일반적 주의, 15) 중증 및 장애를 동반하는 관절통 항 참조]; 수포성 유사천포창 [5.
중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.42% (17/4,033명)[23건]로 ‘호흡곤란’, ‘불안정협심증’이 각각 0.05%(2/4,033명)[2건], ‘복통’, ‘구토’, ‘두통’, ‘어지러움’, ‘급성신부전’ 등이 각각 0.02%(1/4,033명)[1건]로 나타났고, 이 중 중대한 약물유해반응은 ‘급성신부전’ 0.02% (1/4,033명)[1건]로 보고되었다.
흔한 부작용
이 임상시험에서 시타글립틴 또는 위약은 당화혈색소(HbA1c) 및 심혈관계(CV) 위험 인자와 관련된 각국의 일반적인 치료에 추가로 투여했다.
이 이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
안정된 용량의 인슐린과 메트포르민으로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 제2형 당뇨병 환자에서의 시타글립틴 100 mg 추가 병용투여 위약대조 24주 임상시험(시타글립틴 229명, 위약 233명)에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 유일한 이상반응은 저혈당이었다
(표 3 참조).
인슐린 강화 기간 (±메트포르민) 동안 추가요법으로 시타글립틴을 투여 받는 환자를 대상으로 실시된 또 다른 24주 임상시험의 시타글립틴과 메트포르민을 복용한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약과 메트포르민 투여군보다
빈번히 보고된 이상반응은 없었다.
저혈당
모든 연구(5개)에서 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였다.
혈당측정이 꼭 수반되었던 것은 아니었으나 대부분의 저혈당 보고(77%)는 혈당측정 시 70 mg/dL 이하였다.
시타글립틴과 메트포르민을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용투여했을 때 하나 이상의 저혈당 이상반응을 나타낸 환자의 비율은 위약군보다
높았다
(표 3 참조).
표 3.
시타글립틴과 메트포르민을 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용투여한 위약대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 보고된 저혈당의 발생률*
글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민과의 추가 병용요법 (24주)
시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 글리메피리드 (N=116명)
위약 + 메트포르민 + 글리메피리드 (N=113명)
총 발생수 (%)
19 (16.4)
1 (0.9)
비율(보고건/환자-년수)†
0.82
0.02
0 (0.0)
0 (0.0)
안정된 용량의 인슐린 또는 안정된 용량의 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주)
시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 안정된 용량의 인슐린(N=229명)
위약 + 메트포르민 + 안정된 용량의 인슐린(N=233명)
총 발생수 (%)
35 (15.3)
19 (8.2)
비율(보고건/환자-년수)†
0.98
0.61
1 (0.4)
1(0.4)
용량 조절 중인 인슐린 또는 용량 조절 중인 인슐린 및 메트포르민과의 병용요법 (24주)
시타글립틴 100 mg + 메트포르민 + 용량 조절 중인 인슐린(N=285명)
위약 + 메트포르민 + 용량 조절 중인 인슐린 (N=283명)
총 발생수 (%)
71 (24.9)
107 (37.8)
비율(보고건/환자-년수)†
1.7
3.5
8 (2.8)
11 (3.9)
* 저혈당 이상반응은 모든 증상이 있었던 저혈당 보고에 근거하였으며 혈당 측정이 반드시 수반되는 것은 아니었다; Intent to treat 군
† 총 발생수에 근거함 (한 사람이 여러 건을 보고할 수도 있음)
저혈당 이상반응의 총 발생빈도는 식이요법과 운동요법으로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서 위약군에서 0.6%, 시타글립틴 단독투여군에서 0.6%, 메트포르민 단독 투여군에서 0.8%, 메트포르민과 시타글립틴을 병용투여한 군에서 1.6%였다.
메트포르민 단독 투여로 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에서는 시타글립틴 추가 병용시 1.3%, 위약 추가 병용 시 2.1%였다.
로시글리타존 및 메트포르민에 시타글립틴을 추가 병용투여한 연구에서 18주까지 저혈당의 발생 빈도는 시타글립틴 투여군에서 2.2%, 위약 투여군에서 0.0%였고, 54주까지는 각각 3.9%와 1.0%였다.
활력징후 및 심전도(ECG)
시타글립틴과 메트포르민 병용투여로 인하여 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 의미있는 변화는 관찰되지 않았다.
췌장염
시타글립틴 100 mg/일 군(N=5429) 또는 이에 상응하는 대조군(활성대조약 또는 위약)(N=4817)에 무작위 배정된 10,246명 환자에 대한 19개 이중맹검 임상시험의 결과를 통합 분석하였을 때, 각 군에서의 급성 췌장염의 발생률은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1 이었다
(시타글립틴 군에서는 4708 환자-년수 중 4명의 환자에서, 대조군에서는 3942 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고됨).
TECOS 심혈관계 안전성 임상시험에서, 급성 췌장염의 발생률은 시타글립틴 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.11(23/7,332명, 25건), 위약 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.06(12/7,339명, 17건)으로 보고되었다.
[1.경고, 시타글립틴, 2)췌장염 항, TECOS 심혈관계 안전성 임상시험 항 참조]
시타글립틴
시타글립틴 단독요법에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응 중 가장 빈번히 보고된 것은 비인두염이었다.
메트포르민
메트포르민요법으로 인한 확립된 이상반응 중 가장 빈번히 보고된 이상반응(5% 초과)는 설사, 구역/구토, 위장 내 가스팽만, 복부불편감, 소화불량, 무력증 및 두통이다.
29주간의 메트포르민의 대조임상시험에서 약 7%의 환자에서 시험 전에 정상이었던 혈청 비타민 값이 임상적 증후 없이 정상 이하로 감소하는 것으로 관찰되었다.
그러나, B12-intrinsic factor complex로부터 B12 흡수가 저해됨에 기인한 것으로 생각되는 이러한 감소는 매우 드물게 빈혈을 수반하였으며, 메트포르민의 투여 중지나 비타민 B12를 보충함으로써 빠르게 회복된다.
2) 시판 후 이상반응
다음은 시타글립틴의 시판 후 메트포르민 병용여부와 관계 없이, 그리고 다른 혈당강하제와의 병용투여 여부와 관계 없이 추가로 확인된 이상반응이다.
경고, 시타글립틴, 1) 과민반응 및 2.
다음환자에게는 투여하지 말 것 항 참조]; 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염 [1.
3) 국내 시판 후 조사결과(자누메트정)
① 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 4,033명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.74%(151/4,033명)[199건]로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.64%(66/4,033명)[82건]로 ‘구역’ 0.45%(18/4,033명)[20건], ‘저혈당’ 0.35%(14/4,033명)[16건], ‘설사’ 0.17%(7/4,033명)[7건] 등이 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 1.88%(76/4,033명)[97건]로 보고되었고, ‘식욕감소’ 0.12%(5/4,033명)[5건], ‘가려움증’, ‘어지러움’ 등이 각각 0.1%(4/4,033명)[4건] [5건]등이 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 유해반응은 0.47%(19/4,033명)[20건]로 ‘식욕감소’ 0.12%(5/4,033명)[5건], ‘위장 장애’, ‘가려움증’이 각각 0.07%(3/4,033명)[3건], ‘어지러움’ 0.05%(2/4,033명)[2건] 등으로 보고되었다.
② 이 약에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 의약품에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.