⑧ 혈관계 : 드물게 정맥혈전색전증, 매우 드물게 동맥혈전색전증, 망막정맥폐쇄(retinal vein occlusion), 뇌졸중, 심정맥혈전색전증(VTE)과 관련된 사망
이 중 시판 전 임상시험에서 나타나지 않았던 새로운 이상반응은 질출혈 5명, 가려움 4명, 심계항진 3명, 발열, 무력, 발한, 근육통, 불면, 회음통(여성), 체중증가, 관절염, 류마티스양 각 2명, 통증, 피로, 답답함, 흉부명치동통, 피부병변, 불안, 체중감소, 경련, 호흡곤란, 시각이상, 미각이상 각 1명 순이었다.
흔한 부작용
매우 자주(≥ 1/10), 자주(≥ 1/100, < 1/10), 때때로(≥ 1/1,000, < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000, < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도 불명(수집된 자료에서 평가할 수 없음)
① 혈관계 : 매우 자주 혈관확장(홍조), 때때로 심정맥 혈전증, 폐색전증, 망막 정맥 혈전증, 표재성 정맥혈전정맥염(Superficial vein thrombophlebitis)을 포함한 정맥혈전색전증
② 근골격계 및 결합조직계 : 자주 다리 경련
③ 전신 및 투여부위 : 매우 자주 감기증상, 자주 말초 부종
이러한 이상반응은 치료 초기 6개월 동안 가장 흔하였으며, 이후에는 거의 발생하지 않았다.
기타 부작용
1) 임상시험에서의 이상반응
(1) 13,000명 이상의 폐경기 이후 여성에 대한 골다공증 치료와 예방 임상시험들에서 이상반응이 보고되었다.
이러한 시험들에서 투약기간은 6 ∼ 60개월이었다.
대부분의이상반응은 치료 중단을 필요로 하지 않았다.
(2) 예방목적의 시험군에서 이상반응으로 인하여 치료를 중단한 환자는 이 약 투여군 581명 중 10.7 %이었고 위약 투여군 584명 중 11.1 %이었다.
치료목적의 시험군에서 임상적 이상반응으로 인하여 약물 투여를 중단한 환자는 이 약 투여군 2,557명 중 12.8 %이었고위약 투여군2,576명중11.1 %이었다.
(3) 골다공증 임상시험에서 이 약과 관련된 이상반응은 아래와 같으며, 기관별 발현 빈도에 따라 구분하였다.
(4) 위약 투여군과 비교하였을 때 혈관확장(안면홍조)의 발현은 이 약 투여군에서 약간 증가하였다(폐경 후 2 ∼ 8년이 경과한 여성에 대한 골다공증 예방을 위한 임상시험에서 이 약 투여시 24.3 %, 위약 투여시 18.2 % ; 평균 연령 66세인 여성에 대한 골다공증 치료를 위한 임상시험에서 이 약 투여시 10.6 %, 위약 투여시 7.1 %).
(5) 관상동맥질환이 있었거나 관상동맥질환 위험이 높은 10,101명의 폐경기 이후 여성에 대한 시험(RUTH)에서 혈관확장(안면홍조)의 발현은 이 약 투여군 중 7.8 %이었고, 위약 투여군 중 4.7 %이었다.
(6) 골다공증에 대한 이 약의 모든 위약 대조 시험에서 심정맥 혈전증, 폐색전증, 그리고 망막 정맥 혈전증을 포함한 정맥혈전색전증이 0.8 % 또는 연간 1,000명당 3.22례의 빈도로 발생하였다.
위약군과 비교하여 이 약 투여군에서 1.60(CI 0.95 , 2.71)의 상대적 위험성을 관찰하였다.
혈전증의 위험성은 치료 초기 4개월 동안 가장 컸다.
표재성 정맥혈전정맥염의 발생 빈도는 1 % 미만이었다.
(7) RUTH 시험에서 정맥혈전색전증이 이 약 투여군에서 약 2.0 % 또는 연간 1,000명당 3.88례의 빈도로 발생되었고, 위약 치료군에서 약 1.4 % 또는 연간 1,000명 당 2.70례의 빈도로 발생되었다.
RUTH 시험에서 모든 정맥혈전색전증에 대한 위험율(HR)은 1.44(1.06 ∼ 1.95)이었다.
표재성 정맥혈전정맥염은 이 약 투여군에서 1 %, 위약 투여군에서 0.6 %가 발생되었다.
(8)기타 이상반응은 다리경련(예방목적의 환자군에서 이 약 투여시 5.5 %, 위약투여시 1.9 % ; 치료목적의 환자군에서 이 약 투여시 9.2 %, 위약 투여시 6.0 %)이었다.
RUTH 시험에서 다리경련은 이 약 투여군에서 12.1 %, 위약 투여군에서 8.3 % 발생하였다.
(9) 감기 증상(Flu syndrome)은 이 약 투여시 16.2 %, 위약 투여시 14 %에서 보고되었다.
(10) 통계적으로 유의하지는 않지만(p > 0.05), 유의한 용량 비례 경향을 나타낸 변화가 있었다.
이는 말초부종으로 예방 환자군에서 이 약 투여시 3.1 %, 위약 투여시 1.9 %이었으며, 치료환자군에서 이 약 투여시 7.1 %, 위약 투여시 6.1 %이었다.
RUTH 시험에서 말초부종은 통계적으로 유의하게 이 약 투여군에서 14.1 %, 위약 투여군에서 11.7 %가 발생되었다.
(11) 골다공증을 위한 위약 대조 시험에서 이 약 투여하는 동안 혈소판 수의 약간 감소(6 ∼ 10 %)가 보고된 바 있다.
(12) AST 및/또는 ALT의 중등도 상승이 드물게 보고되었으며, 이 약과의 관련성을 배제할 수 없다.
위약 투여군에서도 유사한 빈도로 증가하였다.
(13) 관상동맥질환이 있었거나 관상동맥질환 위험이 높은 폐경기 이후 여성에 대한 시험(RUTH)에서, 담석증의 추가적인 이상반응이 이 약 투여군에서 3.3 %, 위약 투여군에서 2.6 % 발현되었다.
이 약 투여군의 담낭절제율 2.3 %은 위약 투여군의 2.0 %와 통계적으로 유의한 차이가 없었다.
(14) 몇몇 임상시험에서 복합호르몬제의 지속적인 대체요법(110명) 또는 주기적인 대체요법(205명)과 이 약(317명)을 비교하였다.
유방 증상과 자궁 출혈의 발현은 호르몬대체요법 환자보다
이 약 투여 환자에서 유의하게 낮았다.
2) 시판 후 사용
(1) 시판 후 보고된 이상반응은 아래와 같다.
① 혈액 및 림프계 : 매우 드물게 혈소판감소증
② 소화기계 : 매우 드물게 구역, 구토, 복통, 소화불량과 같은 위장관 증상
③ 전신 및 투여 부위 : 드물게 말초 부종
④ 검사(Investigation) : 매우 드물게 혈압 상승
⑤ 정신신경계 : 매우 드물게 편두통을 포함한 두통
⑥ 피부 및 피하 조직계 : 매우 드물게 발진
⑦ 생식기계 및 유방 : 매우 드물게 통증, 팽대 및 압통과 같은 경증의 유방 증상
(2) 국내 시판 후 조사 결과 : 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 13,703명을 대상으로 실시한 사용성적조사 결과, 이상반응 발현율은 1.89 %(259/13,703명)로 보고되었고 이 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 0.75 %(103/13,703명)이었다.
안면홍조 0.31 % (43/13,703명), 질출혈 0.04 %(5/13,703명), 얼굴부종, 속쓰림, 변비, 가려움, 발진 각 0.03 %(4/13,703명), 소화불량증, 심계항진 각 0.02 %(3/13,703명) 등의 순으로 나타났다.