 최초 2회 주기에서 발생하였다.
국소 또는 경구 여드름 치료제와 같은 표준 치료에 반응하였다.
⑦ 실험실수치 이상 : 주요 임상시험(CLEOPATRA, NEOSPHERE, APHINITY)에서 NCI-CTCAE 3-4등급 호중구감소증 발생률은 이 약 투여군과 대조군 간에 유사하였다.
4) 국외 시판 후 정보
자발적 보고 및 문헌 조사를 근거로 한 시판 후 조사에서 다음과 같은 약물이상반응이 발견되었다.
MedDRA의 신체기관계에 따라 약물이상반응이 나열되었다.
표3.
시판 후 조사에서 발견된 약물 이상 반응
신체기관계
이상사례
대사 및 영양 이상
종양용해증후군
5) 실험실적 검사치의 이상
시판 후 조사에서 보고된 실험실적 검사치의 이상은 이 약의 임상시험으로부터 보고된 자료와 일관되게 나타났다.
6) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 8년 동안 전이성 유방암 및 조기 유방암 환자 1,063명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사 결과, 이상사례 발현율은 79.49%(845명/1,063명, 4,169건)이었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물이상반응 발현율은 51.08%(543명/1,063명, 2,384건)이며, 설사 19.85%(211명/1,063명, 245건), 오심 11.57%(123명/1,063명, 138건), 구내염 8.28%(88명/1,063명, 94건), 중성구 감소증 7.06%(75명/1,063명, 191건), 근육통 6.21%(66명/1,063명, 69건), 중성구 수 감소 5.74%(61명/1,063명, 149건), 탈모증 5.46%(58명/1,063명, 60건), 식욕 감소 5.27%(56명/1,063명, 59건), 빈혈 5.17%(55명/1,063명, 68건), 알라닌 아미노 전이 효소 증가 5.17%(55명/1,063명, 61건), 소양증 5.17%(55명/1,063명, 55건), 발열성 중성구 감소증 5.08%(54명/1,063명, 68건), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 4.99%(53명/1,063명, 62건), 구토 4.70%(50명/1,063명, 55건), 말초 감각 신경 병증 4.42%(47명/1,063명, 48건), 말초 부종 4.33%(46명/1,063명, 49건), 발열 4.23%(45명/1,063명, 45건), 발진 4.14%(44명/1,063명, 45건), 변비 3.10%(33명/1,063명, 34건), 피로 3.10%(33명/1,063명, 33건), 소화 불량 2.73%(29명/1,063명, 30건), 두통 2.45%(26명/1,063명, 29건), 말초 신경 병증 1.98%(21명/1,063명, 21건), 어지러움 1.88%(20명/1,063명, 21건), 복통, 불면 각각 1.88%(20명/1,063명, 20건), 상복부 통증 1.79%(19명/1,063명, 19건), 오한, 치핵 각각 1.69%(18명/1,063명, 19건), 무력증, 미각 이상 각각 1.69%(18명/1,063명, 18건), 기침 1.60%(17명/1,063명, 18건), 농포성 발진 1.60%(17명/1,063명, 17건), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 1.41%(15명/1,063명, 15건), 섭식 저하 1.32%(14명/1,063명, 24건), 관절통 1.22%(13명/1,063명, 14건), 위염 1.22%(13명/1,063명, 13건), 콧물 1.13%(12명/1,063명, 12건), 호흡 곤란 1.03%(11명/1,063명, 11건), 사지 통증 0.94%(10명/1,063명, 10건), 건성 피부, 안면 부종 각각 0.85%(9명/1,063명, 9건), 전신 부종, 위장관 장애 각각 0.75%(8명/1,063명, 8건), C-반응 단백질 증가 0.66%(7명/1,063명, 19건), 상기도 감염 0.66%(7명/1,063명, 10건), 코 염증 0.66%(7명/1,063명, 7건), 비출혈 0.56%(6명/1,063명, 7건), 약물 발진, 손발톱 감염, 시야 흐림 각각 0.56%(6명/1,063명, 6건), 접촉 피부염 0.47%(5명/1,063명, 6건), 방광염, 손발톱 변색, 여드름양 피부염, 혈변 배설 각각 0.47%(5명/1,063명, 5건), 항문 출혈, 홍반, 두드러기, 피부염, 습진, 혈소판 수 감소, 배뇨 곤란, 혈뇨 각각 0.38%(4명/1,063명, 4건), 위장염 0.28%(3명/1,063명, 6건), 구인두 통증, 저혈압, 눈 장애 각각 0.28%(3명/1,063명, 4건), 복부 불편감, 항문 염증, 치통, 흉통, 손발톱 장애, 소양성 발진, 지각 이상, 요로 감염, 손발톱 주위염, 질 감염, 등허리 통증, 골 통증, 노작성 호흡 곤란, 림프 부종, 눈 건조 각각 0.28%(3명/1,063명, 3건), 연하 곤란, 복부 팽창, 입 궤양 형성, 항문 루, 상복부의 불편감, 구강 통증, 흉부 불편감, 통증, 한랭감, 부종, 수포, 손발톱 박리증, 피부 통증, 여드름, 수포성 피부염, 감각 저하, 진전, 비인두염, 모낭염, 대상 포진, 피하 농양, 치은염, 피부 감염, 저칼륨 혈증, 고혈압, 안 불편감, 안검염, 외음질 건조, 월경 불규칙, 빈뇨, 심장 장애 각각 0.19%(2명/1,063명, 2건), 백혈구 감소증 0.09%(1명/1,063명, 3건), 발성 장애, 폐염증, 과민성 0.09%(1명/1,063명, 2건), 직장 통증, 결장염, 위 식도 역류질환, 흑색변, 항문 열창, 부드러운 대변, 위 궤양, 위 궤양 출혈, 잇몸 통증, 항문 소양증, 위 출혈, 식도염, 구강 이상 감각, 타액선 통증, 말초 종창, 혈관 외 유출, 점막 염증, 분비물 배출, 혈소판 감소증, 백혈구증, 다한증, 피부 과다
색소 침착, 피부 병변, 식은땀, 건조 습진, 반점, 손발톱 통증, 손발톱 탈락, 만성 염증성 탈수초 다발 신경근 병증, 이상 감각, 안면 신경 장애, 의식 소실, 운동 말초 신경 병증, 발작, 박출률 감소, 혈액 크레아티닌 증가, 심박출량 감소, 백혈구 수 감소, 카테터 부위 감염, 폐렴, 연조직염, 후두염, 중이염, 상처 감염, 헤르페스 바이러스 감염, 편도염, 기종성 방광염, 종기, 생식기 헤르페스, 볼거리, 구강 칸디다증, 외이도염, 패혈증, 포도상 구균 열상 피부 증후군, 백선 감염, 바이러스 감염, 옆구리 통증, 근육 쇠약, 서혜부 통증, 근육 감소증, 습성 기침, 알레르기성 비염, 인두 감각 이상, 코 불편감, 코 궤양, 구인두 불편감, 흉막 통증, 고혈당증, 우울증, 불안, 우울한 기분, 안면의 홍조, 홍조, 안검 경련, 눈 종창, 눈꺼풀 자극, 눈물 분비 증가, 안 충혈, 안 건조증, 유방 분비물, 외음질 통증, 회음 통증, 생식기 소양증, 질 분비물, 외음질 소양증, 외음질 발진, 주입 관련 반응, 피부 찰과상, 표재성 눈 손상, 출혈성 방광염, 소변 이상, 두근거림, 심부전, 빈맥, 좌심실 기능 이상, 동성빈맥, 독성 심근 병증, 이통, 중이 삼출, 간염, 발치 각각 0.09%(1명/1,063명, 1건)이 보고되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 발현율은 7.71%(82명/1,063명, 122건)이며, 발열성 중성구 감소증 4.14%(44명/1,063명, 54건), 설사 1.22%(13명/1,063명, 17건), 중성구 수 감소 0.94%(10명/1,063명, 13건), 무력증 0.38%(4명/1,063명, 4건), 오심, 발열, 중성구 감소증 각각 0.19%(2명/1,063명, 2건), 빈혈, 위장염, 폐염증, 저혈압 각각 0.09%(1명/1,063명, 2건), 소화 불량, 구토, 복통, 상복부 통증, 혈변 배설, 결장염, 흑색변, 위 궤양 출혈, 어지러움, 의식 소실, 알라닌 아미노 전이 효소 증가, 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가, C-반응 단백질 증가, 폐렴, 패혈증, 호흡 곤란, 섭식 저하, 저칼륨 혈증, 두근거림, 심부전 각각 0.09%(1명/1,063명, 1건)이 보고되었다.
색소 침착, 식은땀, 욕창 궤양, 탈락 피부염, 건조 습진, 감입 손발톱, 반점, 야간 발한, 손발톱 통증, 손발톱 탈락, 자색반, 뇌경색, 목성 통증, 만성 염증성 탈수초 다발 신경근 병증, 운동 이상, 안면 신경 장애, 미각 저하, 의식 소실, 운동 기능 이상, 근육 강직, 신경통, 운동 말초 신경 병증, 발작, 척수 압박, 혈액 크레아티닌 증가, 심전도 이상, 감마-글루타밀 전이 효소 증가, 체중 증가, 유방 연조직염, 흉벽 농양, 게실염, 진균성 귀 감염, 기종성 방광염, 종기, 생식기 농양, 생식기 헤르페스, 국소 감염, 수막염, 볼거리, 구강 칸디다증, 구강 헤르페스, 외이도염, 골반 염증성 질환, 치관 주위염, 복막염, 수술 후 상처 감염, 고름 물집, 패혈증, 포도상 구균 열상 피부 증후군, 포도상 구균 패혈증, 백선 감염, 족 백선, 바이러스 감염, 주관절 변형, 서혜부 통증, 척주 후만증, 근육 연축, 근골격 불편감, 턱 골 괴사, 골다공증, 관절 주위염, 근육 감소증, 연조직 괴사, 인두 감각 이상, 과다
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 25.78%(274명/1,063명, 530건)이며, 알라닌 아미노 전이 효소 증가 5.17%(55명/1,063명, 61건), 아스파르트산 아미노 전이 효소 증가 4.99%(53명/1,063명, 62건), 상복부 통증 1.79%(19명/1,063명, 19건), 치핵 1.69%(18명/1,063명, 19건), 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군 1.41%(15명/1,063명, 15건), 섭식 저하 1.32%(14명/1,063명, 24건), 위염 1.22%(13명/1,063명, 13건), 콧물 1.13%(12명/1,063명, 12건), 안면 부종 0.85%(9명/1,063명, 9건), 전신 부종, 위장관 장애 각각 0.75%(8명/1,063명, 8건), C-반응 단백질 증가 0.66%(7명/1,063명, 19건), 시야 흐림 0.56%(6명/1,063명, 6건), 접촉 피부염 0.47%(5명/1,063명, 6건), 혈변 배설, 여드름양 피부염, 손발톱 변색, 방광염 각각 0.47%(5명/1,063명, 5건), 항문 출혈, 홍반, 두드러기, 피부염, 습진, 혈소판 수 감소, 배뇨 곤란, 혈뇨 각각 0.38%(4명/1,063명, 4건), 위장염 0.28% (3명/1,063명, 6건), 구인두 통증, 저혈압, 눈 장애 각각 0.28%(3명/1,063명, 4건), 항문 염증, 치통, 흉통, 요로 감염, 질 감염, 등허리 통증, 골 통증, 림프 부종, 눈 건조 각각 0.28%(3명/1,063명, 3건), 연하 곤란, 복부 팽창, 입 궤양 형성, 손발톱 박리증, 안 불편감, 심장 장애, 항문 루, 구강 통증, 흉부불편감, 통증, 한랭감, 부종, 수포, 피부 통증, 여드름, 수포성 피부염, 감각 저하, 진전, 모낭염, 대상 포진, 피하 농양, 치은염, 피부 감염, 저칼륨 혈증, 고혈압, 안검염, 외음질 건조, 월경 불규칙, 빈뇨 각각 0.19%(2명/1,063명, 2건), 발성 장애, 폐염증 각각 0.09%(1명/1,063명, 2건), 직장 통증, 결장염, 위 식도 역류 질환, 흑색변, 항문 열창, 부드러운 대변, 위 궤양, 위 궤양 출혈, 잇몸 통증, 항문 소양증, 위 출혈, 식도염, 구강 이상 감각, 타액선 통증, 혈관 외 유출, 분비물 배출, 혈소판 감소증, 백혈구증, 다한증, 피부 과다