실데나필 투여군에 대해 1300 인-년 (person-years)이상, 위약 투여군에 대해 700 인-년 (person-years)이상 의 관찰이 이루어진 이중맹검, 위약대조 임상시험의 분석에서, 실데나필을 투여한 환자군에서의 심근경색증의 발생률은 심혈관계 질환에 의한 사망률이 위약을 투여받은 환자군과 비교했을 때 차이가 없었다.
심혈관계 질환에 의한 사망률은 두 군에서 모두 100 인-년 (person-years) 당 0.3이었다.
1) 심근경색, 심장돌연사, 심실 부정맥, 뇌혈관계 출혈, 일시적인 협심증 발작 및 고혈압 등의 심각한 심혈관계 이상반응이 이 약 사용과 관련하여 시판 후 일시적으로 보고되었다.
- 호흡기계: 비염, 비충혈, 호흡곤란, 상기도 감염
흔한 부작용
이상반응은 일반적으로 일시적이고 그 정도는 경증에서 중등도였다.
가장 흔하게 보고된 이상반응은 두통 및 홍조였다.
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
권장용량 범위 이상의 용량에서, 이상반응은 위와 유사하게 나타났으나, 일반적으로 더 빈번하게 보고되었다.
이 연구에서 단 한 명의 환자만이 시각이상으로 투약 중단되었으며, 이러한 증상은 100 mg 또는 그 이상을 투여할 경우 더욱 흔하게 나타났다.
자주 보고된 이상반응은 두통(20명; 12.74%), 홍조(16명; 10.19%), 시각이상(색시증 1명, 광선공포증 1명, 결막염 1명: 총 3명 1.91%) 등이다.
자주 관찰된 임상 실험실 검사상 이상은 크레아틴키나아제(CK) 증가이며 실데나필을 투여 받은 132례 중 9례 (6.82%) 에서 관찰되었다.
기타 부작용
고정용량 연구에서 일부 이상반응은 용량에 따라 발현율이 증가하였다.
권장용법을 보다
밀접하게 반영하고 있는 가변용량 연구의 이상반응 특성도 고정용량 연구와 비슷하였다.
가.
74개의 이중맹검, 위약대조 2//3/4상 임상시험
임상시험(74개의 이중맹검, 위약대조 2//3/4상 시험) 및 시판후 조사에서 보고된 이상반응은 아래 [표 1]과 같다.
기관계
(≥ 1/10)
( ≥ 1/100, <1/10)
( ≥ 1/1000, <1/100)
드물게
( ≥ 1/10000, <1/1000)
감염
비염
면역계
과민반응
신경계
두통
어지럼
졸음
발작*,
발작 재발*,
실신
눈
흐려보임,
시각장애,
청색시,
눈통증,
눈부심,
광시증,
색시증,
눈 충혈,
시야 밝아짐 (visual brightness)
눈 부종,
눈 종창,
안구건조,
눈피로,
달무리 보임,
황색시,
적색시,
눈 장애,
결막충혈,
눈 자극,
눈의 감각이상
눈꺼풀 부종
심장
빈맥,
두근거림
혈관
안면홍조
홍조
저혈압
호흡기계, 흉부 및 종격
코막힘
코피,
부비강 울혈 (Sinus congestion),
인후 답답함
(Throat tightness)
코 건조,
코 부종
소화기계
구역,
소화불량,
위식도 역류질환,
구토,
상부 복통,
구강 건조
경구 감각저하
피부 및 피하조직
발진
근골격계 및 결합조직
근육통,
사지통
생식기계 및 유방
지속발기증*,
발기 증가
전신 및 투여부위
더운 느낌
자극과민성
검사
심박수 증가
[표 1]
*시판후 조사에서만 보고된 이상반응
나.
비아그라의 허가용 임상시험
1) 6개의 가변용량, 위약군 대조 임상시험에서 이 약을 권장량으로 투여했을 때 다음과 같은 이상반응이 보고되었다.
[표2.] 필요한 경우 용량 조절 가능한 6개의 2상과 3상 시험에서, 위약군보다
약물투여군에서 더 많이 발현되고 또한 이 약 투여 환자 중 2%이상 발현된 것으로 보고된 이상반응
이상반응
이상반응 보고 환자비율
실데나필
(N=734)
위약
(N=725)
두통†
16%
4%
홍조†
10%
1%
소화불량†
7%
2%
코막힘†
4%
2%
요로감염
3%
2%
시각이상**
3%
0%
설사
3%
1%
어지럼†
2%
1%
발진†
2%
1%
시각이상**: 약하고 일시적인 색각 장애 (주로), 광감수성 증가, 시야 흐림.
† 표1에 기재된 이상반응
2) 2% 이상 발생한 이상반응 중 위약군에서도 같은 비율로 나타난 이상반응은 다음과 같다: 기도감염, 등통증, 인플루엔자 증후군, 관절통.
3) 고정용량 연구에서 소화불량 (17 %) 과 시각이상 (11 %) 이 100 mg 용량에서 그 이하의 용량보다
빈번하게 나타났다.
권장용량보다
높은 용량에서 상기와 같은 이상반응들이 나타났으나 그 빈도는 더 높았다.
4) 다음과 같은 이상반응들이 6개의 가변용량, 대조 임상 시험에서 2 % 미만의 환자에게 나타났으나, 이 약과의 인과관계는 명확하지 않다.
보고된 이상반응은 약물 사용과 관련 가능성이 있는 것들이고, 관련이 있다고 보기에는 정확하지 않은 사소한 이상반응들은 제외 하였다.
심근경색증의 빈도가 실데나필을 투여받은 환자군과 위약을 투여받은 환자군에서 모두 100 인-년 (person-years) 당 1.1이었다.
5) 국내임상시험 결과, 홍조, 두통, 시각이상 등의 이상반응 발생율이 외국 임상시험 결과보다
높다는 보고가 있다.
다.
시판 후 조사
이 환자 중 대부분은 심혈관계 위험인자를 갖고 있던 환자였으며 이러한 이상반응 중 다수는 성행위 도중 또는 직후에 발생하였고 일부의 경우 성행위 없이 이 약 사용 직후에 발생한 것으로 보고되었다.
이외의 경우 이 약의 사용 및 성행위 이후 수시간에서 수일 사이에 발생하였다.
이러한 이상반응들이 직접 이 약과 관련이 있는지, 성행위와 관련이 있는지, 기저질환으로 갖고 있는 심혈관 질환과 관련이 있는지, 이러한 요인들이 복합되어 있는지 또는 다른 요인 때문인지는 밝혀지지 않았다.
2) 시판 후 갑작스런 청력감퇴 또는 난청이 드물게 보고되었고 이는 이 약을 포함한 PDE5 억제제와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다.
일부 사례에서 질환상태와 다른 요인들이 청력과 관련된 이상반응과 연관이 있을 것이라는 보고가 있었으나, 대부분의 사례에서 이러한 연관성을 알 수 있는 의학적 추적조사 정보들이 확인되지 않았다.
이러한 이상반응이 이 약의 투여와 직접적인 연관이 있는지, 환자의 내재적인 난청 위험인자에 의한 것인지, 이들의 조합에 의한 것인지 또는 그 밖의 다른 인자에 의한 것인지는 밝혀지지 않았다.
3) 시판 후 빈맥†, 저혈압†, 실신†이 보고되었다.
4) 드물게 실데나필을 α-차단제와 병용투여한 후 저혈압의 이상반응 보고가 있었다.
5) 이 약과 관련하여 시판 후 보고된 기타 이상반응으로 이 약과 잠정적인 인과관계가 있으나, 시판전 임상에서 확인되지 않은 이상반응은 다음과 같다.
(1) 신경계: 불안증
(2) 비뇨생식기계: 연장된 발기†, 혈뇨
(3) 혈관계 이상: 코피†
(4) 전신: 과민반응†
(5) 눈: 복시, 일시적 시각상실/시력저하, 충혈, 안 작열감, 안종창/압력, 안구내압의 증가, 망막혈관질환 및 출혈, 초자체 박리/수축 및 근망막황반 부종, 비동맥전방허혈성시신경증*
† 표1에 기재된 이상반응
*비동맥전방허혈성시신경증 (Non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy, NAION, 영구적인 시력 상실을 포함한 시력 감퇴의 원인이 됨) 이 시판 후 조사에서 드물게 보고되었고, 이는 이 약을 포함한 모든 PDE5 억제제와 잠정적인 상관성이 있는 것으로 나타났다.
반드시는 아니지만, 대부분의 환자들은 비동맥전방허혈성시신경증을 유발할 수 있는 해부학적 또는 혈관상의 위험인자를 가지고 있었다: 낮은 유두함몰 비율 (low cup/disc ratio), 50세 이상의 연령, 당뇨병, 고혈압, 관상동맥질환, 고지혈증, 흡연.
PDE5 억제제 계열 약물의 최근 사용과 비동맥전방허혈성시신경증 급성 발현이 연관성을 가지는지 여부를 평가하는 관찰 연구 결과, PDE5 억제제 투여 후 반감기의 5배 시간 이내에서 비동맥전방허혈성시신경증의 위험이 약 2배 증가하는 것으로 나타났다.
발표된 문헌에 따르면, 비동맥전방허혈성시신경증의 연간 발생률은 50세 이상 일반인 남성 100,000 명 당 연간 2.5-11.8건이다.
6) 국내 시판 후 조사결과
(1) 발기부전 환자 8,751명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과
① 국내에서 재심사를 위하여 8,751명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적 조사결과 약과의 인과관계에 상관없이 이상반응 발현증례율은 6.62 % (579명, 701건/8,751명) 로 나타났으며, 이 중 이 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응은 6.21 % (543/8,751명) 이었다.
홍조가 3.75 % (328/8,751명)로 가장 많았으며, 두통 1.83 % (160/8,751명), 소화불량 0.23 % (20/8,751명), 어지럼, 심계항진이 각 0.22 % (19/8,751명), 안구충혈 0.15 % (13/8,751명), 시각이상 0.11 % (10/8,751명) 등의 순으로 조사되었다.
② 이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응으로 약과의 인과관계를 배제할 수 없는 이상반응은 전신열감 3건, 딸꾹질, 홍반 각 2건, 입술이 붉어짐, 위궤양, 위식도관역류, 위장장애, 비단백질소증가가 각 1건씩 보고되었다.
(2) 자발적 이상반응 보고 결과
① 국내에서 시판 후 자발적으로 보고된 이상반응 중 시판 전 임상에서 확인되지 않았으나 기존 시판 후 조사에서 이 약과의 잠정적인 인과관계가 있는 것으로 평가된 이상반응으로는 눈 충혈, 지속발기증, 시력저하, 안구내압의 증가, 혈뇨, 망막혈관질환 및 출혈, 불안, 일시적인 시각상실, 망막박리, 비출혈, 안종창, 연장된 발기가 나타났다.
② 국내 이상반응 보고자료의 분석∙평가에 따라 다음의 이상반응을 추가한다.
- 전신: 안면홍조, 감염/결핵균, 말단통증
- 간 및 담도계: 간염/바이러스
- 비뇨생식기계: 음경장애, 통증배뇨, 다뇨증
- 눈: 녹내장, 유루
- 신생물: 위암종
- 피부: 지루
라.
일본에서의 임상
허가 당시, 이 약 (연구에 사용된 용량: 25mg ~ 50mg) 을 복용한 157명의 피험자 중 40명 (25.48 %) 에게서 이상반응이 관찰되었으며 31명 (19.75 %) 에게서 임상 실험실 검사상 이상이 관찰되었다.
다음의 이상반응을 경험한 환자는 필요한 경우 약물투여 용량을 줄이거나 투여를 중단해야하며 이상반응을 치료하기 위해 적절한 조치를 취해야 한다.
빈도를 알 수 없는 경우1)
5% 이상
1% 이상, 5% 미만
1% 미만
심혈관계
심근경색2), 저혈압, 실신, 빈맥, 혈관확장
열성 홍조
고혈압, 홍조
심계항진, 부정맥, 불완전한 우각차단 (Bundle Branch Block Right)
정신신경계
긴장항진
두통
혼미
어지럼, 무력증, 졸음, 기억력 저하, 신경과민, 불면
간
총 단백질 감소, 알부민 감소, 총 빌리루빈 상승, AST 증가, ALT 증가, 혈청 LDH 증가, γ-GTP증가, 중성지방 증가