표 3 에는 보고된 이상반응이 신체기관 및 빈도 별로 요약되어 있으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알려지지 않음(활용가능한 자료로부터 추정이 불가능함)으로 구분하였다.
가장 흔하게 보고된 이상반응은 말초 감각 신경병증으로(익사조밉요법군 및 위약요법군에서 각각 24%와 17%), 말초 운동 신경병증은 어떤 요법에서도 흔하게 보고되지 않았다(<1%).
가장 흔하게 보고된 이상반응은 상세 불명의 말초 신경병증(익사조밉군 및 위약군에서 각각 10%와 8%)이었다.
가장 흔하게 보고된 이상반응은 말초 감각 신경병증으로(익사조밉군 및 위약군에서 각각 15%와 9%)이었다.
두 군에서 보고된 가장 흔한 형태의 발진은 반구진 발진 및 반점성 발진이었다.
익사조밉군 및 위약군에서 보고된 가장 흔한 형태의 발진은 반구진 발진 및 반점성 발진이었다.
익사조밉군 및 위약군에서 보고된 가장 흔한 형태의 발진은 반구진 발진 및 반점성 발진이었다.
폐렴을 포함한 감염과 연관되어 흔하게 발생하는 발열은 익사조밉군 및 위약군 환자의 각각 21%와 15%에서 보고되었다.
폐렴을 포함한 감염과 연관되어 흔하게 발생하는 발열은 익사조밉군 및 위약군 환자의 각각 11%와 5%에서 보고되었다.
해당 이상반응은 불특정 연구에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 신뢰성 있게 빈도를 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
흔하게
흔하지 않게
기타 부작용
1) 다음의 주요 이상반응이 ‘2) 치료적 확증 임상시험에서의 경험’ 중 “(4) 주요 이상반응” 항에 자세히 설명되어 있다(‘3.
• 혈소판 감소증
• 소화기계
• 말초신경병증
• 말초부종
• 피부계
• 간독성
2) 치료적 확증 임상 시험에서의 경험
임상 시험들은 다양한 조건에 따라 실시되므로, 한 가지 약물의 임상 시험들에서 관찰된 이상반응 발생률을 다른 약물의 임상 시험에서의 발생률과 직접적으로 비교할 수는 없으며, 실제 관찰되는 발생률을 반영하지 못할 수도 있다.
(1) 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발골수종 환자의 치료에 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
이 약의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 시험의 안전성 모집단은 재발성 및/또는 불응성 다발골수종 환자 720명으로, 이들은 익사조밉을 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용하여 투여하거나 (익사조밉요법군 361명), 위약을 레날리도마이드 및 덱사메타손과 병용하여 투여하였다
(위약요법군 359명).
익사조밉요법군에서 환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 혈소판 감소증 (2%), 설사 (3%) 및 기관지염 (2%) 이었다.
말초신경병증이 보고된 환자의 4%, 설사가 보고된 환자의 3%, 혈소판 감소증이 보고된 환자의 2%에서 3가지 약물 중 한 가지 이상을 영구적으로 중단하였다.
이상반응으로 인한 이 약을 영구적으로 중단한 환자는 10%였다.
표 1은 환자의 5% 이상에서 발생하고, 익사조밉요법군과 위약요법군 간에 5% 이상 차이가 있는 비혈액학적 이상 반응을 요약한 것이다.
표1.
환자의 5% 이상에서 발생하고, 익사조밉요법군과 위약요법군 간에 5% 이상의 차이를 나타내는 비혈액학적 이상반응(전체, 3등급 및 4등급)-TOURMALINE-MM1
익사조밉 +
레날리도마이드+덱사메타손 (361명)
위약 +
레날리도마이드+덱사메타손 (359명)
기관계
%
%
전체등급
3등급
4등급
전체등급
3등급
4등급
소화기계
설사
52
10
0
43
3
0
변비
35
＜1
0
28
＜1
0
오심
32
2
0
23
0
0
구토
26
1
0
13
＜1
0
신경계
말초신경병증†
32
2
0
24
2
0
근골격계 및 결합조직
등허리 통증*
27
＜1
0
24
3
0
감염 및 전염
상기도 감염*
27
1
0
23
1
0
기관지염
22
2
0
17
2
<1
피부 및 피하조직
발진†
27
3
0
16
2
0
전신 및 투여부위 이상
말초부종
27
2
0
21
1
0
*최종 분석 시점에, 해당 이상반응은 두 군 간에 5% 이상의 차이를 나타내는 기준을 충족하지 않았다.
†preferred terms으로 나타냄
아래의 표 2는 이상반응 및 실험실 검사 자료로부터 통합된 이상반응 정보이다.
표2.
혈소판 감소증 및 호중구 감소증- TOURMALINE-MM1
익사조밉 +
레날리도마이드+덱사메타손 (361명)
위약 +
레날리도마이드+덱사메타손 (359명)
%
%
전체 등급
3-4등급
전체 등급
3-4 등급
혈소판 감소증
85
30
67
14
호중구 감소증
74
34
70
37
대상포진
대상포진은 익사조밉요법군 환자에서 6%, 위약요법 환자에서 3%로 보고되었다.
항바이러스 백신 예방을 받은 익사조밉요법군 환자에서 대상포진 감염 발생률(1%)은 받지 않은 환자군(10%)에 비해 더 낮았다.
눈의 이상
눈의 이상은 많은 다양한 이상반응 용어로 보고되었으나, 통합하였을 때 그 빈도는 익사조밉요법군 환자에서 38% 이었다.
(2) 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
이 약의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 임상 시험의 안전성 모집단은 자가조혈모세포 이식 이후의 다발골수종 환자 653명으로, 이들은 익사조밉을 투여하거나(익사조밉군 394명), 위약을 투여하였다(위약군 259명).
환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 폐렴 (6%) 이었다.
이상반응으로 인해 익사조밉을 중단한 환자는 1% 미만이었다.
표 3.
자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법의 익사조밉군 환자에서 발생한 이상반응(전체, 3등급 및 4등급)- TOURMALINE-MM3
기관계
전체등급
3등급
4등급
감염 및 전염
상기도감염
폐렴
대상포진
혈액 및 림프계
혈소판 감소증1
신경계
말초신경병증2
소화기계
설사
오심
구토
피부 및 피하조직
발진3
근골격계 및 결합조직
관절통
전신 및 투여부위 이상
말초부종
* 이 표는 시험군의 5% 이상에서 발생하고 위약군과 5% 이상 발생률의 차이가 있는 이상반응과, 시험군의 발생빈도와 관계없이 중대한 이상반응 또는 3등급 이상의 이상반응이 보고되었고 위약군과 2% 이상 발생률의 차이가 있는 이상반응을 요약한 것이다.
1 PT term 중 혈소판감소증(thrombocytopenia), 혈소판수 감소(platelet count decreased) 포함
2 PT term 중 말초 신경병증(peripheral neuropathy), 말초감각신경병증(peripheral sensory neuropathy), 말초운동신경병증(peripheral motor neuropathy), 말초감각운동신경병증(peripheral sensorimotor neuropathy) 포함
3 기타 분류되지 않는 발진 (HLT rashes, eruptions and exanthems)
(3) 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자를 대상으로 실시한 임상시험(TOURMALINE-MM4)의 안전성 모집단은 702명으로, 이들은 익사조밉을 투여하거나(익사조밉군 426명), 위약을 투여하였다(위약군 276명)
환자의 2% 이상에서 보고된 중대한 이상반응은 폐렴 (4%)이었다.
이상반응으로 인해 익사조밉을 중단한 환자는 1% 미만이었다.
표 4.
자가 조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법의 익사조밉군 환자에서 발생한 이상반응(전체, 3등급 및 4등급)- TOURMALINE-MM4
기관계
전체등급
3등급
4등급
감염 및 전염
상기도감염
폐렴
대상포진
혈액 및 림프계
…
혈소판 감소증1
신경계
말초신경병증2
소화기계
설사
오심
구토
피부 및 피하조직
발진3
근골격계 및 결합조직
관절통
전신 및 투여부위 이상
말초부종
* 이 표는 시험군의 5% 이상에서 발생하고 위약군과 5% 이상 발생률의 차이가 있는 이상반응과, 시험군의 발생빈도와 관계없이 중대한 이상반응 또는 3등급 이상의 이상반응이 보고되었고 위약군과 2% 이상 발생률의 차이가 있는 이상반응을 요약한 것이다.
1 PT term 중 혈소판감소증(thrombocytopenia), 혈소판수 감소(platelet count decreased) 포함
2 PT term 중 말초 신경병증(neuropathy peripheral), 말초감각신경병증(peripheral sensory neuropathy), 말초감각운동신경병증(Peripheral sensorimotor neuropathy) 포함
3 기타 분류되지 않는 발진(HLT rashes, eruptions and exanthems)
(4) 주요 이상반응
① 혈소판 감소증
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
익사조밉요법을 받은 환자의 17%에서 3등급의 혈소판 감소증이 보고되었고, 익사조밉요법을 받은 환자의 13%에서 4등급의 혈소판 감소증이 보고되었다.
혈소판 수혈을 받은 비율은 익사조밉요법군에서 10%, 위약요법군에서 7%였다.
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 혈소판 감소증은 익사조밉군 환자의 4%에서 보고된 반면, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
4등급의 혈소판 감소증은 익사조밉군 환자의 1%, 위약군 환자에서 1%미만으로 나타났다.
혈소판 감소증의 중대한 이상반응은 익사조밉군 및 위약군 환자의 1%미만에서 보고되었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
3등급의 혈소판 감소증은 익사조밉군 환자의 2%에서 보고된 반면, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
익사조밉군과 위약군 모두 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
② 소화기계
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
설사가 익사조밉요법군 환자의 52%에서 보고되었고, 위약요법군 환자의 43%에서 보고되었으며, 변비는 각각 35%와 28%, 오심은 32%와 23%, 구토는 26%와 13%에서 각각 보고되었다.
설사로 인해 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 익사조밉요법군의 3%, 위약요법군의 2% 이었다.
③ 말초신경병증
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
말초 신경병증 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군에서 18%, 위약요법군에서 16%) 및 2등급 (익사조밉요법군에서 11%, 위약요법군에서 6%)이었다.
3등급의 말초 신경병증 이상반응은 두 요법 모두 2%에서 보고되었고, 4등급 또는 중대한 이상반응은 없었다.
말초 신경병증으로 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 익사조밉요법군의 4%, 위약요법군의 1% 미만이었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 말초 신경병증 이상반응은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
익사조밉군 및 위약군 모두 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
말초 운동 신경병증은 익사조밉군 환자에서는 보고되지 않았고, 위약군 환자의 1%미만에서 보고되었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
3등급의 말초 신경병증 이상반응은 익사조밉군 환자의 2%에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
익사조밉군 및 위약군 모두 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
말초 운동 신경병증은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
④ 말초부종
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
말초 부종은 익사조밉투여군 및 위약요법군 환자의 27% 및 21%에서 각각 보고되었다.
말초 부종 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군 17%, 위약요법군 14%) 및 2등급(익사조밉요법군 7%, 위약요법군 6%)이었다.
3등급의 말초 부종은 익사조밉요법군 및 위약요법군 환자의 2%와 1%에서 각각 보고되었다.
말초부종으로 세가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 두 요법 모두에서 1% 미만이었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 말초 부종은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
익사조밉군 및 위약군 모두 중대한 이상반응을 보고되지 않았다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
익사조밉군 및 위약군 모두 말초 부종의 중대한 이상반응은 보고되지 않았다.
⑤ 피부계
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
발진은 익사조밉요법군의 27%, 위약요법군의 16%에서 보고되었다.
발진 이상반응의 대부분은 1등급(익사조밉요법군에서 15%, 위약요법군에서 9%) 또는 2등급(익사조밉요법군에서 9%, 위약요법군에서 4%)이었다.
3등급의 발진은 익사조밉요법군 환자의 3%, 위약요법군 환자의 2%에서 보고되었다.
중대한 이상반응으로 보고된 발진은 익사조밉요법군에서 1%미만으로 보고되었다.
발진으로 인해 세 가지 약물 중 한 가지 이상을 중단한 비율은 두 군 모두에서 1% 미만이었다.
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 발진은 익사조밉군 환자의 1%에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
중대한 이상반응은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
3등급의 발진은 익사조밉군 환자의 2%에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
중대한 이상반응은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군 환자에서는 보고되지 않았다.
⑥ 간독성
• 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (TOURMALINE-MM1)
약물로 유도된 간손상, 간세포 손상, 지방간, 간 담즙울체 및 간 독성은 익사조밉요법군에서 각각 1%미만으로 보고되었다.
간독성은 익사조밉요법군의 10%, 위약요법군의 9%에서 보고되었다.
⑦ 폐렴
• 자가조혈모세포 이식을 받은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM3)
3등급의 폐렴은 익사조밉군 환자의 6%, 위약군 환자의 4%에서 보고되었다.
4등급의 폐렴은 익사조밉군 환자의 1%미만에서 보고되었고, 위약군에서는 보고되지 않았다.
중대한 이상반응은 익사조밉군 환자의 6%, 위약군 환자의 4%에서 보고되었다.
익사조밉군에서 치명적인 폐렴 한 건이 발생하였다.
• 자가조혈모세포 이식을 받지 않은 다발골수종 환자의 유지요법 (TOURMALINE-MM4)
3등급의 폐렴은 익사조밉군 환자의 4%, 위약군 환자의 1%에서 보고되었다.
중대한 이상반응은 익사조밉군 환자의 4%, 위약군 환자의 1%미만에서 보고되었다.
3) 무작위 배정 대조 시험 외에서 보고된 이상반응
다음의 중대한 이상반응은 이 약을 투여한 환자에서 각각 1%미만의 빈도로 보고되었다: 급성 열성 호중구성 피부질환(Sweet증후군), 스티븐스존슨 신드롬, 횡단성 척수염, 가역적 후두부 뇌병증 증후군, 종양 용해 증후군, 혈전성 혈소판 감소성 자반증
4) 시판 후 경험에서 보고된 이상반응
시판 후 경험에서 보고된 이상반응은 다음과 같다.
- 혈액 및 림프계 장애: 혈전성 미세 혈관 병증
- 피부 및 피하 조직 장애 : 스티븐스존슨 신드롬, 독성 표피 괴사 용해
5) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 6년 11개월 동안 186명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 80.11%(149/186명, 총 418건)로 보고되었다.
이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.