기타 부작용

1) 임상시험에서의 경험
임상시험은 다양한 조건에서 수행되므로, 관찰된 이상반응 비율은 다른 임상시험들에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없고 실제 임상에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.
(1) 임상시험 2: 이 약과 레트로졸과의 병용투여
에스트로겐 수용체(ER)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2 (HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서의 일차 내분비 요법.
이 약(125 mg/day)과 레트로졸(2.5 mg/day) 병용투여군 대비 위약과 레트로졸 병용투여군의 안전성이 임상시험 2(PALOMA-2)에서 평가되었다.
아래에 기술된 자료는 임상시험 2의 ER-양성, HER2-음성 진행성 유방암 환자 666명 중 한번 이상 이 약과 레트로졸 병용투여를 받은 적 있는 444명의 이 약 노출 결과를 반영한 것이다.
이 약과 레트로졸 병용투여 기간의 중앙값은 19.8개월이었고 위약과 레트로졸 병용투여 기간의 중앙값은 13.8개월이었다.
등급에 관계없이 이상반응으로 인한 투여용량 감소는 이 약과 레트로졸을 병용투여한 환자의 36%에서 발생하였다.
임상시험 2에서는 레트로졸의 투여용량 감소가 허용되지 않았다.
이상반응으로 인한 영구 투여중단은 이 약과 레트로졸을 병용투여한 444명의 환자 중 43명(9.7%)에서 발생하였고, 위약과 레트로졸을 병용투여한 222명의 환자 중 13명(5.9%)에서 발생하였다.
이 약과 레트로졸 병용투여군에서 영구 투여중단으로 이어진 이상반응에는 호중구감소증(1.1%), 알라닌 아미노전달효소 증가(0.7%)가 포함되었다.
이 약과 레트로졸을 병용투여한 환자에서 가장 빈번하게 보고된 3 등급 이상의 이상반응(≥5%)은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증, 백혈구감소증, 감염 및 빈혈이 있었다.
임상시험 2에서 이 약과 레트로졸 병용 또는 위약과 레트로졸 병용투여 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)을 표 4에 나열하였다.
이 약과 레트로졸 병용투여
(N=444)
위약과 레트로졸 병용투여
(N=222)
모든 등급
3등급
4등급
모든 등급
3등급
4등급
이상반응
%
%
%
%
%
%
감염
감염a
60b
6
1
42
3
0
혈액 및 림프계
호중구감소증c
80
56
10
6
1
1
백혈구감소증d
39
24
1
2
0
0
빈혈e
24
5
<1
9
2
0
혈소판감소증f
16
1
<1
1
0
0
대사 및 영양
식욕감소
15
1
0
9
0
0
신경계
미각이상
10
0
0
5
0
0
위장관
구내염g
30
1
0
14
0
0
구역
35
<1
0
26
2
0
설사
26
1
0
19
1
0
구토
16
1
0
17
1
0
피부 및 피하조직
탈모
33h
N/A
N/A
16i
N/A
N/A
발진j
18
1
0
12
1
0
피부 건조
12
0
0
6
0
0
전신 및 투여부위
피로
37
2
0
28
1
0
무력증
17
2
0
12
0
0
발열
12
0
0
9
0
0
MedDRA에 따른 선호용어(PTs)로 기재됨.
CTCAE 4.0에 따른 등급.
CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준), N=환자 수, N/A=해당사항 없음
a 감염은 감염및감염증 SOC의 PTs로 보고된 모든사례를 포함한다.
c 호중구감소증은 다음의 PTs를 포함: 호중구감소증, 호중구 수 감소
d 백혈구감소증은 다음의 PTs를 포함: 백혈구감소증, 백혈구 수 감소
e 빈혈은 다음의 PTs를 포함: 빈혈, 헤모글로빈 감소, 적혈구용적률 감소
f 혈소판감소증은 다음의 PTs를 포함: 혈소판감소증, 혈소판 수 감소
g 구내염은 다음을 포함: 아프타성 궤양, 입술염, 설염, 혀통증, 구강궤양, 점막염증, 구강통증, 입인두 불편감, 입인두 통증, 구내염.
h 1등급 사례 – 30%, 2등급 사례 – 3%.
i 1등급 사례 – 15%, 2등급 사례 – 1%.
j 발진은 다음의 PTs를 포함: 발진, 반점구진발진, 가려움성발진, 홍반성발진, 구진성발진, 피부염, 여드름모양 피부염, 독성피부발진
임상시험2의 이 약과 레트로졸 병용 투여군에서 전체 발생률이 10.0% 미만인 추가의 이상반응에는 알라닌 아미노전달효소 증가(9.9%), 아스파르테이트 아미노전달효소 증가(9.7%), 코출혈(9.2%), 눈물흘림 증가(5.6%), 눈건조(4.1%), 시야흐림(3.6%), 및 발열성 호중구감소증(2.5%)이 포함되었다.
[표 5] 임상시험 2에서의 실험실적 검사 이상
이 약과 레트로졸 병용투여
(N=444)
위약과 레트로졸 병용투여
(N=222)
실험실적검사 이상
모든 등급
%
3등급
%
4등급
%
모든 등급
%
3등급
%
4등급
%
백혈구 감소
97
35
1
25
1
0
호중구 감소
95
56
12
20
1
1
빈혈
78
6
0
42
2
0
혈소판 감소
63
1
1
14
0
0
아스파르테이트 아미노전달효소 증가
52
3
0
34
1
0
알라닌 아미노전달효소 증가
43
2
<1
30
0
0
N=환자 수.
(2) 임상시험 3: 이 약과 풀베스트란트와의 병용투여
호르몬수용체(HR)-양성 및 사람상피세포 성장인자수용체2(HER2)-음성인 진행성 또는 전이성 유방암 환자 중 이전의 보조요법 또는 전이성 내분비요법을 받은 이후에 질환이 진행된 환자
이 약(125 mg/day)과 풀베스트란트(500 mg) 병용투여군과 위약과 풀베스트란트 병용투여 군의 안전성이 임상시험 3(PALOMA-3)에서 평가되었다.
아래에 기술된 자료는 임상시험 3의 HR-양성, HER2-음성 진행성 또는 전이성 유방암 환자 517명 중 한 번 이상 이 약과 풀베스트란트 병용투여를 받은 적 있는 345명의 이 약 노출 결과를 반영한 것이다.
이 약과 풀베스트란트 병용투여 기간의 중앙값은 10.8개월, 위약과 풀베스트란트 병용 투여기간의 중앙값은 4.8개월이었다.
등급에 관계없이 이상반응으로 인한 용량감소는 임상시험 3에서 이 약과 풀베스트란트를 병용투여한 환자의 36%에서 발생했다..
임상시험 3에서 풀베스트란트의 투여용량 감소는 허용되지 않았다.
임상시험 3에서 이상반응으로 인한 투여의 영구중단은 이 약과 풀베스트란트를 병용투여한 345명 중 19명(6%)에서 발생했고 위약과 풀베스트란트를 병용투여한 172명의 환자 중 6명(3%)에서 발생했다.
이 약과 풀베스트란트를 병용 투여한 환자에서 투여중단의 원인이 된 이상반응은 피로(0.6%), 감염(6%), 혈소판감소증(0.6%)이었다..
이 약과 풀베스트란트를 병용투여한 환자에서 가장 빈번하게(≥5%) 보고된 3 등급 이상의 이상반응은 빈도가 감소하는 순으로 호중구감소증 및 백혈구감소증 이었다.
임상시험 3에서 이 약과 풀베스트란트 병용 또는 위약과 풀베스트란트를 병용투여한 환자에서 보고된 이상반응(≥10%)을 표 6에 나열하였다.
이상반응
이 약과 풀베스트란트 병용투여
(N=345)
위약과 풀베스트란트 병용투여
(N=172)
모든 등급
3등급
4등급
모든 등급
3등급
4등급
%
%
%
%
%
%
감염
감염a
47b
3
1
31
3
0
혈액 및 림프계
호중구감소증
83
55
11
4
1
0
백혈구감소증
53
30
1
5
1
1
빈혈
30
4
0
13
2
0
혈소판감소증
23
2
1
0
0
0
대사 및 영양
식욕 감소
16
1
0
8
1
0
위장관
구역
34
0
0
28
1
0
구내염c
28
1
0
13
0
0
설사
24
0
0
19
1
0
구토
19
1
0
15
1
0
피부 및 피하조직
탈모
18d
N/A
N/A
6e
N/A
N/A
발진f
17
1
0
6
0
0
전신 및 투여 부위
피로
41
2
0
29
1
0
발열
13
<1
0
5
0
0
CTCAE 4.0에 따라 등급 지정.
CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준), N=환자 수, N/A=해당사항 없음.
a 감염은 감염 및 감염증 SOC의 PTs로 보고된 모든 사례를 포함한다.
c 구내염은 다음을 포함: 아프타성 궤양, 입술염, 설염, 혀통증, 구강궤양, 점막염증, 구강통증, 입인두 불편감, 입인두 통증, 구내염.
d 1등급 사례 – 17%, 2등급 사례 – 1%.
e 1등급 사례 – 6%.
f 발진은 다음을 포함: 발진, 반점구진발진, 가려움성발진, 홍반성발진, 구진성발진, 피부염, 여드름모양 피부염, 독성피부발진
임상시험 3의 이 약과 풀베스트란트 병용투여군에서 전체 발생률이 10.0% 미만인 추가의 이상반응에는 무력증 (7.5%), 아스파르테이트 아미노전달효소 증가 (7.5%), 미각이상 (6.7%), 코출혈 (6.7%), 눈물흘림 증가 (6.4%), 피부건조 (6.1%), 알라닌 아미노전달효소 증가 (5.8%), 시야흐림 (5.8%), 눈건조 (3.8%), 및 발열성 호중구감소증(0.9%)이 포함된다.
[표 7] 임상시험 3에서 실험실적 검사 이상
이 약과 풀베스트란트 병용투여
(N=345)
위약과 풀베스트란트 병용투여
(N=172)
실험실적 검사 이상
모든 등급
%
3등급
%
4등급
%
모든 등급
%
3등급
%
4등급
%
백혈구 감소
99
45
1
26
0
1
호중구 감소
96
56
11
14
0
1
빈혈
78
3
0
40
2
0
혈소판 감소
62
2
1
10
0
0
아스파르테이트 아미노전달효소 증가
43
4
0
48
4
0
알라닌 아미노전달효소 증가
36
2
0
34
0
0
N=환자 수
2) 시판 후 경험
이 약의 시판 후 사용에서 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다.
이러한 약물이상반응은 불특정 크기 모집단에서 보고되었으므로, 신뢰성 있는 빈도추정이나 약물노출과의 인과관계 확립이 항상 가능한 것은 아니다.
- 호흡기, 흉부 및 종격: 간질성폐질환(ILD)/폐렴(pneumonitis)
- 피부 및 피하조직: 손-발바닥 홍반성 감각이상 증후군, 피부 홍반성 루푸스, 다형성 홍반
- 혈관장애: 정맥 혈전색전증 (다음 우선순위용어 포함: 폐색전증, 색전증, 심부정맥혈전증, 말초색전증, 혈전증)
<HR-양성, HER2-음성인 진행성 또는 전이성 유방암 남성 환자>
미국의 시판 후 보고 및 전자의무기록(electronic health records)의 제한된 데이터 중 이 약을 투여받은 남성 유방암 환자의 안전성 프로파일은 여성 유방암 환자의 안전성 프로파일과 유사한 것으로 관찰되었다.
※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 293명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 86.01%(252/293명, 642건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
중대한 약물이상반응
2.73% (8/293명, 11건)
예상하지 못한 약물이상반응
13.65% (40/293명, 49건)
각종 위장관 장애
-
상복부 통증, 변비, 소화 불량
근골격 및 결합 조직 장애
-
관절통
각종 정신 장애
-
불면
피부 및 피하 조직 장애
-
소양증
(0.1~1% 미만)
호흡기, 흉곽 및 종격 장애
폐염증
기침, 폐 색전증
혈액 및 림프계 장애
발열성 중성구 감소증, 중성구 감소증, 범혈구 감소증
-
감염 및 기생충 감염
폐렴
-
전신 장애 및
투여 부위 병태
무력증
-
각종 위장관 장애
오심
복통, 위 식도 역류 질환, 위궤양, 치은 종창
간담도 장애
간염
간염
대사 및 영양 장애
식욕 감소
-
근골격 및 결합 조직 장애
-
근육통, 등허리 통증, 옆구리 통증, 발바닥 근막염
각종 신경계 장애
두통, 어지러움, 감각 저하, 말초 신경 병증, 말초 감각 신경 병증
피부 및 피하조직 장애
다한증
임상 검사
C-반응 단백질 증가, 혈액 칼슘 이상
각종 혈관 장애
혈관염
귀 및 미로 장애
이명

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