가장 흔하게 보고된 이상반응은 저혈당이었으며, 이는 각 시험에서 사용된 기저요법의 종류에 따라 달랐다.
발현 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000), 빈도불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).
매우 흔하게
흔하게*
흔하지 않게**
모든 시험들에서, 주요한 저혈당 사건은 흔하지 않았고, 다파글리플로진 투여군과 위약군 간에 동등하였다.
이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였으며(다파글리플로진 및 위약군에서 각각 8.4%, 1.2%), 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
이러한 감염들은 여성에서 더 흔하였고, 과거 병력이 있는 피험자들은 재발성 감염을 나타낼 가능성이 더 높았다.
증가된 크레아티닌은 일반적으로 투여 기간 동안 일시적으로 나타나거나 투여중단 후 회복된다.
신기능과 관련하여 가장 흔하게 보고된 이상반응은 혈청 크레아티닌 상승이었다.
65세 이상의 피험자들에서, 체액량 감소와 관련된 이상반응은 다파글리플로진 투여군과 위약 투여군에서 각각 1.7%와 0.8% 보고되었으며 가장 흔하게 보고된 반응은 저혈압이었다.
흔하지 않게(0.1～1%미만)
흔하지 않게(0.1～1%미만)
기타 부작용
1) 안전성 프로파일의 요약
13개의 위약 대조 시험에 대한 사전 정의된 통합 분석에서, 2,360명의 피험자에게 다파글리플로진 10mg을 투여하였고, 2,295명의 피험자에게 위약을 투여하였다.
경미한 저혈당 에피소드의 빈도는 설포닐우레아 추가 병용요법 및 인슐린의 추가 병용요법 시험을 제외하고, 위약을 비롯한 투여군들 간에 유사하였다.
설포닐우레아 병용요법 및 인슐린과의 추가 병용요법에서 저혈당 발생률이 더 높았다.
2) 이상반응 목록
위약 대조 임상 시험에서 아래의 이상반응들이 관찰되었다.
용량과 관련된 이상반응은 없었다.
아래에 기재된 이상반응은 빈도 및 기관계(SOC)에 따라 분류하였다.
표 1 위약 대조 시험에서의 이상반응a
기관계
드물게
매우 드물게
감염
외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염*,b,c
요로 감염*,b,d
진균감염**
대사 및 영양
저혈당 (설포닐우레아 또는 인슐린과 함께 사용할 때)b
체액량 감소b,e, 구갈**
신경계
현기증
위장관 이상
변비**
구강건조**
근골격계 및 결합조직
요통*
신장 및 비뇨기계
배뇨통
다뇨*,f
야간뇨**
신장장애**,b
간질성 신세뇨관염
생식기계 및 유방
외음부 가려움증**
생식기 가려움증**
실험실적 수치
헤마토크릿 상승g
신장 크레아티닌 청소율 감소b
이상지질혈증h
혈중 크레아티닌 상승**,b
혈중 요소 상승**
체중 감소**
a 이 표는 혈당 구제에 관계없이, 24주(단기간)까지의 자료를 나타낸 것이다.
b 추가 정보는 아래 해당하는 단락을 참고한다.
c 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 사전 정의된 선호 용어로서 다음을 포함한다: 외음질 진균감염, 질염, 귀두염, 생식기 진균감염, 외음질 칸디다증, 외음부질염, 칸디다
체액량 감소(탈수, 저혈량증, 또는 저혈압 포함)와 관련된 약물반응은 다파글리플로진 10mg 투여군과 위약 투여군 피험자에서 각각 1.1%와 0.7% 보고되었다; 피험자의 0.2% 미만에서 발생한 중대한 반응은 다파글리플로진 10mg군과 위약군 간에 고르게 분포하였다.
③ 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염
외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 5.5%와 0.6%에서 보고되었다.
대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다.
④ 요로 감염
요로 감염은 다파글리플로진 10mg군에서 위약군에 비해 더 빈번하게 보고되었다
(각각 4.7% vs 3.5%).
대부분의 감염은 경증 내지 중등도였고, 피험자들은 최초의 표준 치료에 반응하였으며, 다파글리플로진 투여 중단을 야기한 경우는 드물었다.
⑤ 크레아티닌 증가
크레아티닌 증가와 연관된 이상반응이 신장 크레아티닌 청소율 감소, 신장장애, 혈중 크레아티닌 상승, 사구체여과율 감소로 분류되었다.
이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여한 피험자의 각각 3.2% 와 1.8%에서 보고되었다.
정상 피험자 또는 경증의 신부전 환자(eGFR 60 mL/min/1.73m2 이상인 환자)에서 이 이상반응들은 다파글리플로진 10mg 및 위약을 투여 시 각각 1.3%와 0.8%에서 보고되었다.
이 이상반응들은 eGFR 30 mL/min/1.73m2 이상 60 mL/min/1.73m2 미만인 환자에서 더 많이 보고되었다.
(다파글리플로진 10mg및 위약에서 각각 18.5% 와 9.3%).
신장과 관련된 이상반응을 보인 환자에 대한 향후 평가에서, 대부분 환자에서 혈청크레아티닌 변화가 기저수준으로부터 ≤ 0.5 mg/dL 으로 관찰되었다.
⑥ 부갑상샘 호르몬 (PTH)
혈청 PTH 수준이 약간 증가하였으며, 이러한 증가는 베이스라인 PTH 농도가 더 높은 피험자에게서 더 컸다.
정상 신기능 또는 경증의 신장애를 가진 환자에서 골 무기질 밀도를 평가하였을 때, 투여 2년 동안 골 소실은 나타나지 않았다.
⑦ 악성종양
임상시험 중 악성 혹은 상세불명의 종양의 전반적인 비율은 다파글리플로진 투여군(1.50%)과 위약/대조약 투여군(1.50%) 간 유사하였고, 동물실험 자료에서도 발암원성 혹은 돌연변이원성에 대한 실마리 정보가 관찰되지 않았다.
다른 기관계에서 발생된 종양 증례를 고려할 때, 다파글리플로진과 관련된 상대 위험도는 일부 종양(방광, 전립선, 유방)에 대하여 1이상이었고, 기타 기관(혈관 및 림프계, 난소, 요로)에 대하여 1 미만이었으나 이것으로 다파글리플로진이 전반적으로 종양의 위험성을 증가시킨다는 결론을 내릴 수는 없다.
증가된/감소된 위험성은 어떤 기관계에 대해서도 통계적으로 유의하지 않았다.
첫 번째 약물 노출부터 종양진단까지의 잠재기가 짧은 점과 비임상시험에서 종양 발견이 없었다는 것을 고려할 때, 인과적 관련성이 없을 것으로 판단된다.
유방암, 방광암, 전립선암의 수치적인 불균형은 신중하게 고려해야 할 부분이기 때문에, 이는 시판 후 연구를 통해 추가 조사될 것이다.
⑧ 특수 모집단
고령 환자 (65세 이상): 65세 이상의 피험자에서, 신장애 또는 신부전과 관련된 이상반응은 다파글리플로진을 투여한 피험자의 7.7%와 위약을 투여한 피험자의 3.8%에서 보고되었다.
이러한 반응의 대부분은 일시적이고 가역적이었다.
4) 시판 후 조사
다음은 다파글리플로진의 시판 후 추가로 확인된 약물이상반응이다.
이 약물이상반응은 불특성 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로서, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것은 가능하지 않다.
- 케토산증 (당뇨병성 케토산증 포함)
- 요로성패혈증 및 신우신염
- 급성신장손상 및 신기능 장애
- 발진
5) 국내 시판 후 조사결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,027명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 26.59%(805/3,027명, 총 1,122건)로 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
인과관계와 상관없는
중대한 이상사례
1.59%(48/3,027명, 52건)
인과관계를 배제할 수 없는
중대한 약물이상반응
0.17%(5/3,027명, 5건)
드물게(0.01～0.1%미만)
위장관계 장애
위식도역류성질한, 상복부통, 장게실, 장천공, 급성췌장염, 만성췌장염
-
대사 및 영양 질환
고혈당증
고혈당증
중추 및 말초신경계
장애
감각이상, 뇌경색, 신경압박
-
감염 및 침습
요로감염, 부비동염, 게실염, 골반염, 폐렴, 폐결핵
요로감염, 급성신우신염
전신장애 및 투여부위
상태
무력증, 통증
-
손상, 중독 및 시술상 합병증
인대염좌, 도로교통사고, 약물중독, 발목골절, 손 골절, 장골골절, 반월판손상, 흉추골절, 정강뼈골절
-
눈장애
각막염
-
호흡기계 질환
만성폐쇄성폐질환, 객혈
-
혈관 질환
뇌출혈, 말초 동맥 폐색
-
심장 장애
협심증, 심금경색증
-
간 및 담도계 질환
담관결석, 담관염, 알코올성간경화
-
정신질환
우울증, 자살시도
-
신생물
위선암
-
방어기전 장애
-
감염 및 침습
급성신우신염
-
전신장애 및 투여부위 상태
가슴통증
-
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.
1) 안전성 프로파일의 요약
13개의 위약 대조 시험에 대한 사전 정의된 통합 분석에서, 2,360명의 피험자에게 다파글리플로진 10mg을 투여하였고, 2,295명의 피험자에게 위약을 투여하였다.
가장 흔하게 보고된 이상반응은 저혈당이었으며, 이는 각 시험에서 사용된 기저요법의 종류에 따라 달랐다. 경미한 저혈당 에피소드의 빈도는 설포닐우레아 추가 병용요법 및 인슐린의 추가 병용요법 시험을 제외하고, 위약을 비롯한 투여군들 간에 유사하였다. 설포닐우레아 병용요법 및 인슐린과의 추가 병용요법에서 저혈당 발생률이 더 높았다.
2) 이상
영진다파글리플로진정5밀리그램(다파글리플로진무수유당혼합물) 부작용이 나타나면 어떻게 해야 하나요?
부작용이 나타나면 즉시 의사 또는 약사에게 알리십시오. 약 복용을 임의로 중단하지 마시고, 심각한 부작용이 의심되면 가까운 응급실을 방문하십시오.