일반적으로 혈청 중탄산염 농도의 감소는 경도 수준(평균 1-3 mEq/L)이었고 치료 초기(4주 방문)에 발생했지만, 치료 후기에 중증 감소(severe decreases) 및 감소(decreases)가 발생하기도 했다.
간 질환 : 간 실조(사망자 포함), 간염
흔한 부작용
흔한 이상반응 : 5% 이상, 위약에 비해 최소 1.5배 이상으로 나타나는 이상반응으로는 지각 이상, 어지러움, 미각이상, 불면증, 변비, 구강 건조 등이 있다.
1년의 치료기간 동안 환자의 2% 이상 및 위약군에서 자주 보고된 이상 반응 - 전반적인 연구 개체군 (Overall Study Population)
수면 장애에 대한 보고는 일반적으로 불면증의 특징을 보였고, 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg 및 15mg/92mg 용량으로 치료받은 환자군에서 각각 6.7%, 8.1%, 11.1% 발생했으며, 위약으로 치료받은 환자군의 5.8%에서 발생했다.
이 증상들은 일반적으로 치료 첫 4주 이내에 시작되었고, 평균적으로 약 28일 이하의 기간 동안 지속되었으며, 치료를 중단하면 원상태로 회복되었다.
치료중단을 야기한 가장 흔한 이상반응은 표 2에 나타난다.
기타 부작용
1) 임상시험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건에서 시행되므로, 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰되는 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제로 관찰되는 비율에 반영되지 않을 수도 있다.
이 자료는 평균 298일 동안 노출된 2,318명의 성인 환자(고혈압 환자 936명[40.4%], 제2형 당뇨 환자 309명[13.3%], BMI가 40 kg/m2 초과인 환자 808명[34.9%])를 대상으로 한 2개의 1년, 무작위, 이중 맹검, 위약 대조, 다기관 임상시험과 2개의 2상 임상 보조 연구를 통해 이 약에 대한 노출을 반영하여 기술하였다.
이 약의 치료 환자군의 2% 이상 및 위약군에서 보다
빈번하게 보고된 이상 반응은 표 1에 나와 있다.
표 1.
기관계 대분류(System Organ Class, SOC)
대표 용어(Preferred Term, PT)
위약
(N=1561)
%
이 약
3.75mg/23mg
(N=240)
%
이 약
7.5mg/46mg
(N=498)
%
이 약
15mg/92mg
(N=1580)
%
신경계 장애
지각 이상
1.9
4.2
13.7
19.9
두통
9.3
10.4
7.0
10.6
어지러움
3.4
2.9
7.2
8.6
미각이상
1.1
1.3
7.4
9.4
감각저하
1.2
0.8
3.6
3.7
주의력 장애
0.6
0.4
2.0
3.5
정신 장애
불면증
4.7
5.0
5.8
9.4
우울증
2.2
3.3
2.8
4.3
불안
1.9
2.9
1.8
4.1
위장관계 장애
변비
6.1
7.9
15.1
16.1
구강건조
2.8
6.7
13.5
19.1
오심
4.4
5.8
3.6
7.2
설사
4.9
5.0
6.4
5.6
소화불량
1.7
2.1
2.2
2.8
위-식도 역류 질환
1.3
0.8
3.2
2.6
구강 지각 이상
0.3
0.4
0.6
2.2
전신질환 및 투여 부위 상태
피로
4.3
5.0
4.4
5.9
과민성
0.7
1.7
2.6
3.7
갈증
0.7
2.1
1.8
2.0
가슴 불편함
0.4
2.1
0.2
0.9
시각 장애
시야흐림
3.5
6.3
4.0
5.4
안통
1.4
2.1
2.2
2.2
눈 건조
0.8
0.8
1.4
2.5
심장 장애
두근거림
0.8
0.8
2.4
1.7
피부 및 피하조직 장애
발진
2.2
1.7
2.0
2.6
탈모
0.7
2.1
2.6
3.7
신진 대사와 영양 장애
저칼륨혈증
0.4
0.4
1.4
2.5
식욕 감소
0.6
2.1
1.8
1.5
생식 기관 및 유방 질환
월경통
0.2
2.1
0.4
0.8
감염
상기도감염
12.8
15.8
12.2
13.5
비인두염
8.0
12.5
10.6
9.4
부비동염
6.3
7.5
6.8
7.8
기관지염
4.2
6.7
4.4
5.4
인플루엔자
4.4
7.5
4.6
4.4
요로감염
3.6
3.3
5.2
5.2
위장염
2.2
0.8
2.2
2.5
근골격계 및 결합 조직 장애
등통증
5.1
5.4
5.6
6.6
사지 통증
2.8
2.1
3.0
3.0
근육연축
2.2
2.9
2.8
2.9
근육골격통증
1.2
0.8
3.0
1.6
경부통증
1.3
1.3
2.2
1.2
호흡기, 흉부 및 종격동 장애
기침
3.5
3.3
3.8
4.8
굴울혈
2.0
2.5
2.6
2.0
인후두 통증
2.0
2.5
1.2
2.3
비충혈
1.4
1.7
1.2
2.0
상해, 중독 및 시술 후 합병증
시술 후 통증
1.7
2.1
2.4
1.9
지각 이상/미각이상
이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg, 15mg/92mg 및 위약을 복용한 환자에서 손, 발, 얼굴 따끔거림 등의 지각 이상이 각각 4.2%, 13.7%, 19.9%, 1.9% 발생했다.
미각이상은 금속성 맛(metallic taste)으로 특징되고, 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg, 15mg/92mg 투여군에서 각각 1.3%, 7.4%, 9.4% 발생했으며, 이는 위약 투여군에서 1.1% 발생했다.
이러한 증상 대부분은 약물 치료 후 첫 12주 이내에 발생했다.
그러나 일부 환자군에서는 치료하는 동안 나중에 발생하는 것으로 보고되었다.
이 약 치료군에 해당하는 환자의 일부가 이러한 증상으로 인해 치료를 중단했다.
(지각 이상의 경우 1%, 미각이상의 경우 0.6%).
기분 장애 및 수면 장애
이 약의 1년간 위약-대조임상 시험에서 기분 장애 및 수면 장애와 관련된 하나 이상의 이상반응을 보고한 환자의 비율은 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg, 15mg/92mg 용량에서 각각 15.8%, 14.5%, 20.6%이었으며, 위약의 경우 10.3%였다.
이 증상들은 수면 장애, 불안 및 우울증으로 분류되었다.
불안은 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg, 15mg/92mg 용량으로 치료받은 환자군에서 각각 4.6%, 4.8%, 7.9% 발생했으며, 위약으로 치료받은 환자군의 2.6%에서 발생했다.
우울증/기분 장애에 대한 보고는 이 약 3.75mg/23mg, 7.5mg/46mg 및 15mg/92mg 용량으로 치료받은 환자군에서 각각 5.0%, 3.8% 및 7.6% 발생했으며, 위약으로 치료받은 환자군에서 3.4% 발생했다.
이러한 증상 대부분은 약물 치료 후 첫 12주 이내에 발생했다.
그러나 일부 환자군에서는 치료 과정에서 나중에 발생하는 것으로 보고되었다.
이 약의 임상 시험에서 기분과 수면 이상반응의 전반적인 유병률은 우울증 병력이 없는 환자에 비해 우울증의 병력이 있는 환자군에서 약 2배나 높았다.
그러나 기분 및 수면 이상반응이 나타난 환자들의 비율은 이 약으로 치료를 받는 환자군과 위약으로 치료를 받은 환자군에서 비슷하게 나타났다.
우울증 관련 증상은 모든 치료군에서 우울증 과거력이 있는 환자에서 더 빈번하게 발생했다.
그러나 이러한 증상의 발생률에 대한 위약-보정된 차이(placebo-adjusted difference)는 과거 우울증 병력에 관계없이 집단 간에 일정하게 유지되었다.
인지 장애
1년간의 위약-대조임상 시험에서 1개 이상의 인지 관련 이상반응을 겪은 환자의 비율은 3.75mg/23mg 용량에서 2.1%, 7.5mg/46mg 용량에서 5.0%, 15mg/92mg 용량에서 7.6%, 위약에서 1.5% 였다.
이러한 이상반응은 주로 주의/집중력, 기억력, 언어(단어 선택) 문제였다.
그러나 특정 환자의 경우 치료 후반 및 장기간동안 이 증상들을 경험했다.
실험실검사수치 이상
① 혈청 중탄산염
1년간의 위약-대조임상 시험에서 정상 범위 이하(2회 연속 방문 시 또는 최종 방문 시 21 mEq/L 미만의 수준)의 혈청 중탄산염의 지속적인 treatment-emergent(TE) 감소 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 8.8%, 7.5mg/46mg 투여군에서 6.4%, 15mg/92mg 투여군에서 12.8%, 위약 투여군에서 2.1%였다.
지속적이고 현저하게 낮은 혈청 중탄산염 수치(2회 연속 방문 시 또는 최종 방문 시 17 mEq/L 미만의 수준) 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 1.3%, 7.5mg/46mg 투여군에서 0.2%, 15mg/92mg 투여군에서 0.7%, 위약 투여군에서 0.1% 였다.
② 혈청 칼륨
1년간의 위약-대조임상시험 중 지속적으로 낮은 혈청칼륨 수치(2회 연속 방문 시 또는 최종 방문 시 3.5 mEq/L 미만)의 발생률은 3.75mg/23mg 투여군에서 0.4%, 7.5mg/46mg 투여군에서 3.6%, 15mg/92mg 투여군에서 4.9%, 위약 투여군에서 1.1%였다.
지속적으로 낮은 혈청칼륨(low serum potassium)을 경험한 피험자들 중 88%는 비-칼륨보존이뇨제 (non-potassium sparing diuretic)로 치료를 받았다.