가장 흔하게 보고된 이상반응은 저혈당이었으며, 이는 각 시험에서 사용된 기저요법의 종류에 따라 달랐다.
발현 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
매우 흔하게
흔하게*
흔하지 않게**
모든 시험들에서, 주요한 저혈당 사건은 흔하지 않았고, 다파글리플로진 투여군과 위약군 간에 동등하였다.
이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였으며(다파글리플로진 및 위약군에서 각각 8.4%, 1.2%), 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였고, 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
증가된 크레아티닌은 일반적으로 투여 기간 동안 일시적으로 나타나거나 투여중단 후 회복된다.
신기능과 관련하여 가장 흔하게 보고된 이상반응은 혈청 크레아티닌 상승이었다.
65세 이상의 피험자들에서, 체액량 감소와 관련된 이상반응은 다파글리플로진 투여군과 위약 투여군에서 각각 1.7%와 0.8% 보고되었으며 가장 흔하게 보고된 반응은 저혈압이었다.
흔하지 않게(0.1～1%미만)
흔하지 않게(0.1～1%미만)
기타 부작용
1) 안전성 프로파일의 요약
13개의 위약 대조 시험에 대한 사전 정의된 통합 분석에서, 2,360명의 피험자에게 다파글리플로진 10mg을 투여하였고, 2,295명의 피험자에게 위약을 투여하였다.
경미한 저혈당 에피소드의 빈도는 설포닐우레아 추가 병용요법 및 인슐린의 추가 병용요법 시험을 제외하고, 위약을 비롯한 투여군들 간에 유사하였다.
설포닐우레아 병용요법 및 인슐린과의 추가 병용요법에서 저혈당 발생률이 더 높았다.
2) 이상반응 목록
위약 대조 임상 시험에서 아래의 이상반응들이 관찰되었다.
용량과 관련된 이상반응은 없었다.
아래에 기재된 이상반응은 빈도 및 기관계(SOC)에 따라 분류하였다.
표 1 위약 대조 시험에서의 이상반응a
기관계
드물게
매우 드물게
감염
외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염*,b,c
요로 감염*,b,d
진균감염**
대사 및 영양
저혈당 (설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 사용할 때)b
체액량 감소b,e, 구갈**
신경계
현기증
위장관 이상
변비**
구강건조**
근골격계 및 결합조직
요통*
신장 및 비뇨기계
배뇨통
다뇨*,f
야간뇨**
신장장애**,b
간질성 신세뇨관염
생식기계 및 유방
외음부 가려움증**
생식기 가려움증**
실험실적 수치
헤마토크릿 상승g
신장 크레아티닌 청소율 감소b
이상지질혈증h
혈중 크레아티닌 상승**,b
혈중 요소 상승**
체중 감소**
a 이 표는 혈당 구제에 관계없이, 24주(단기간)까지의 자료를 나타낸 것이다.
b 추가 정보는 아래 해당하는 단락을 참고한다.
c 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 사전 정의된 선호 용어로서 다음을 포함한다: 외음질 진균감염, 질염, 귀두염, 생식기 진균감염, 외음질 칸디다증, 외음부질염, 칸디다
체액량 감소(탈수, 저혈량증, 또는 저혈압 포함)와 관련된 약물반응은 다파글리플로진 10mg 투여군과 위약 투여군 피험자에서 각각 1.1%와 0.7% 보고되었다; 피험자의 0.2% 미만에서 발생한 중대한 반응은 다파글리플로진 10mg군과 위약군 간에 고르게 분포하였다.
③ 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염
외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 5.5%와 0.6%에서 보고되었다.
대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다.
④ 요로 감염
요로 감염은 다파글리플로진 10mg군에서 위약군에 비해 더 빈번하게 보고되었다
(각각 4.7% vs 3.5%).
대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다.
⑤ 크레아티닌 증가
크레아티닌 증가와 연관된 이상반응이 신장 크레아티닌 청소율 감소, 신장장애, 혈중 크레아티닌 상승, 사구체여과율 감소로 분류되었다.
이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 3.2% 와 1.8%에서 보고되었다.
정상 피험자 또는 경증의 신부전 환자(eGFR 60 mL/min/1.73m2 이상인 환자)에서 이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여 시 각각 1.3%와 0.8%에서 보고되었다.
이 이상반응들은 eGFR 30 mL/min/1.73m2 이상 60 mL/min/1.73m2 미만인 환자에서 더 많이 보고되었다.
(다파글리플로진 10mg및 위약에서 각각 18.5% 와 9.3%).
신장과 관련된 이상반응을 보인 환자에 대한 향후 평가에서, 대부분 환자에서 혈청크레아티닌 변화가 기저수준으로부터 ≤ 0.5 mg/dL 으로 관찰되었다.
⑥ 부갑상샘 호르몬 (PTH)
혈청 PTH 수준이 약간 증가하였으며, 이러한 증가는 베이스라인 PTH 농도가 더 높은 피험자에게서 더 컸다.
정상 신기능 또는 경증의 신장애를 가진 환자에서 골 무기질 밀도를 평가하였을 때, 투여 2년 동안 골 소실은 나타나지 않았다.
⑦ 악성종양
임상시험 중 악성 혹은 상세불명의 종양의 전반적인 비율은 다파글리플로진 투여군(1.50%)과 위약/대조약 투여군(1.50%) 간 유사하였고, 동물실험 자료에서도 발암원성 혹은 돌연변이원성에 대한 실마리 정보가 관찰되지 않았다.
다른 기관계에서 발생된 종양 증례를 고려할 때, 다파글리플로진과 관련된 상대 위험도는 일부 종양(방광, 전립선, 유방)에 대하여 1이상이었고, 기타 기관(혈관 및 림프계, 난소, 요로)에 대하여 1 미만이었으나 이것으로 다파글리플로진이 전반적으로 종양의 위험성을 증가시킨다는 결론을 내릴 수는 없다.
증가된/감소된 위험성은 어떤 기관계에 대해서도 통계적으로 유의하지 않았다.
첫 번째 약물 노출부터 종양진단까지의 잠재기가 짧은 점과 비임상시험에서 종양 발견이 없었다는 것을 고려할 때, 인과적 관련성이 없을 것으로 판단된다.
유방암, 방광암, 전립선암의 수치적인 불균형은 신중하게 고려해야 할 부분이기 때문에, 이는 시판 후 연구를 통해 추가 조사될 것이다.
⑧ 특수 모집단
고령 환자 (65세 이상): 65세 이상의 피험자에서, 신장애 또는 신부전과 관련된 이상반응은 다파글리플로진을 투여한 피험자의 7.7%와 위약을 투여한 피험자의 3.8%에서 보고되었다.
이러한 반응의 대부분은 일시적이고 가역적이었다.
4) 시판 후 조사
다음은 다파글리플로진의 시판 후 추가로 확인된 약물이상반응이다.
이 약물이상반응은 불특성 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.
- 케토산증 (당뇨병성 케토산증 포함)
- 요로성패혈증 및 신우신염
- 급성신장손상 및 신기능 장애
- 발진
5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,027명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 26.59%(805/3,027명, 총 1,122건)로 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
인과관계와 상관없는
중대한 이상사례
1.59%(48/3,027명, 52건)
인과관계를 배제할 수 없는
중대한 약물이상반응
0.17%(5/3,027명, 5건)
드물게(0.01～0.1%미만)
위장관계 장애
위식도역류성질한, 상복부통, 장게실, 장천공, 급성췌장염, 만성췌장염
-
대사 및 영양 질환
고혈당증
고혈당증
중추 및 말초신경계
장애
감각이상, 뇌경색, 신경압박
-
감염 및 침습
요로감염, 부비동염, 게실염, 골반염, 폐렴, 폐결핵
요로감염, 급성신우신염
전신장애 및 투여부위
상태
무력증, 통증
-
손상, 중독 및 시술상 합병증
인대염좌, 도로교통사고, 약물중독, 발목골절, 손 골절, 장골골절, 반월판손상, 흉추골절, 정강뼈골절
-
눈장애
각막염
-
호흡기계 질환
만성폐쇄성폐질환, 객혈
-
혈관 질환
뇌출혈, 말초 동맥 폐색
-
심장 장애
협심증, 심금경색증
-
간 및 담도계 질환
담관결석, 담관염, 알코올성간경화
-
정신질환
우울증, 자살시도
-
신생물
위선암
-
방어기전 장애
-
감염 및 침습
급성신우신염
-
전신장애 및 투여부위 상태
가슴통증
-
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.