주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소 또는 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량감소 쇼크 또는 혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압이 있는 출혈
치명적출혈: 7일 이내 사망을 직접적으로 유도하는 출혈
PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소 또는 4 unit 이상의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 치명적 출혈 또는 두개내 출혈 또는 심장눌림증이 있는 심장막내 출혈 또는 혈액량감소 쇼크 또는 혈압상승제 또는 수술이 필요한 중증의 저혈압이 있는 출혈
더 빈도가 높았으며, 이들 출혈의 대부분은 중증도가 낮은 (TIMI 기준 의학적 주의가 요구되는 출혈로 분류) 비출혈, 멍, 혈종 등이었다.
② 호흡곤란
숨이 차는 느낌의 호흡곤란이 이 약 투여 환자에서 보고되었다.
PLATO 연구에서 호흡곤란 이상반응(호흡곤란, 휴식시 호흡곤란, 운동호흡곤란, 발작성 야간호흡곤란, 야간호흡곤란 포함)은 이 약 투여(1일 2회, 1회 90밀리그램) 환자의 13.8%, 클로피도그렐 투여 환자(1일 1회 75밀리그램)의 7.8%에서 보고되었다.
대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다.
클로피도그렐과 비교하여, 천식/COPD 환자에서의 이 약 투여 시 심각하지 않은 호흡곤란(이 약 3.29%, 클로피도그렐 0.53%), 중증 호흡곤란 (이 약 0.38%, 클로피도그렐 0.00%)을 경험할 비율이 증가한 것으로 나타났다.
이러한 환자들 및 고령자에서 호흡곤란이 더 많이 보고되었다.
이 약 복용 환자 중 0.9%, 클로피도그렐 복용 환자 중 0.1%가 호흡곤란으로 투약을 중단하였다.
이 약에서 호흡곤란의 더 높은 빈도는 심장 또는 폐질환 발생 또는 악화와 무관하다.
PEGASUS 연구에서 호흡곤란은 이 약 투여(1일 2회, 1회 60밀리그램) 환자의 14.2%, 아스피린 단독 투여 환자의 5.5%에서 보고되었다.
PLATO 연구에서와 같이, 대부분의 보고된 호흡곤란은 경증에서 중등증이었다.
호흡곤란을 경험한 환자들은 고령이면서 기저 상태에서 호흡곤란, 만성심부전, COPD 또는 천식이 있는 경향을 보였다.
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 급성관상동맥증후군 환자 3,097명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 50.60% (1,567/3,097명, 총 3,032건)로 보고되었으며, 가장 흔하게 보고된 이상사례는 호흡곤란(15.37%)이었다.
티카그렐러 임상연구에서 확인된 이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 분류하였고, 발현빈도는 다음과 같이 분류하였다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100, 1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, 1/100), 드물게(≥1/10,000, 1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명(현재의 자료로부터 예측할 수 없음)
매우 흔하게
흔하게
흔하지 않게
때때로
때때로
기타 부작용
1) 안전성 프로파일 요약
이 약의 안전성 프로파일은 39,000명 이상의 환자가 참여한 대규모 3상 연구 (PLATO와 PEGASUS)에서 평가되었다.
PLATO 연구에서 급성관상동맥증후군 [불안정성 협심증, ST 분절 비상승 심근경색(NSTEMI) 또는 ST 분절 상승 심근경색(STEMI)]이 있는 환자에게 티카그렐러 투여 시, 이상반응으로 인한 중단빈도(7.4%)가 클로피도그렐 투여 시(5.4%)보다
높았다.
PEGASUS 연구에서 심근경색의 병력(최소 1년 이상 이전에 발생)과 혈전성 심혈관 사건을 발전시킬 높은 위험이 있는 환자에게 티카그렐러와 아스피린 병용 시, 이상반응으로 인한 중단 빈도(티카그렐러 60밀리그램 투여 시 16.1%)가 아스피린 단독 투여 시(8.5%)보다
높았다.
2) 이상 반응 요약표
다음의 이상반응이 이 약 투여 임상시험에서 관찰되었다
(표 1).
표 1 – 임상연구에서 관찰된 이상반응의 발현빈도와 기관계별 목록
기관계
양성, 악성 신생물 및 기타
(낭종과 폴립 포함)
종양출혈a
혈액 및 림프계
혈액질환출혈b
대사 및 영양
고요산혈증c
통풍
정신
혼돈
신경계
어지러움(dizziness), 실신, 두통
두개내출혈
눈
안구출혈d
귀 및 내이
현기증(vertigo)
귀출혈
혈관계
저혈압
호흡기계, 흉부 및 종격계
호흡기계출혈e
위장관계
위장관계출혈f, 설사, 구역, 소화불량, 변비
후복막출혈
피부 및 피하조직
피하 또는 피부출혈g, 발진, 가려움증
근골격계 및 결합조직
근육출혈h
신장 및 비뇨기계
요로출혈i
생식기계
생식기계출혈j
실험실적 수치
혈중크레아티닌상승c
상처, 중독 및 시술 합병증
시술후출혈, 외상출혈
a 예: 방광암, 위암, 직장암에서의 출혈
b 예: 멍 경향 증가, 자발성 혈종, 출혈성 체질
c 실험실 관찰 결과 (요산이 증가하여 정상 범위를 초과한 경우, 크레아티닌이 기저 대비 50%를 초과하여 증가한 경우)로부터 추산
d 예: 결막, 망막, 수정체 출혈
e 예: 비출혈, 객혈
f 예: 잇몸 출혈, 직장 출혈, 위궤양 출혈
g 예: 반상출혈, 피부 출혈, 점상출혈
h 예: 출혈관절증, 근육 출혈
i 예: 혈뇨, 출혈방광염
j 예: 질 출혈, 혈정액증, 폐경 후 출혈
k 예: 타박상, 외상 혈종, 외상 출혈
시판 후 경험
이 약의 시판 후 다음의 이상반응이 확인되었다.
이는 불특정 인구로부터 자발적으로 보고된 것이므로 신뢰성 있는 빈도를 예측하기는 어렵다.
- 면역계: 혈관부종을 포함한 과민증
- 혈액 관련 장애: 혈전성 혈소판 감소성 자색반증
3) 특정 이상반응 상세 기술
① 출혈
PLATO 연구 결과
PLATO 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 2에 제시되어 있다.
표 2 - PLATO 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 12개월에서의
출혈 발생률
티카그렐러 90mg
1일 2회
KM%
N=9235
클로피도그렐 75mg
1일 1회
KM%
N=9186
P
PLATO 기준 전체 출혈
11.6
11.2
0.4336
PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈
5.8
5.8
0.6988
PLATO 기준 CABG와 무관한 주요한 출혈
4.5
3.8
0.0264
PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 출혈
3.1
2.3
0.0058
PLATO 기준 전체 주요한 + 경미한 출혈
16.1
14.6
0.0084
PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 + 경미한 출혈
5.9
4.3
<0.0001
TIMI-기준 주요한 출혈
7.9
7.7
0.5669
TIMI-기준 주요한 + 경미한 출혈
11.4
10.9
0.3272
출혈 분류의 정의:
기타의 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소, 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈
경미한 출혈: 출혈을 지혈 또는 치료하기 위한 의학적 처치가 필요한 출혈
TIMI 기준 주요한 출혈: 헤모글로빈이 50 g/L 이상 감소하는 출혈 또는 두개내 출혈
TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소하는 출혈
티카그렐러와 클로피도그렐은 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈, PLATO 기준 전체 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 또는 TIMI 기준 경미한 출혈 (표 2)의 비율에 있어 다르지 않았다.
그러나 클로피도그렐과 비교시 이 약에서 PLATO 기준 주요한 + 경미한 출혈이 더 많았다.
PLATO 연구에서 치명적 출혈은 거의 없었다: 티카그렐러 20명 (0.2%) 및 클로피도그렐 23명 (0.3%).
CABG-관련 출혈: PLATO 연구에서 관상동맥회로우회술을 받은 1584명 (코호트의 12%) 중에서 42%가 PLATO 기준 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈을 경험하였으며, 치료군 간의 차이는 없었다.
치명적 CABG 관련 출혈은 각 치료군에서 6명씩 발생하였다.
CABG와 무관한 출혈 및 시술과 무관한 출혈:
티카그렐러와 클로피도그렐은 PLATO 기준 CABG와 무관한 주요한 치명적/생명을 위협하는 출혈에 있어 차이가 없었다.
그러나 PLATO 기준 전체 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 및 TIMI 기준 주요한 + 경미한 출혈은 티카그렐러에서 더 많았다.
시술과 무관한 두개내 출혈이 더 많았으며, 그 중, 이 약에서 11건의 출혈 사례 및 클로피도그렐에서 1건의 출혈 사례는 치명적이었다.
전체 치명적 출혈에 있어서 차이는 없었다.
나이, 성별, 체중, 인종, 지리학적 지역, 동반 질환, 병용 요법 및 기존의 뇌졸중 또는 일시적 허혈성 발작을 포함하는 병력은 전체 또는 PLATO 기준 시술과 무관한 주요한 출혈의 예측인자가 아니었다.
따라서 출혈에 대해서 위험이 높은 특정 집단은 없다.
PEGASUS 연구 결과
PEGASUS 연구에서 출혈 사례의 전체 결과가 표 3에 제시되어 있다.
표 3 - PEGASUS 연구의 전체 출혈 사례를 분석하여 Kaplan-Meier 법으로 예측한 치료 시작 후 36개월에서의 출혈 발생률
티카그렐러 60mg
1일 2회,
(아스피린과 병용)
KM%
N=6958
위약
(아스피린 단독)
KM%
N=6996
P
TIMI 기준 주요한 출혈
치명적 출혈
두개내출혈
TIMI 기준 기타 주요한 출혈
2.3
0.3
0.6
1.6
1.1
0.3
0.5
0.5
<0.0001
1.0000
0.3130
<0.0001
TIMI 기준 주요한 + 경미한 출혈
3.4
1.4
<0.0001
TIMI 기준 주요한 + 경미한 + 의학적 주의가 요구되는 출혈
16.6
7.0
<0.0001
PLATO 기준 주요한 출혈
치명적/생명을 위협하는 출혈
PLATO 기준 기타 주요한 출혈
3.5
2.4
1.1
1.4
1.1
0.3
<0.0001
<0.0001
<0.0001
PLATO 기준 주요한 + 경미한 출혈
15.2
6.2
<0.0001
출혈 분류의 정의:
TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적 출혈 또는 두개내출혈 또는 헤모글로빈 감소량 >50g/L이 동반된 임상적으로 명백한 출혈, 또는 헤모글로빈 자료가 없는 경우 헤마토크릿 감소량 15% 이상
기타 TIMI 기준 주요한 출혈: 치명적출혈 및 두개내출혈을 제외한 TIMI 기준 주요한 출혈
TIMI 기준 경미한 출혈: 헤모글로빈 감소량이 30-50g/L으로서 임상적으로 확실한 출혈
PLATO 기준 기타 주요한 출혈: 헤모글로빈이 30-50 g/L 감소, 또는 2-3 unit의 적혈구 수혈이 필요한 출혈 또는 유의한 장애를 일으킬 수 있는 출혈
PLATO 기준 경미한 출혈: 출혈을 멈추거나 치료하기 위해 의학적 시술이 요구되는 출혈
PEGASUS 연구에서 티카그렐러 60mg 1일 2회 병용 시, 아스피린만 단독 투여했을 때보다
TIMI 기준 주요한 출혈이 많았고, 치명적 출혈의 위험은 증가하지 않았으며 두개내출혈은 경미하게 증가한 것으로 나타났다.
연구 중 치명적 출혈은 티카그렐러 60mg 병용 군에서 11건 (0.3%), 아스피린 단독 투여군에서 12건 (0.3%)으로 많지 않았다.
티카그렐러 60mg 병용 군에서 TIMI 기준 주요한 출혈의 위험이 증가한 것은 위장관계 사건 때문에 기타 주요한 출혈의 빈도가 높아진 것이 주원인이었다.
출혈 경향이 증가하는 양상은 TIMI 기준 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 또는 경미한 출혈, PLATO 기준 주요한 출혈 및 PLATO 기준 경미한 출혈에서 유사했다
(표 3).
출혈로 인한 투약 중단은 티카그렐러 60mg 병용군 (6.2%)에서 아스피린 단독 투여군 (1.5%)보다
티카그렐러 60mg의 출혈 프로파일은 TIMI 기준 주요한 출혈, TIMI 기준 주요한 출혈 또는 경미한 출혈 및 PLATO 기준 주요 출혈 사건에 대하여, 사전 정의된 여러 하위군 (예: 나이, 성별, 체중, 인종, 지리학적 지역, 동반 질환, 병용 요법 및 병력) 간에 일정하였다.
두개내출혈: 자발적 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 병용군 및 아스피린 단독 투여군에서 유사하게 보고되었다
(각각 13건, 0.2%).
외상 및 시술에 의한 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 투여군(15건, 0.2%)에서 아스피린 단독 투여군(10건, 0.1%)보다
경미하게 많았다.
치명적 두개내출혈은 티카그렐러 60mg 병용군에서 6건, 아스피린 단독 투여군에서 5건이 있었다.
연구 모집단의 유의한 동반이환율과 심혈관계 위험을 고려했을 때 양쪽 치료군 모두에서 두개내출혈의 발생률은 낮았다.
PLATO 연구에서 이 약 투여 환자의 2.2%, 클로피도그렐 투여 환자의 0.6%에서 치료와 관련한 이상반응으로 판정되었으며, 중대한 이상반응은 거의 없었다
(이 약 0.14%, 클로피도그렐 0.02%).
그리고 대부분은 치료 시작 후 초기에 단독 사례로서 보고되었다.
절대적인 용어로는 이러한 위험이 전반적인 PLATO 집단에서 높았다.
티카그렐러는 천식 또는 COPD 병력이 있는 환자에 투여 시 주의하여야 한다.
발생 건수의 약 30%는 7일 이내에 해소되었다.
PLATO 연구는 연구시작 시점에서 울혈성심부전, 만성 폐쇄성 폐질환 또는 천식이 있는 환자들을 포함하였다.
이 약은 폐기능 검사에 영향을 주지 않는다.
③ 실험실적 수치 이상(요산 증가)
혈청 요산 수치가 정상 상한치를 초과한 경우는 PLATO 연구에서 클로피도그렐 투여군에서 13%, 이 약 투여군에서 22% 나타났다.
PEGASUS 연구에서는 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 9.1%, 8.8%, 5.5%로 나타났다.
평균 혈청 요산 수치는 PLATO 연구에서 클로피도그렐 투여군에서 약 7.5%, 이 약 투여군에서 15% 증가하였으며, 투약 중단 후 이 약 투여군에서는 약 7% 감소하였으나 클로피도그렐 투여군에서는 감소되지 않았다.
PEGASUS 연구에서는 평균 혈청 요산 수치의 가역적 변화가 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 6.3%, 5.6%, 1.5% 나타났다.
통풍성 관절염의 발생빈도는 PLATO 연구에서 이 약 투여군 0.2%, 클로피도그렐 투여군 0.1%였고, PEGASUS 연구에서는 이 약 90밀리그램 투여군, 60밀리그램 투여군, 위약 투여군에서 각각 1.6%, 1.5%, 1.1%로 나타났다.
4) 국내 시판 후 이상사례 보고자료(1989-2015년)를 토대로 실마리정보 분석·평가 결과 새로 확인된 이상사례는 다음과 같다.
다만, 이로서 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
⦁ 전신 및 투여 부위 이상 : 가슴통증
⦁ 호흡기계 : 기침, 폐출혈
※ 국내 시판 후 조사결과
이 중 인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응을 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
발현
빈도
기관계명
인과관계와 상관없는
중대한 이상사례
4.88%(151/3,097명, 169건)
인과관계를 배제할 수 없는
중대한 약물이상반응
1.29%(40/3,097명, 41건)
드물게
(0.1% 미만)
호흡기계 질환
인두염, 상기도감염, 천식, 흉막삼출, 기관지염, 기흉
인두염, 폐렴, 폐부종
전신 질환
-
혈소판, 출혈, 응고장애
비출혈, 객혈, 혈종, 뇌출혈
비출혈, 객혈, 혈종, 뇌출혈
중추 및 말초신경계 장애
어지러움, 척추관협착, 치매, 편두통, 마비, 보행이상
보행이상
위장관계 장애
복통, 설사, 위식도역류, 직장출혈, 항문출혈, 충수돌기염
직장출혈, 항문출혈, 충수돌기염
근육·골격계 장애
건질환, 윤활낭염, 횡문근융해
-
대사 및 영향 질환
당뇨병, 고칼륨혈증, 고혈당증, 갈증, 당뇨병악화
-
간 및 담도계 질환
간염
-
정신질환
코골이
-
일반 심혈관 질환
동맥류
심부전
심장 박동 장애
두근거림, 심실성빈맥, 부정맥, 심실세동, 심장정지
심실세동
비뇨기계 질환
요로감염, 신결석
-
혈관 질환
뇌허혈, 정맥협착
뇌경색
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
동맥협착, 협심증, 관상동맥혈전증, 심근허혈
-
방어기전 장애
곰팡이감염
-
적혈구 장애
빈혈
-
청력 및 전정기관 장애
전정장애
-
신생물
악성남성생식기신생물
-
중독 관련 용어
화학적중독
-
기타 용어
시술후혈종, 열상, 도로교통사고, 외상
시술후혈종, 도로교통사고, 외상
(0.1~5%미만)
호흡기계 질환
전신 질환
가슴통증
가슴통증
혈소판, 출혈, 응고장애
흑색변, 위장관출혈
흑색변, 위장관출혈
위장관계 장애
구역, 구토
-
일반 심혈관 질환
심부전
-
비뇨기계 질환
급성신부전
-
혈관 질환
뇌경색
심근, 심내막, 심막, 판막 질환
심근경색증
-
또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.