위약/덱사메타손 병용투여군에 비해 이 약/덱사메타손 병용투여군에서 더 자주 관찰된 중증 이상반응은 정맥혈전색전증(심부정맥혈전증, 폐색전증)과 4 등급 호중구감소증이었다.
이 약과 덱사메타손의 병용투여군에서 더 자주 관찰된(≥5%) 중증 이상반응은 폐렴(9.8%)과 신부전(급성 포함)(6.3%)이었다.
이 약과 멜팔란, 프레드니손을 병용 투여한 후 이 약을 유지요법으로 투여(MPR+R)하거나 이 약과 멜팔란, 프레드니손을 병용 투여한 후 위약을 투여한 군(MPR+p)에서 더 자주 관찰된(≥5%) 중증 이상반응은 열성 호중구감소증(6.0%)과 빈혈(5.3%) 등이 있었다.
NHL-007에서 위약/리툭시맙을 투여한 군에 비해 이 약/리툭시맙을 투여한 군에서 가장 자주 관찰된(적어도 1%의 빈도 차이를 보인 경우) 중증의 약물이상반응은 발열성 호중구 감소증(2.7%), 폐색전증(2.7%), 폐렴(2.7%)이었다.
중증 이상반응은 정맥혈전색전증(심부정맥혈전증, 폐색전증)과 3 또는 4 등급의 호중구감소증, 열성호중구감소증과 3 또는 4 등급의 혈소판감소증이었다.
MCL-002에서 대조군에 비해 이 약을 투여한 군에서 더 자주 관찰된 중증 이상반응은 호중구감소증(3.6%), 폐색전증(3.6%)과 설사(3.6%)이었다.
임상시험(MCL-002)에서 초기(20주 이내) 사망의 전체적인 증가가 나타났다.
베이스라인에서 높은 종양 부담을 가진 환자에서 초기 사망의 위험이 증가하며, 이런 환자에서 초기 사망은 이 약 투여군에서 16/81(20%) 및 대조군에서 2/28(7%)이었다.
빈도별로 그룹화한 뒤 각 이상반응은 그 중증도가 심각한 것부터 기재하였다.
호흡곤란
호흡곤란
호흡곤란
호흡곤란
(2) : 패혈증은 박테리아성패혈증, 폐렴구균성패혈증, 패혈성쇼크, 포도상구균성패혈증을 포함
호흡곤란
호흡곤란
호흡곤란◊, 기침
호흡곤란◊
거의 모든 환자에서 항혈전예방요법을 받은 새롭게 진단된 다발골수종 임상시험에서 중증이상반응의 심부정맥혈전증이 이 약과 덱사메타손 지속 투여한 군과 이 약과 덱사메타손을 18주기까지 병용 투여한 군 그리고 멜팔란, 프레드니손, 탈리도마이드 병용 투여군에서 3.6%, 2.0%, 1.7%로 각각 보고되었다.
중증이상반응의 폐색전증 발생빈도는 각각 3.8%, 2.8%, 3.7%로 모든 치료군에서 유사하였다.
새롭게 진단된 다발골수종 임상시험에서 중증이상반응의 심근경색이 이 약과 덱사메타손 지속 투여한 군과 이 약과 덱사메타손을 18주기까지 병용 투여한 군 그리고 멜팔란, 프레드니손, 탈리도마이드 병용 투여군에서 2.3%, 0.6%, 1.1%로 각각 보고되었다.
중증이상반응의 뇌졸중(뇌혈관질환) 발생빈도는 각각 0.8%, 0.6%, 0.6%로 모든 치료군에서 유사하였다.
- 간담도 이상 : 간부전(사망 포함), 독성 간염, 세포용해성 간염, 담즙정체성 간염, 세포용해성/담즙정체성 복합 간염, 일시적 간기능 검사 이상
- 면역계 이상 : 맥관부종, 고형장기이식거부반응, 급성 이식편대숙주 질환(동종 조혈모세포 이식 이후), 아나필락시스 반응
위약/덱사메타손 병용투여군에 비해 이 약/덱사메타손 병용투여군에서 더 자주 관찰된 이상반응은 피로(43.9%), 호중구감소증(42.2%), 변비(40.5%), 설사(38.5%), 근육 경련(33.4%), 빈혈(31.4%), 혈소판감소증(21.5%) 및 발진(21.2%)이었다.
이 약과 덱사메타손 병용 투여군에서 더 자주 관찰된 이상반응은 설사(45.5%), 피로(32.8%), 등 통증(32.0%), 무력(28.2%), 불면(27.6%), 발진(24.3%), 식욕 저하(23.1%), 기침(22.7%), 발열(21.4%)와 근육 경련(20.5%) 등이 있었다.
이 약과 멜팔란, 프레드니손을 병용 투여한 후 이 약을 유지요법으로 투여(MPR+R)하거나 이 약과 멜팔란, 프레드니손을 병용 투여한 후 위약을 투여한 군(MPR+p)에서 더 자주 관찰된 이상반응에는 호중구감소증(83.3%), 빈혈(70.7%), 혈소판감소증(70.0%), 백혈구감소증(38.8%), 변비(34.0%), 설사(33.3%), 발진(28.9%), 발열(27.0%), 말초 부종(25.0%), 기침(24.0%), 식욕 저하(23.7%) 및 무력(22.0%) 등이 있었다.
SWOG S0777 연구에서, 이 약과 정맥 투여 보르테조밉 및 덱사메타손 병용요법에서 더 자주 관찰된(≥5%) 중대한 약물이상반응은 저혈압(6.5%), 폐감염(5.7%), 탈수(5.0%)이었다.
이 약, 보르테조밉 및 덱사메타손의 병용요법에서 더 자주 관찰된 약물이상반응은 피로(73.7%), 말초 신경병증(71.8%), 혈소판감소증 (57.6%), 변비(56.1%), 저칼슘혈증(50.0%) 등이 있었다.
PETHEMA GEM 2012 연구에서, 이 약과 보르테조밉 및 덱사메타손 병용요법에서 자주 관찰된 (≥5%) 중대한 약물이상반응은 폐렴(5.9%)이었다.
이 약과 피하 투여 보르테조밉 및 덱사메타손 병용요법에서 자주 관찰된 약물이상반응은 말초 신경병증(35.2%), 호중구감소증(31.9%), 혈소판감소증(25.3%) 등이 있었다.
위약에 비해 이 약의 유지요법에서 더 자주 관찰된(≥5%) 중대한 약물이상반응은 IFM 2005-02 연구에서 폐렴(10.6%), CALGB 100104 연구에서 폐감염(9.4%)이었다.
IFM 2005-02 임상시험에서 위약에 비해 이 약의 유지요법에서 더 자주 관찰된 약물이상반응은 호중구감소증(60.8%), 기관지염(47.4%), 설사(38.9%), 코인두염(34.8%), 근육 경련(33.4%), 백혈구감소증(31.7%), 무력(29.7%), 기침(27.3%), 혈소판감소증(23.5%), 위장염(22.5%), 발열(20.5%) 등이 있었다.
CALGB 100104 임상시험에서 위약에 비해 이 약의 유지요법에서 더 자주 관찰된 약물이상반응은 호중구감소증(79.0%[유지요법 시작 후에는 71.9%]), 혈소판감소증(72.3%[61.6%]), 설사(54.5%[46.4%]), 발진(31.7%[25.0%]), 상부 호흡기 감염(26.8%[26.8%]), 피로(22.8%[17.9%]), 백혈구감소증(22.8%[18.8%]), 빈혈(21.0%[13.8%]) 등이 있었다.
NHL-007에서 위약/리툭시맙을 투여한 군에 비해 이 약/리툭시맙을 투여한 군에서 더 자주 발생한(적어도 2%의 빈도 차이를 보인 경우) 약물이상반응은 호중구감소증(58.2%), 설사(30.8%), 백혈구감소증(28.8%), 변비(21.9%), 기침(21.9%), 피로(21.9%)였다.
3상 임상시험에서 대조군에 비해 이 약을 투여한 군에서 더 자주 발생한, 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 호중구감소증(76.8%), 혈소판감소증(46.4%), 설사(34.8%), 변비(19.6%), 오심(19.6%), 가려움증(25.4%), 발진(18.1%), 피로(18.1%) 및 근육 경련(16.7%) 등이 있었다.
MCL-002에서 대조군에 비해 이 약을 투여한 군에서 더 자주 발생한, 가장 흔하게 관찰된 이상반응은 호중구감소증(50.9%), 빈혈(28.7%), 설사(22.8%), 피로(21.0%), 변비(17.4%), 발열(16.8%) 및 발진(알러지성 피부염 포함)(16.2%) 등이 있었다.
매우 흔함(≥1/10), 흔함(≤1/100~<1/10), 흔하지 않음(≤1/1,000~<1/100), 드물게(≤1/10,000~<1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알 수 없음(가용한 자료로부터 평가할 수 없는 경우)
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
흔함
흔하지 않음
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
흔하지 않음
흔하지 않음
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔하지 않음
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
매우흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
흔하지 않음
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
흔하지 않음
매우 흔함
흔함
흔하지 않음
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
매우 흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔하지 않음
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔함
매우 흔함
흔함
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
매우 흔하게(10% 이상)
흔하게
기타 부작용
1) 이전에 한가지 이상의 치료를 받은 환자의 치료에 덱사메타손과 병용요법 :
두 개의 3상 임상시험에서 다발골수종 환자 353명이 이 약과 덱사메타손을, 351명이 위약과 덱사메타손을 투여받았다.
2) 새롭게 진단된 이식이 불가능한 환자의 치료에 덱사메타손과 병용요법 :
멜팔란, 프레드니손과 탈리도마이드 병용투여군보다
멜팔란, 프레드니손과 탈리도마이드 병용 투여군보다
3) 새롭게 진단된 이식이 불가능한 환자의 치료에 멜팔란, 프레드니손과 병용요법 :
위약, 멜팔란, 프레드니손 병용 투여 후 위약을 투여한 군(MPp+p)보다
위약, 멜팔란, 프레드니손 병용 투여 후 위약을 투여한 군(MPp+p)보다
4) 새롭게 진단된 이식이 불가능한 다발골수종 환자의 치료에 보르테조밉, 덱사메타손과 병용요법 :
이 약과 덱사메타손의 병용요법보다
5) 새롭게 진단된 이식이 가능한 다발골수종 환자의 치료에 보르테조밉, 덱사메타손과 병용 유도요법 :
6) 새롭게 진단된 자가 조혈모세포 이식을 받은 환자의 유지요법 :
7) 소포림프종 : 이전에 치료를 받은 소포림프종 환자에서 이 약과 리툭시맙 병용요법의 전반적 안전성 프로파일은 무작위 배정, 대조 3상 임상시험(NHL-007)에 참여한 294명 환자로부터 얻은 자료에 근거한다.
추가로, 보조임상시험(NHL-008)로부터의 약물이상반응이 표22에 포함되었다.
8) 골수형성이상증후군 : 한 개의 2상 임상시험과 한 개의 3상 임상시험에 참여한 골수형성이상증후군 환자 중 286명이 이 약을 투여받았다.
대부분의 이상반응은 이 약으로 치료받은 처음 16주 동안에 주로 발생하였다.
9) 외투세포림프종 :
외투세포림프종 환자에서 이 약의 전반적 안전성 프로파일은 무작위 배정, 대조 2상 임상시험(MCL-002)에 참여한 254명 환자로부터 얻은 자료에 근거한다.
추가로 보조임상시험(MCL-001)로부터의 이상반응이 표 19에 포함되었다.
52주 이내에서는 이 약 투여군에서 32/81(40%) 및 대조군에서 6/28(21%)이었다.
임상시험(MCL-002)에서 첫 번째 주기 동안 높은 종양 부담을 가진 환자에서 투여 중단은 이 약 투여군에서 11/81(14%) 및 대조군에서 1/28(4%)이었다.
이 약 투여군에서 투여 중단의 주요 사유는 이상반응 7/11(64%)이었다.
높은 종양 부담은 적어도 1개의 병변이 5cm 이상이거나 3개의 병변이 3cm 이상인 경우이다.
10) 이 약으로 치료받은 환자에서 관찰된 이상반응을 발현부위 및 빈도별로 아래 표에 정리하였다.
빈도에 대한 정의는 다음과 같다.
표18.
이 약과 덱사메타손 병용 또는 이 약, 멜팔란과 프레드니손 병용 또는 이 약, 보르테조밉과 덱사메타손병용으로 치료한 다발골수종 환자를 대상으로 실시한 임상시험에서 보고된 이상반응
신체기관
모든 이상반응/빈도
3~4 등급 이상반응/빈도
감염
폐렴
상부 호흡기 감염
박테리아성, 바이러스성 및 진균 감염 (기회 감염 포함)
코인두염
인두염
기관지염
비염
폐렴
박테리아성, 바이러스성 및 진균 감염 (기회 감염 포함)
연조직염
패혈증
폐감염
기관지염
호흡기감염
요로감염
소장대장 감염
패혈증
폐감염
요로 감염
부비동염
양성, 악성 및 분류되지 않은 신생물(낭종 및 폴립 포함)
기저세포암종
편평세포 피부암
급성 골수성 백혈병
골수형성이상증후군
피부의 편평세포암종
T세포형 급성 백혈병
기저세포암종
종양용해증후군
혈액 및 림프계 이상
호중구감소증
혈소판감소증
빈혈
출혈 이상
백혈구감소증
림프구감소증
호중구감소증
혈소판감소증
빈혈
백혈구감소증
림프구감소증
열성 호중구감소증
범혈구감소증
열성 호중구감소증
범혈구감소증
용혈성빈혈
용혈
자가 용혈성 빈혈
용혈성빈혈
과다응고
응고병
면역계 이상
과민반응
내분비 이상
갑상선기능저하증
대사 및 영양이상
저칼륨혈증
고혈당증
저혈당증
저칼슘혈증
저나트륨혈증
탈수
식욕 저하
체중 감소
저칼륨혈증
고혈당증
저칼슘혈증
당뇨
저인산혈증
저나트륨혈증
고뇨산혈증
통풍
탈수
식욕 저하
체중 감소
저마그네슘혈증
고뇨산혈증
고칼슘혈증
정신계 이상
우울
불면증
우울
불면증
성욕 감퇴
신경계 이상
말초신경병증(운동 신경변증 제외)
지각이상
어지러움
떨림
미각이상
두통
말초신경병증
뇌졸증
실신
신경통
실조
손상된 균형감각
실신
신경통
감각이상
두개내 출혈
일과성 허혈 발작
뇌허혈
안과 질환
백내장
흐려보임
백내장
시력 감퇴
실명
귀 및 미로 이상
난청(청각장애 포함)
이명
심장 이상
심방 세동
서맥
심근경색(급성 포함)
심방 세동
울혈성 심부전
빈맥
심부전
심근허혈
부정맥
QT 연장
심방 조동
심실주기외수축
혈관 이상
정맥혈전색전증
주로 심부정맥혈전증과 폐색전증
저혈압
정맥혈전색전증
주로 심부정맥혈전증과 폐색전증
고혈압
반상출혈
혈관염
저혈압
고혈압
허혈
말초 허혈
두개내 정맥동 혈전증
호흡기, 흉곽 및 종격 이상
코출혈
기침
호흡장애
흉막염 통증
저산소증
발성장애
위장관 이상
설사
변비
복통
오심
구토
소화불량
구강건조
구내염
위장관출혈
소장 폐쇄
설사
변비
복통
오심
구토
위장관출혈(직장 출혈, 치핵성 출혈, 소화성궤양 출혈, 잇몸 출혈 포함)
연하곤란
대장염
맹장염
간담도 이상
알라닌 아미노 전이효소 증가
아스파르테이트 아미노 전이효소 증가
담즙정체
간독성
간세포손상
알라닌 아미노 전이효소 증가
간기능검사 이상
간세포 이상
간기능검사 이상
고빌리루빈혈증
간부전
간부전
피부 및 피하조직 이상
발진
가려움증
발진
두드러기
다한증
피부 건조
피부 색소침착
습진
홍반
호산구증가증과 전신 반응을 동반한 약물 발진
약물발진
호산구증가증과 전신반응을 동반한 약물발진
피부 탈색
광과민반응
근골격 및 결합조직 이상
근육 약화
근육 경련
뼈 통증
근골격계 및 결합조직 통증과 불편함(등 통증 포함)
사지통증
근육통
관절통
근육 약화
뼈 통증
근골격계 및 결합조직 통증과 불현함(등 통증 포함)
관절 부종
관절 부종
신장 및 요로이상
신부전(급성 포함)
신세뇨관 괴사
혈뇨
요저류
요실금
후천성 판코니 증후군
생식기계 및 유방 이상
발기부전
전신 및 투여부위
피로
부종(말초 부종 포함)
발열
무력
인플루엔자 유사 증상(발열, 기침, 근육통, 근골격계 통증, 두통 및 오한 포함)
피로
말초 부종
발열
무력
가슴 통증
기면
검사 이상
혈중 알칼리성 인산분해효소 증가
C-reactive protein 증가
손상, 중독 및 치료 중 합병증
낙상
타박상
표19.
이 약의 유지요법으로 치료한 다발골수종 환자를 대상으로 한 임상시험에서 보고된 약물이상반응