2 요로감염은 다음의 선호용어를 포함한다: 요로감염, 대장균요로감염, 신우신염, 전립선염.
3 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 다음의 선호용어를 포함한다: 외음질진균감염, 귀두포피염, 생식기진균감염, 질감염, 외음부질염.
4 이상지질혈증은 다음의 선호용어를 포함한다: 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증.
5 다뇨는 다음의 선호용어를 포함한다: 다뇨, 빈뇨.
당뇨병성 케톤산증은 제2형 당뇨 환자에게 다파글리플로진 투여 시 심혈관계 결과에 대한 대규모 연구에서 연간 발생률 기준으로 드물게 발생한 것으로 확인되었다.
52주까지의 성인 환자 대상 추가 임상연구를 통하여 삭사글립틴 5 mg, 다파글리플로진 10 mg과 메트포르민의 병용 요법을 1,500 mg 이상의 메트포르민에 기저 인슐린, 시타글립틴 또는 글리메피리드 (설포닐우레아) 1~6 mg을 병용한 요법과 비교한 결과, 안전성이 유사하였다.
3) 특정 이상반응에 대한 설명
① 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염
삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 안전성 종합 분석에서 확인된 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염 등의 이상반응은 다파글리플로진의 안전성 프로파일이 반영된 것으로 볼 수 있다.
생식기 감염 관련 이상반응은 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 3.0%, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 0.9%, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 5.9% 보고되었다.
생식기 감염의 상당수는 여성 (84%)에서 보고되었고, 경증 또는 중등증이었으며, 일회성 발병으로 대부분 치료를 동반하면서 투약을 계속하였다.
② 저혈당
삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 3개 임상시험의 안전성 통합 분석에서, 저혈당 발생률[공복혈당 70 mg/dL 이하(중앙실험실 검사결과)를 포함하는 보고된 모든 저혈당 사건)]은 삭사글립틴 5 mg, 다파글리플로진 10 mg 및 메트포르민의 병용투여군 (2.0%), 삭사글립틴과 메트포르민의 병용투여군 (0.6%) 및 다파글리플로진과 메트포르민의 병용투여군 (2.3%) 에서 전반적으로 낮았다.
주요한 저혈당 사건은 보고되지 않았고, 저혈당 때문에 투약을 중단한 시험대상자가 없었다.
24주 연구에서 전반적인 저혈당 발생률은 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민 투여한 경우 12.7%, 설포닐우레아 없이 인슐린 및 메트포르민 투여한 경우 33.1%였다.
삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민을 병용투여하였을 때와 글리메피리드(설포닐우레아) 및 메트포르민을 병용투여하였을 때를 비교한 두 개의 52주 연구에서 전반적인 저혈당 발생률은 다음과 같다: 첫 번째 연구에서 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민군 4.2%, 글리메피리드 및 메트포르민군 27.9%, 다파글리플로진 및 메트포르민군 2.9%; 두 번째 연구에서 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민군 18.5%, 글리메피리드 및 메트포르민군 43.1%였다.
이 시험들에서 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민 병용투여한 임상시험에서 주요 저혈당 사건은 보고되지 않았고, 저혈당으로 투여를 중단한 환자는 없었다.
③ 체액량 감소
삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 체액량 감소와 관련된 사건 (탈수, 저혈량증 또는 저혈압 포함)은 다파글리플로진의 이상반응이 반영된 것으로 볼 수 있으며, 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 실신 (중대한 이상반응)과 배뇨량 감소 등 총 2건 (0.4 %), 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 실신 (중대한 이상반응) 2건과 저혈압 1건 등 총 3건 (0.9 %)이 보고되었다.
④ 당뇨병성 케톤산증
다파글리플로진: 제2형 당뇨 환자에게 다파글리플로진 투여 시 심혈관계 결과를 평가하기 위해 8,574명에게는 다파글리플로진 10 mg, 8,569명에게는 위약을 평균 노출 기간 48 개월동안 투여한 대규모 연구에서 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 10 mg을 투여한 환자군에서 27명, 위약군에서 12명에 대해 보고되었다.
발생 시점은 연구 기간 전체에 고르게 분포되었다.
다파글리플로진군의 당뇨병성 케톤산증 사례가 발생한 27명 중 22명은 사례가 발생한 시점에 인슐린을 병용하고 있었다.
당뇨병성 케톤산증의 유발 요인은 제2형 당뇨 환자 집단에서 예상되는 바대로였다
(４.
⑤ 신기능 감소
삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 안전성 종합 분석에서, 신기능 저하와 관련된 이상반응의 발생률은 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 2.0%, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 1.8%, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 0.6% 이었다.
신기능 저하의 이상반응이 발생한 환자들은 기저 상태의 eGFR이 평균 61.8 mL/min/1.73m2로서 전체 집단의 평균 93.6 mL/min/1.73m2보다
낮았다.
투약 24주 후 기저 eGFR의 변화는 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 –1.17 mL/min/1.73m2, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 –0.46 mL/min/1.73m2, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 0.81 mL/min/1.73m2이었다.
⑥ 요로감염
삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 안전성 종합 분석 결과, 요로감염은 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 5.7%, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 7.4%, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 5.6%의 유사한 빈도로 보고되었다.
삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 신우신염 (중대한 이상반응) 1건이 있었으며 이 환자는 치료를 중단하였다.
요로감염의 상당수는 여성 (81%)에서 보고되었고, 경증 또는 중등증이었으며, 일회성 발병으로 대부분 치료를 동반하면서 투약을 계속하였다.
⑦ 심혈관계 안전성
삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 확정된 심혈관계 사건은 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 총 1.0%, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 총 0.6%, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 총 0.9% 보고되었다.
⑧ 실험실적 검사
림프구 수의 감소
삭사글립틴: 5개의 위약 대조 연구에서, 위약 대비 약 100 cells/microL의 절대 림프구 수 감소가 관찰되었다.
절대 림프구 수의 감소는 임상적으로 유의한 이상반응과 관련이 없었다.
지질
삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 3개의 3상 연구의 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 투여군 자료에 따르면, 총 콜레스테롤 (0.4~3.8%), LDL-콜레스테롤 (2.1~6.9%), HDL-콜레스테롤 (2.3~5.4%) 평균 백분율이 기저선 (십의 자리까지 반올림된)으로부터 증가하면서, 트리글리세리드의 평균 백분율 (-3.0~-10.8%)은 기저선으로부터 감소하였다.
4) 특수 집단
고령자
삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 3건의 임상시험 결과를 종합한 안전성 자료에서, 치료 대상 1,169명 중 1,007명 (86.1%)이 65세 미만, 162명 (13.9%)이 65세 이상, 9명 (0.8%)이 75세 이상이었다.
65세 이상에서의 치료 경험은 제한적이며, 75세 이상에서의 치료 경험은 매우 제한적이다.
5) 시판 후 경험
다파글리플로진의 시판 후 경험에서는 다음의 이상반응이 보고된 바 있다: 케톤산증 (당뇨병성 케톤산증 포함), 요로성패혈증, 신우신염, 급성신장손상, 신기능장애 및 발진
이러한 반응들은 명확하지 않은 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로, 신뢰성있게 발생빈도를 판단하는 것이 불가능하다.
※ 삭사글립틴(단일제) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과
국내에서 삭사글립틴 단일제, 경구제의 재심사를 위하여 6년 동안 3,220명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.37%(173/3,220명, 총 249건)로 보고되었다.
이 중 인 과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
발현
빈도
기관계 명
인과관계와 상관없는
중대한 이상사례 0.78%(25/3,220명, 29건)
인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.03%(1/3220명, 1건)
드물게
(0.1%
미만)
위장관계 장애
복통, 췌장염
전신적 질환
코폴립
중추 및 말초신경계 장애
어지럼증
호흡기계 질환
대사 및 영양 질환
고혈당증, 당뇨병케톤산증
고혈당증
근육-골격계 장애
다리골절, 관절염
비뇨기계 질환
신결석, 신우신염
심부전
정신 질환
수면장애
생식기능 장애(여성)
자궁출혈
시각장애
녹내장
신생물
비호지킨림프종, 악성간신생물, 악성갑상선신생물, 악성뇌신생물, 폐암종
방어기전 장애
바이러스감염
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
심근경색증
혈관 질환
지주막하출혈
백혈구, RES 장애
발열성호중구감소증
기타
뼈전이
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반 응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
발현
빈도
기관계 명
인과관계와 상관없는
예상하지 못한 이상사례 4.66%(150/3,220명, 211건)
인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.65%(21/3,220명, 25건)