가장 흔하게 보고된 이상반응은 출혈이었으며, 이는 선택적 고관절 또는 슬관절 치환술로 인해 이 약으로 단기간 치료한 환자의 14%, 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소를 위해 이 약으로 장기간 치료한 심방세동 환자의 16.6%, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료를 위해 이 약으로 치료한 환자의 14.4%에서 발생했다.
모든 이상반응은 각 발현부위 (SOC) 별로 발현빈도가 기재되어 있으며 빈도에 대해서는 다음의 정의가 사용되었다; 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 알 수 없음(사용 가능한 자료로부터 추정 불가).
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
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흔하게
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흔하게
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흔하게
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흔하게
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흔하게
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흔하게
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흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하게
흔하게
일반적인 이상 및 투여부위 증상
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하지 않게
특정 환자 하위군에서 항응고제 투여 시 주요출혈 위험이 증가하였지만 이 약의 추가적인 출혈위험은 투여 시작 후 최초 3~6개월 내에 일반적으로 관찰되는 위장관계 출혈에 기인한다.
때때로(0.1~5%미만)
때때로(0.1~5%미만)
기타 부작용
1) 안전성 결과 요약
고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 환자에서 정맥혈전색전증의 예방을 위한 6건의 활성약 대조 임상시험에서 총 10,795명의 환자가 이 약을 투여 받았다.
그 중 6,684명이 150mg 또는 220mg을 1일 1회 투여 받았다.
심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소에 대해 조사한 주요 임상시험에서 총 12,042명의 환자가 이 약을 투여 받았다.
그 중 6,059명이 이 약 150mg을 1일 2회, 5,983명이 이 약 110mg을 1일 2회 투여 받았다.
심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료를 위한 2편의 활성약 대조 임상시험인 RE-COVER 및 RE-COVER II 임상시험에서 총 2,553명의 환자가 이 약의 안전성 분석에 포함되었다.
모든 환자는 이 약 150mg을 1일 2회 투여 받았다.
이 약과 와파린 투여군 모두에서의 이상반응은 비경구 항응고제 중단 후 이 약 또는 와파린을 첫 투여했을 때부터, 즉 경구용 치료제 투여기간에 대해서만 조사했다.
여기에는 이 약 투여 중 발생한 모든 이상반응이 포함된다.
와파린 투여기간 중에 발생한 이상반응은 와파린과 비경구 항응고제 중복 투여기간 동안에 발생한 것을 제외하고 모두 포함되었다.
심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소를 위한 활성약 대조 임상시험인 RE-MEDY와 위약 대조 임상시험인 RE-SONATE 임상시험에서 총 2,114명의 환자가 치료 받았으며, 모든 환자는 이 약 150mg을 1일 2회 투여 받았다.
선택적 고관절 또는 슬관절 수술로 인해 이 약으로 치료한 환자(42일까지의 단기간 투여)의 9%, 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소를 위해 이 약으로 치료한 심방세동 환자(3년까지의 장기간 투여)의 22%, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료를 위해 이 약으로 치료한 환자의 14% 및 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소를 위해 이 약으로 치료한 환자의 15%에서 이상반응을 경험하였다.
또한 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소에 대한 RE-MEDY 임상시험 환자의 19.4%, RE-SONATE 임상시험 환자의 10.5%에서 출혈이 발생했다.
세 가지의 효능ㆍ효과에 대해 치료 받은 환자군을 서로 비교할 수 없고 각 출혈사건이 다양한 신체 부위 (SOC, System Organ Classes)에 걸쳐 발생하였으므로 효능ㆍ효과 별로 발생한 주요출혈 및 모든 출혈에 대해 요약 기술하였다.(아래 표 참조)
비록 임상시험에서는 발생빈도가 낮았지만 주요 출혈 또는 중대한 출혈이 발생할 수 있으며 발생부위와 상관없이 장애를 일으키거나 생명을 위협하거나 심지어 치명적인 결과를 초래할 수도 있다.
2) 이상반응 목록
아래 표는 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 환자에서 정맥혈전색전증의 예방에 대한 임상시험, 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신 색전증의 위험 감소에 대한 임상시험, 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 및 재발 위험 감소에 대한 임상시험으로부터 확인된 이상반응을 나타낸다.
발현부위 (SOC) / Preferred term
고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 환자에서 정맥혈전색전증의 예방
심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소
심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료 및 재발 위험 감소
혈액 및 림프계 이상
빈혈
헤모글로빈 감소
알 수 없음
혈소판 감소증
드물게
드물게
헤마토크릿 감소
드물게
알 수 없음
면역계 이상
약물 과민반응
발진
드물게
소양증
드물게
드물게
드물게
드물게
혈관 부종
드물게
드물게
드물게
두드러기
드물게
드물게
드물게
기관지경련
알 수 없음
알 수 없음
알 수 없음
신경계이상
두개내 출혈
드물게
드물게
혈관계 이상
혈종
출혈
드물게
상처 출혈
-
호흡기, 흉부 및 종격동 이상
비출혈
객혈
드물게
위장관계 이상
위장관계 출혈
복통
드물게
설사
소화불량
드물게
구역
직장출혈
치질출혈
식도궤양을 포함한 위장관계 궤양
드물게
식도염
드물게
위식도 역류질환
드물게
구토
연하곤란
드물게
드물게
간담도 이상
간기능 이상/간기능검사 이상
ALT 증가
AST 증가
간효소 증가
드물게
고빌리루빈혈증
드물게
알 수 없음
피부 및 피하조직 이상
피부 출혈
근골격계 및 결합조직 이상
혈관절증
드물게
신장 및 비뇨기계 이상
혈뇨를 포함한 비뇨생식기계 출혈
주사부위 출혈
드물게
드물게
드물게
카테터 부위 출혈
드물게
드물게
드물게
유혈 분비물
드물게
-
-
상처, 중독 및 시술 후 합병증
외상성 출혈
드물게
절개부위 출혈
드물게
드물게
드물게
수술 후 혈종
-
-
수술 후 출혈
-
-
수술 후 빈혈
드물게
-
-
수술 후 분비물
-
-
상처 분비물
-
-
외과 및 의학적 처치
상처 배액
드물게
-
-
수술 후 배액
드물게
-
-
3) 출혈
① 고관절 또는 슬관절 치환술을 받은 환자에서 정맥혈전색전증의 예방
아래 표는 정맥혈전색전증 예방에 대한 2편의 주요 임상시험에서 치료기간 중 출혈의 이상반응을 경험한 환자 수(%)를 용량 별로 나타낸다.
이 약 150mg 1일 1회 투여
이 약 220mg 1일 1회 투여
에녹사파린 투여
치료
1,866(100)
1,825(100)
1,848(100)
주요 출혈
24(1.3)
33(1.8)
27(1.5)
모든 출혈
258(13.8)
251(13.8)
247(13.4)
RE-NOVATE 및 RE-MODEL 임상시험에서 이상반응으로 나타난 주요 출혈사건에 대한 정의는 다음과 같다;
* 치명적 출혈
* 리터 당 적어도 20g (1.24 mmol/L에 해당)에 해당하는 헤모글로빈 감소와 관련되는 임상적으로 뚜렷한 출혈
* 적어도 2 단위의 혈액 또는 충전세포 주입을 초래하는 임상적으로 뚜렷한 출혈
* 후복막, 두개 내, 안구 내 또는 척수 내 징후적 출혈
* 투여 중단을 요하는 출혈
* 재수술을 요하는 출혈
후복막 출혈(초음파 또는 CT 스캔), 두개 내 및 척수 내 출혈(CT 스캔 또는 MRI)에 대해서는 객관적인 시험이 요구되었다.
② 한 개 이상의 위험인자를 가진 비판막성 심방세동에서 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소
아래 표는 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험 감소에 대한 주요 임상시험에서 주요출혈 및 모든 출혈로 분류된 출혈사건을 나타낸다.
이 약 110mg 1일 2회 투여
이 약 150mg 1일 2회 투여
와파린 투여
무작위 배정된 시험대상자
6,015
6,076
6,022
주요 출혈
347 (2.92%)
409 (3.40%)
426 (3.61%)
두개내 출혈
27 (0.23%)
39 (0.32%)
91 (0.77%)
위장관계 출혈
134 (1.13%)
192 (1.60%)
128 (1.09%)
치명적 출혈
26 (0.22%)
30 (0.25%)
42 (0.36%)
경미한 출혈
1,566 (13.16%)
1,787 (14.85%)
1,931 (16.37%)
모든 출혈
1,759 (14.78%)
1,997 (16.60%)
2,169 (18.39%)
주요 출혈이란 다음 조건을 하나 이상 만족하는 것으로 정의한다;
* 리터 당 적어도 20g에 해당하는 헤모글로빈 감소와 관련되거나 적어도 2 단위의 혈액 또는 충전세포 주입을 초래하는 출혈
* 주요 부위 또는 장기에서의 징후적 출혈: 구획증후군이 있는 안구 내, 두 개 내, 척수 내 또는 근육 내 출혈, 후복막 출혈, 관절내 출혈 또는 심장주위 출혈
주요출혈은 다음 조건을 하나 이상 만족하는 경우, 생명을 위협하는 것으로 분류한다;
* 치명적 출혈; 징후적 두개내 출혈; 적어도 리터 당 50g의 헤모글로빈 감소, 적어도 4단위의 혈액 또는 충전세포의 주입; 정맥내 근수축제의 투여를 요하는 저혈압과 관련된 출혈; 수술적 중재를 요하는 출혈
이 약 110mg 1일 2회 또는 150mg 1일 2회 투여군에 무작위 배정된 시험대상자들은 와파린 투여군 대비 생명을 위협하는 출혈 및 두개내 출혈 위험이 유의하게 낮았다(p < 0.05).
또한 이 약의 두 용량군 모두 전체 출혈률이 통계적으로 유의하게 낮았다.
이 약 110mg 1일 2회 투여군에 무작위 배정된 시험대상자는 와파린 투여군 대비 주요출혈위험이 유의하게 낮았다(위험비 0.81 [p = 0.0027]).
이 약 150mg 1일 2회 투여군에 무작위 배정된 시험대상자는 와파린 투여군 대비 주요 위장관계 출혈 위험이 유의하게 높았다.
(위험비 1.48 [p = 0.0005]).
이러한 양상은 75세 이상의 환자에서 주로 나타났다.
뇌졸중 및 전신색전증의 위험감소, 두개내 출혈 위험 감소와 관련하여 와파린 대비 이 약의 임상적 유익성은 개별 하위군 (예: 신장애, 연령, 항혈소판제제 또는 P-gp 억제제 등의 병용약제) 전체에서 나타났다.
③ 성인 환자에서 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료/심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소
아래 표는 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료에 대한 주요 임상시험인 RE-COVER 및 RE-COVER II를 통합한 자료에서의 출혈사건을 나타낸다.
통합자료에서 주요 출혈의 일차 안전성 평가변수, 주요 또는 임상적으로 관련 있는 출혈 및 모든 출혈은 와파린 투여군 대비 5% 유의수준에서 낮게 나타났다.
이 약 150mg 1일 2회 투여군
와파린 투여군
와파린 대비 위험비 (95% 신뢰구간)
안전성 분석에 포함된 환자 수
2,456
2,462
주요 출혈사건
24(1.0%)
40(1.6%)
0.60(0.36, 0.99)
두개내 출혈
2(0.1%)
4(0.2%)
0.50(0.09, 2.74)
주요 위장관계 출혈
10(0.4%)
12(0.5%)
0.83(0.36, 1.93)
생명을 위협하는 출혈
4(0.2%)
6(0.2%)
0.66(0.19, 2.36)
주요 출혈사건/임상적으로 관련 있는 출혈
109(4.4%)
189(7.7%)
0.56(0.45, 0.71)
모든 출혈
354(14.4%)
503(20.4%)
0.67(0.59, 0.77)
모든 위장관계 출혈
70(2.9%)
55(2.2%)
1.27(0.90, 1.82)
두 군 모두 출혈사건은 비경구 항응고제 중단 후 이 약 또는 와파린을 첫 투여했을 때부터, 즉 경구용 치료제 투여기간에 대해서만 조사했다.
여기에는 이 약 투여 중에 발생한 모든 출혈사건이 포함된다.
와파린 투여기간 중에 발생한 출혈사건은 와파린과 비경구 항응고제 중복 투여기간 동안에 발생한 것을 제외하고 모두 포함되었다.
주요 출혈이란 다음 조건을 하나 이상 만족하는 것으로 정의한다;
* 치명적 출혈
* 주요 부위 또는 장기에서의 징후적 출혈: 구획증후군이 있는 안구 내, 두 개 내, 척수 내 또는 근육 내 출혈, 후복막 출혈, 관절내 출혈 또는 심장주위 출혈
* 리터 당 적어도 20g(1.24 mmol/L에 해당)에 해당하는 헤모글로빈 감소와 관련되거나 적어도 2 단위의 혈액 또는 충전세포 주입을 초래하는 출혈
아래 표는 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소에 대한 주요 임상시험인 RE-MEDY에서의 출혈사건을 나타낸다.
일부 출혈사건(주요출혈사건/임상적으로 관련 있는 출혈사건 및 모든 출혈)은 와파린 투여군 대비 이 약 투여군이 5% 유의수준에서 낮게 나타났다.
이 약 150mg 1일 2회 투여군
와파린 투여군
와파린 대비 위험비 (95% 신뢰구간)
투여 환자 수
1,430
1,426
주요 출혈사건
13(0.9%)
25(1.8%)
0.54 (0.25, 1.16)
두개내 출혈
2(0.1%)
4(0.3%)
측정불가*
주요 위장관계 출혈
4(0.3%)
8(0.5%)
측정불가*
생명을 위협하는 출혈
1(0.1%)
3(0.2%)
측정불가*
주요출혈사건/임상적으로 관련 있는 출혈
80(5.6%)
145(10.2%)
0.55 (0.41, 0.72)
모든 출혈
278(19.4%)
373(26.2%)
0.71 (0.61, 0.83)
모든 위장관계 출혈
45(3.1%)
32(2.2%)
1.39 (0.87, 2.20)
* 어느 하나의 코호트/치료군에서 사건이 발생하지 않아 위험비 측정 불가
주요 출혈 사건의 정의는 RE-COVER 및 RE-COVER II와 동일하다.
아래 표는 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소에 대한 주요 임상시험인 RE-SONATE에서의 출혈사건을 나타낸다.
주요출혈사건/임상적으로 관련이 있는 출혈사건의 통합 비율 및 모든 출혈 비율은 이 약 투여군 대비 위약 투여군이 5% 유의수준에서 낮게 나타났다.
이 약 150mg 1일 2회 투여군
위약 투여군
위약 대비 위험비 (95% 신뢰구간)
투여 환자 수
684
659
주요 출혈사건
2(0.3%)
0
측정불가*
두개내 출혈
0
0
측정불가*
주요 위장관계 출혈
2(0.3%)
0
측정불가*
생명을 위협하는 출혈
0
0
측정불가*
주요출혈사건/임상적으로 관련 있는 출혈
36(5.3%)
13(2.0%)
2.69 (1.43, 5.07)
모든 출혈
72(10.5%)
40(6.1%)
1.77 (1.20, 2.61)
모든 위장관계 출혈
5(0.7%)
2(0.3%)
2.38 (0.46, 12.27)
* 어느 하나의 치료군에서 사건이 발생하지 않아 위험비 측정 불가
주요 출혈 사건의 정의는 RE-COVER 및 RE-COVER II와 동일하다.
4) 심근경색
① 한 개 이상의 위험인자를 가진 비판막성 심방세동 환자에서 뇌졸중 및 전신색전증의 위험감소
RE-LY 임상에서 와파린 대비 이 약 투여군의 연간 심근경색 발생율은 더 높았다(0.64%(와파린), 0.82%(이 약 110mg 1일 2회 투여), 0.81%(이 약 150mg 1일 2회 투여)).
② 성인 환자에서 심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 치료/심재성 정맥혈전증 및 폐색전증의 재발 위험 감소
3편의 활성약 대조 임상시험에서 와파린 투여군 대비 이 약 투여군에서 심근경색 발생률이 더 높았다; 단기 임상시험인 RE-COVER 및 RE-COVER II 에서 0.4% 대 0.2%; 장기 임상시험인 RE-MEDY에서는 0.8% 대 0.1%; 이러한 증가는 이 임상시험에서 통계학적으로 유의하다(p=0.022).
이 약과 위약을 비교한 RE-SONATE 임상시험에서 심근경색 발생률은 이 약 투여군에서 0.1%, 위약 투여군에서 0.2%였다.
5) 시판 후 사용
※ 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 비판막성 심방세동 환자 3,053명을 대상으로 6년 동안 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 22.01% (672/3,053명, 총 871건)로 보고되었고, 이 중 126건은 중대한 이상사례였다.
중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.