(1) 쇼크, 아나필락시스반응 : 쇼크와 아나필락시스반응이 발생할 수 있으며, 환자를 신중히 관찰해야 하며, 만일 두드러기, 안면 및 후두 부종, 호흡곤란, 혈압저하와 같은 증상이 나타나면 투여를 중단하고, 적절한 조치를 취해야 한다.
(1) 피부 및 피하조직 : 피부염, 발진, 습진, 두드러기, 다형홍반, 알레르기 및 아나필락시스 또는 아나필락시스모양 반응, 안면부종, 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군) 및 독성표피괴사용해(리엘증후군)와 같은 과민반응이 보고되었다.
(9) 일반적으로 인플루엔자와 고열은 이 약을 투여하지 않았어도 일부 경우 불면증, 착란, 경련, 환각과 같은 중증 신경정신계 장애와 관련이 있다.
흔한 부작용
일반적으로 고위험군 환자에서의 안전성 양상은 건강한 성인/청소년과 질적인 면에서 유사하였다.
자주 :
매우 자주 :
자주 :
자주 :
매우 자주 :
자주 :
자주 :
자주 :
자주:
이 약 투여 군에서의 이상반응 발생빈도를 위 표에 제시하였으며, 빈도는 매우 자주(≥1/10), 자주(≥1/100, <1/10)로 정의한다.
집안에서 노출 후 예방 요법(post-exposure prophylaxis) 연구(n = 99)와 별도의 6주 소아 예방 연구(n = 49)에서 1일 1회 권장용량을 투여한 148명의 소아 중 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 구토였다(이 약 투여 군 8 %, 예방요법을 실시하지 않은 군 2 %).
자주 :
매우 자주 :
자주 :
자주 :
자주 :
자주 :
자주 :
안전성 양상은 연구된 연령 범위에서 유사하였으며, 구토, 설사 및 기저귀 발진이 가장 흔하게 보고된 이상반응이었다.
기타 부작용
인플루엔자에 감염된 2,647명 이상의 성인/청소년 및 858명 이상의 소아 환자와 인플루엔자 예방 목적으로 이 약을 투여한 1,945명 이상의 성인/청소년 및 148명 이상의 소아에서의 임상시험 결과를 바탕으로 이 약의 전체적인 안전성을 평가하였다.
성인/청소년에 대한 치료연구 중 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 구역, 구토 및 두통이었다.
이 약물이상반응은 대부분 일회성이었고 투여 첫날 또는 이틀째에 발생하여 이후 1 ～ 2일내에 해소되었다.
성인/청소년에 대한 예방연구 중 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 구역, 구토, 두통 및 통증이었다.
소아에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 구토였다.
대부분 환자에서 이런 약물이상반응은 약 복용을 중단할 정도에 이르지 않았다.
1) 성인/청소년에서의 인플루엔자 치료 및 예방 : 성인/청소년에서의 인플루엔자 치료 및 예방 연구의 권장용량(치료 : 75 mg씩 1일 2회 5일간 투여, 예방 : 75 mg 씩 1일 1회 6주까지 투여)에서 가장 빈번하게 발생하였고(1 % 이상), 위약투여군보다
발생률이 1 %이상 높았던 약물이상반응은 구역, 구토, 두통 및 통증이었다(표1 참고).
인플루엔자 치료 연구는 건강한 성인/청소년 및 고위험군 환자(인플루엔자 합병증의 위험이 있는 환자.
즉, 고령자 및 만성 심장질환 또는 호흡기 질환이 있는 환자)를 대상으로 하였다.
더 오래 약물을 복용했음에도 불구하고 예방 연구(75 mg씩 1일 1회 6주까지 투여)에서 보고된 안전성 양상은 치료 연구에서 관찰된 것(표1)과 질적인 면에서 유사하였다.
2) 이 약을 복용한 환자에서 발생한 1 %미만의 이상반응에는 불안정형 협심증, 빈혈, 위막성 대장염, 폐렴, 편도주위농양, 상완골 골절, 환각, 경련, 피부염, 발진, 두드러기, 습진 등이 있었다.
3) 고령자의 인플루엔자 치료 및 예방 : 이 약이나 위약을 투여한 942명의 고령자에서의 안전성 양상을 젊은 사람(65세 이하)과 비교했을 때 임상적으로 의미 있는 차이가 없었다.
표1.
성인/청소년에서 1 % 이상 발생한 이상반응
치료
예방
이상반응
이 약 75 mg 1일 2회 투여군
(n=2,647)
위약투여군
(n=1,977)
이 약 75 mg 1일 1회 투여군
(n=1,945)
위약투여군
(n=1,588)
감염 및 감염증
기관지염
상기도 감염
부비동염
단순포진
코인두염
인플루엔자
3 %
<1 %
1 %
1 %
<1 %
0 %
4 %
<1 %
1 %
1 %
<1 %
0 %
<1 %
3 %
<1 %
<1 %
4 %
2 %
<1 %
3 %
<1 %
<1 %
4 %
3 %
신경계
두통*
불면
2%
1%
1%
<1%
17%
1%
16%
<1%
호흡기계, 흉부 및 종격
기침
콧물
비충혈
인후통
2 %
<1 %
1 %
<1 %
2 %
<1 %
1 %
<1 %
5 %
1 %
7 %
5 %
6 %
1 %
7 %
5 %
위장관계
구역*
구토*
복통
상복부통증
설사
소화불량
10 %
8 %
2 %
1 %
6 %
<1 %
6 %
3 %
3 %
2 %
7 %
<1 %
8 %
2 %
3 %
2 %
3 %
1 %
4 %
1 %
3 %
2 %
4 %
1 %
근골격, 결합조직 및 뼈
등통증
관절통
근육통
<1 %
<1 %
<1 %
<1 %
<1 %
0 %
2 %
1 %
1 %
3 %
2 %
1 %
생식계 및 유방
생리통
<1 %
0 %
3 %
3 %
전신
어지럼
피로
발열
통증*
인플루엔자유사증상
사지통증
2 %
<1 %
<1 %
<1 %
0 %
<1 %
3 %
<1 %
<1 %
<1 %
0 %
<1 %
1 %
7 %
2 %
4 %
1 %
1 %
1 %
7 %
2 %
3 %
2 %
<1 %
* 이 약 투여 시 위약보다
1 % 이상 빈번하게 발생한 약물이상반응
4) 임상적으로 유의한 이상반응
발생빈도는 명확하지 않으나, 이 약의 투여로 추가적으로 나타날 수 있는 이상반응은 다음과 같다.
(2) 폐렴 : 폐렴이 발생하는 것으로 보고되었다.
만일 이상이 관찰되면, 방사선검사와 적절한 방법을 통해 원인(예, 약물, 감염)을 결정해야 한다.
(3) 간염, 간기능 이상, 황달 : AST, ALT, γ-GTP 및 ALP의 현저한 증가를 수반하는 간염, 간기능 이상, 황달이 발생할 수 있다.
환자들을 신중히 관찰하고, 만일 이상이 발생하면 투여를 중단하고 적절한 조치를 취해야 한다.
(4) 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군) : 피부점막안증후군(스티븐스-존슨 증후군), 독성표피괴사용해(리엘증후군) 등과 같은 피부이상이 발생할 수 있다.
환자를 신중히 관찰하고, 만일 이런 증상이 발생하면, 투여를 중단하고, 적절한 조치를 취해야 한다.
(5) 급성 신부전 : 급성 신부전이 발생할 수 있다.
환자를 신중히 관찰하고, 만일 이런 이상이 관찰되면 즉시 투여를 중단하고 적절한 조치를 취해야 한다.
(6) 백혈구 감소, 혈소판 감소 : 백혈구 감소와 혈소판 감소가 발생할 수 있다.
환자를 신중히 관찰하고, 만일 이런 이상이 관찰되면, 치료 중단과 같은 적절한 조치를 취해야 한다.
(7) 정신신경계 증후군 : 정신신경 증상(의식장애, 이상행동, 섬망, 환각, 망상, 경련)이 나타날 수 있다.
만일 이상이 관찰되면, 투여를 중단해야 한다.
환자를 신중히 관찰하고, 각각의 증상에 따라 적절한 조치를 취해야 한다.
(8) 출혈 대장염 : 출혈 대장염이 발생할 수 있다.
만일 혈변과 같은 이상이 관찰되면, 투여를 중단하고, 환자에게 적절한 조치를 취해야 한다.
5) 기타 이상반응
이 외 이 약의 투여 후 보고된 이상반응은 다음과 같으며, 이러한 이상반응이 확인되면 증상에 따라 투여 중단과 같은 적절한 처치를 한다.
표 2.
이 약의 투여 후 보고된 기타 이상반응
빈도불명*)
≥ 0.5 %
피부
발적, 두드러기, 홍반(다형홍반 포함), 가려움, 피하출혈
위장관계
입술염/구내염(궤양성 구내염 포함), 혈변, 흑변, 토혈, 소화궤양
복부팽만, 대변 이상, 구강불쾌, 식욕부진
정신신경계
흥분, 진전, 저린감, 무기력
졸음
순환기계
심실위빈맥, 심실주기외수축, 심전도 이상(ST 증가), 심계항진
간
AST 증가, ALT 증가, γ-GPT 증가, ALP 증가
신장
혈뇨
단백뇨 양성
혈액계
호산구증가증
눈
시각이상(예, 시야이상, 시야 흐림, 복시, 눈 통증)
기타
발열, 저체온, 부종
혈당증가, 배통, 흉통
*) 빈도를 계산할 수 없는 자발적 보고는 빈도불명으로 분류되었음.
6) 1세 이상 소아의 인플루엔자 치료 및 예방 : 인플루엔자 치료 임상에 참여한 소아 1,480명(1 ～ 12세 건강한 소아와 6 ～ 12세의 소아천식 환자)의 소아 환자 중 총 858명의 환자가 이 약 현탁액을 투여 받았다.
자연적으로 인플루엔자에 감염되어 치료 목적으로 이 약을 투여(n = 858)한 1 ～ 12세 소아에서 1 % 이상 발생했고 위약(n = 622)에 비해 발생률이 1 % 이상 높았던 약물이상반응은 구토(이 약 투여군 16 %, 위약투여군 8 %)였다.
이상의 임상시험에서 이 약은 내약성이 좋았고 보고된 이상반응은 기존 소아 치료 연구에서 관찰된 것과 일치하였다.
표 3.
소아에서 1 % 이상 발생한 이상반응(치료)과 5 % 이상 발생한 이상반응(예방)
치료
예방
이상반응
이 약 투여군
(n=858)
위약투여군
(n=622)
이 약 투여군
(n=148)
예방요법을 실시하지 않은 군
(n=87)
감염 및 감염증
폐렴
부비동염
기관지염
중이염
1 %
1 %
2 %
5 %
3 %
2 %
3 %
8 %
0 %
<1 %
0 %
2 %
1 %
0 %
2 %
2 %
호흡기계, 흉부 및 종격
기침
비충혈
천식(악화된 천식 포함)
비출혈
<1 %
<1 %
3 %
2 %
<1 %
0 %
4 %
2 %
12 %
11 %
1 %
<1 %
26 %
20 %
1 %
0 %
위장관계
구토
설사
구역
복통(상복부통증 포함)
16 %
9 %
4 %
3 %
8 %
9 %
4 %
3 %
8 %
<1 %
4 %
2 %
2 %
0 %
1 %
0 %
눈
결막염(안구충혈, 누액분비, 안구통증 포함)
1 %
<1 %
0 %
1 %
귀 및 미로
귀 통증
1 %
<1 %
<1 %
0 %
피부 및 피하조직
피부염(알레르기 및 아토피 피부염 포함)
1 %
2 %
0 %
0 %
7) 소아 인플루엔자 치료 연구 중 이 약 투여 시 1 % 미만으로 발생한 이상반응에는 림프절염(이 약 투여군 <1 %, 위약 투여군 1%), 고막이상(이 약 투여군 <1 %, 위약 투여군 1 %)이 있었다.
8) 2주 이상 1세 미만 소아에 대한 자료
이상반응의 평가는 2개의 open label 연구에 근거한다.
이 연구는 인플루엔자에 감염된 2주령 ～ 1세 미만 소아 135명(수태연령이 36주 이상인 미성숙아 포함)을 5일간 1일 2회씩 체중 kg당 2 ～ 3.5 mg을 이 약에 노출시켰을 때의 안전성 자료를 포함한다.
2주 ～ 1세 미만 소아에서 관찰된 안전성 양상은 1세 이상 성인 및 청소년에 대하여 확립된 것과 일치하였다.
9) 면역장애 환자에서의 인플루엔자 예방
475명의 면역장애 환자(18명의 소아 환자 포함)가 인플루엔자 예방에 대한 임상시험에 참여하였다.
인플루엔자 유행기간 동안 예방을 위하여 12주 동안 이 약을 투여 받은 13세 이상의 청소년 및 성인 면역장애환자에서 이상반응은 기존 예방연구에서 관찰된 이상반응과 동일하였다.
10) 시판후 경험
이 약의 시판후 다음과 같은 이상반응이보고되었다.
다음 이상반응은 정확한 수를 알 수 없는 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도 및/또는 이 약과의 연관성을 확립하기 어렵다.
(2) 간 및 담도계 : 간염, 간효소 수치 상승 및 간 부전이 보고되었다.
(3) 심혈관계 : 부정맥
(4) 정신신경계 : 발작, 혼란
(5) 위장관계 : 위장관 출혈, 출혈성 대장염
(6) 대사 : 당뇨병 악화
(7) 혈액 : 호산구증가증, 백혈구감소증
(8) 기타 : 췌장염, 혈관부종, 후두부종, 혀부종, 기관지연축, 안면부종, 혈뇨 등이 보고되었다.
이러한 이상반응이 이 약의 시판 후 보고되었으나 약물과의 연관성은 확립되지 않았다.
11) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,130명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 0.93 %(29례/3,130례)로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.67 %(21례/3,130례)이었다.
구역이 12례로 가장 많았고, 그 다음은 구토 4례, 설사 2례의 순으로 나타났으며, 그 밖에 복통, 악몽, 어지럼, 피부염이 각 1례씩 보고되었다.
12) 국내 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2016년6월)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다.
다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.