Anti-Platelet Trialists' Collaborations (APTC) (심혈관계 사망, 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중)에서 사전에 정의한 평가변수 중 하나인 심혈관계 이상반응 및 사망에 대해 무작위배정 비교 임상시험 및 장기 연장시험에서 판정하였다.
생명을 위협하는 스티븐스-존슨 증후군 및 급성 아나필락시스 반응 또는 쇼크를 포함하여, 심각한 알러지반응, 과민반응이 이 약의 사용시 드물게 보고되었다.
심각한 과민반응은 몇몇 사례에서 신장 또는 간의 장애와 관련이 있었다.
흔한 부작용
가장 흔한 이상반응 : 3개의 6개월 또는 12개월 동안 무작위배정, 비교임상시험에서 보고된 연구자가 관찰한 가장 흔한 약물과 관련된 이상반응은 표1과 같다.
이 약 투여시 약물과 인과관계가 있어 보이는 가장 흔하게 나타난 이상반응은 간기능 검사 이상으로 ALT상승 (14.1%), AST 상승 (9.9%) 이었다.
기타 부작용
국내외 임상시험에서 총 2,828명이 이 약 1일 40mg 또는 80mg을 투여받았다.
1) 무작위 비교임상시험
임상시험에서 2,757명의 환자가 이 약 1일 40mg 또는 80mg을 투여 받았다.
1일 40mg을 559명이 6개월 이상 투여받았다.
1일 80mg을 1,377명이 6개월 이상, 674명이 1년 이상, 515명이 2년 이상 투여받았다.
- 피부 및 피하조직계 이상 : 탈모증, 혈관부종, 피부염, 피부그림증(dermographism), 반상출혈, 습진, 모발 변색, 모발성장 이상, 땀과다증, 피부박리, 점상출혈, 광과민증, 가려움증, 자색반증, 피부변색/색소침착 변화, 피부병변, 액취이상, 두드러기
- 혈관계 이상 : 홍조, 안면홍조, 고혈압, 저혈압,
- 실험실적 검사 이상 : 활성형 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 연장, 크레아틴 증가, 중탄산염 감소, 나트륨 증가, EEG 이상, 포도당 증가, 콜레스테롤 증가, 중성지방 증가, 아밀라제 증가, 칼륨 증가, 갑상선자극호르몬 증가, 혈소판 감소, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, MCV 증가, 적혈구 감소, 크레아티닌 증가, 혈중요소 증가, 혈중 요소/크레아티닌 비율 증가, CPK 증가, ALP 증가, LDH 증가, PSA 증가, 뇨박출량 증가/감소, 림프구수 감소, 호중구수 감소, 백혈구수 증가/감소, 혈액응고검사 이상, 저밀도지단백 증가, 프로트롬빈 시간 연장, 뇨원주, 뇨중 백혈구 및 단백 양성
- 기타 : 타박상
2) 심혈관계 안전성
무작위배정 비교 3상 임상시험에서 1년 동안 환자 100명당 판정된 APTC 사건(event) 발생율은 다음과 같다.
위약군 0 (95% 신뢰구간 0.00-6.16), 이 약 40mg 투여군 0 (95% 신뢰구간 0.00-1.08), 이 약 80mg 투여군 1.09 (95% 신뢰구간 0.44-2.24), 알로푸리놀 투여군 0.60 (95% 신뢰구간 0.16-1.53).
장기 연장시험에서, 판정된 APTC 사건(event) 발생율은 이 약 80mg 투여군에서 0.97 (95% 신뢰구간 0.57-1.56), 알로푸리놀 투여군에서 0.58 (95% 신뢰구간 0.02-3.24) 이었다.
전반적으로 판정된 APTC 발생율이 이 약 투여군에서 알로푸리놀 투여군보다
높았다.
이 약과의 연관성은 확립되지 않았다.
심근경색 및 뇌졸중에 대한 징후 및 증상을 주의깊게 모니터링하여야 한다.
3) 국내에서 실시된 임상시험
무작위배정 위약대조 임상시험에서 71명의 환자에게 4주 동안 이 약 40mg 또는 80mg을 투여하였을 때, 약물과 관련된 이상반응은 대부분 경증 또는 중등도였다.
이를 제외하고는 모두 1명의 피험자에서 발생하였다.
4) 외국의 시판후 조사결과
대부분의 경우에서 이러한 반응은 이 약의 투여 후 한달 이내에 발생하였다.
전부는 아니지만 이들 중 일부 환자에서 이전에도 알로푸리놀에서 과민반응 및/또는 신장장애가 보고되었다.
이 약과의 연관성은 명확하지 않으나 이 약을 복용한 일부 환자에서 간부전과 황달, 간장애 및 간기능 이상이 보고되었다.
무작위대조 임상시험에서 이 약을 복용한 후 AST 및 ALT 수치가 정상상한치의 3배 이상으로 증가한 환자는 각각 2%, 3%였으며, 이 때 대조군(알로푸리놀 복용군)에서는 각각 2%, 2%로 관찰되었다.
이러한 간기능 검사 수치 이상은 이 약의 용량과 무관하게 관찰되었다.
그 외 혈관부종과 무과립구증, 횡문근융해증이 드물게 보고되었다.
5) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,510명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.22%(78/3,510명, 총 103건)로 보고되었다.
이 중 중대한 이상사례의 발현율은 0.28%(10/3,510명, 15건)로 흉통 0.06% (2/3,510명, 2건), 간성혼수, 기침, 난청, 무력증, 발열, 복통, 설사, 악성폐신생물, 인플루엔자양증상, 위염, 통풍, 핍뇨, 흉막삼출 각 0.03%(1/3,510명, 1건), 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 이상사례는 난청 0.03%(1/3,510명, 1건)이 보고되었으며, 예상하지 못한 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 0.57%(20/3,510명, 총 20건)로 보고되었으며, 보고된 예상하지 못한 이상사례는 설사 0.14%(5/3,510명, 5건), 독성간염 0.06%(2/3,510명, 2건), 가려운 발진, 간성 혼수, 단순 포진, 대변실금, 배뇨곤란, 잦은장운동, 편도선염, 흉막삼출, 알레르기성 비염, 발 골절, 핍뇨, 악성 폐신생물, 말초 동맥 폐색 질환 각 0.03%(1/3,510명, 1건) 등으로 조사되었다.
이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 발현율은 0.06%(2/3,510명, 총 2건)로 독성 간염 0.06%(2/3,510명, 2건)이 보고되었다.
② 이 약에 대한 국내 재심사 이상사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 이상사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 이상사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 이상사례 중 새로 확인된 것은 없었다.