일반적으로 이 약으로 치료 받은 궤양성 대장염 환자에서 관찰된 전반적인 안전성 프로필은 류마티스 관절염 환자에서 관찰된 것과 대체로 일치했다.
이상반응은 신체 기관계 분류 및 빈도에 따라 나열되어 있으며, 빈도는 흔하게(≥ 1/100 ~ < 1/10) 및 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ~ < 1/100)로 정의하였다.
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
LDL/HDL 비율은 일반적으로 달라지지 않았다.
일반적으로 이 약으로 치료하는 동안 경증의, 일시적 또는 간헐적이고 용량 의존적인 혈청 인산염 수치 감소가 발생했으며, 치료 중단 없이 해결되었다.
가장 흔한 중대한 감염은 폐렴이었다.
오심은 일반적으로 일시적이었으며 이 약 치료 시작 후 24주 이내에 보고되었다.
궤양성 대장염 임상 시험인 SELECTION 시험에서 가장 흔하게 발생한 약물이상반응은 궤양성 대장염 (colitis ulcerative)으로, 그 빈도는 이 약 200 mg을 지속 투여한 군에서 2.5% (5/202), 이 약 100 mg을 지속 투여한 군에서 2.2% (4/179), 그리고 위약을 지속 투여한 군에서 0% (0/93)이었다.
기타 부작용
1) 안전성 프로필 요약
류마티스 관절염
가장 빈번하게 보고된 이상반응은 오심(3.5%), 상기도 감염(3.3%), 요로 감염(1.7%), 어지러움(1.2%) 및 림프구 감소증(1.0%) 이었다.
궤양성 대장염
2) 이상반응 요약 표
임상시험에서 발생한 이상반응은 아래와 같다(표 2).
표 2: 이상반응
빈도a
이상반응
감염
요로 감염
상기도 감염
대상 포진
폐렴
패혈증
혈액 및 림프계 장애
림프구 감소증
중성구 감소증
대사 및 영양 장애
고콜레스테롤혈증
각종 신경계 장애
어지러움
귀 및 미로 장애
현훈
각종 위장관 장애
오심
임상 검사
혈중 크레아틴인산활성효소 증가
a 빈도는 위약 대조군 프리레스큐 기간(12주차) 동안의 FINCH 1 및 2, 그리고 DARWIN 1 및 2의 통합 데이터에 근거하였으며, 이 약 200 mg을 투여받은 환자를 대상으로 함.
SELECTION 연구에서 이 약 200 mg을 투여 받은 궤양성 대장염 환자에서 보고된 빈도는 류마티스 관절염 연구에서 보고된 것과 대체로 일치하였음.
3) 실험실 수치 변화
(1) 크레아티닌
이 약 투여 시 혈청 크레아티닌의 증가가 관찰되었다.
3상 연구(FINCH 1, 2 및 3)의 24주차에 혈청 크레아티닌의 베이스라인 대비 평균(표준편차[standard deviation, SD]) 증가는 이 약 200 mg 및 100 mg에 대해 각각 0.07(0.12) 및 0.04(0.11) mg/dL였다.
평균 크레아티닌 수치는 정상 범위 내에서 유지되었다.
(2) 지질
이 약 치료는 총 콜레스테롤 및 HDL 수치의 용량 의존적 증가와 관련이 있었던 반면, LDL 수치는 약간 증가했다.
지질 변화는 이 약 치료 시작 후 12주 이내에 관찰되었고, 그 후로는 안정적으로 유지되었다.
(3) 혈청 인산염
3상 연구(FINCH 1, 2 및 3)에서 24주차에 2.2mg/dL(정상 하한치) 미만의 혈청 인산염 수치는 이 약 200mg 및 100mg를 투여받은 시험대상자의 5.3% 및 3.8%에서 각각 보고되었다.
1.0 mg/dL 미만의 값은 보고되지 않았다.
12주 동안 배경 항류마티스제제(DMARDs)를 사용한 위약 대조 3상 연구(FINCH 1 및 2)에서 2.2mg/dL 미만의 혈청 인산염 수치는 위약군, 이 약 200mg 군 및 이 약 100 mg 군의 1.6%, 3.1% 및 2.4%에서 각각 보고되었다.
4) 특정 이상반응에 대한 설명
(1) 감염
류마티스 관절염
배경 항류마티스제제(DMARDs) 치료가 포함된 위약 대조 시험(FINCH 1, FINCH 2, DARWIN 1 및 DARWIN 2)에서, 이 약 200 mg 군의 12주간 감염 빈도는 18.1%였고 위약군은 13.3%였다.
MTX 대조 시험인 FINCH 3에서, 이 약 200 mg 단독 요법 및 이 약 200 mg + MTX 군의 24주간 감염 빈도는 각각 25.2% 및 23.1%였고 MTX군은 24.5%였다.
전체 7건의 2상 및 3상 임상시험(2,267명의 환자)에서 이 약 200 mg 군의 감염에 대한 전반적 노출 보정 발생률(exposure-adjusted incidence rate, EAIR)은 100 환자-년 노출(patient-years of exposure, PYE)당 26.5였다.
배경 항류마티스제제(DMARDs) 치료가 포함된 위약 대조 시험에서, 이 약 200 mg 군의 12주간 중대한 감염 빈도는 1.0%였고 위약군은 0.6%였다.
MTX 대조 시험인 FINCH 3에서, 이 약 200 mg 단독 요법 및 이 약 200 mg + MTX 군의 24주간 중대한 감염 빈도는 각각 1.4% 및 1.0%였고 MTX군은 1.0%였다.
전체 7건의 2상 및 3상 임상시험(2,267명의 환자)에서 이 약 200 mg 군의 중대한 감염에 대한 전반적 EAIR은 100 PYE당 1.7이었다.
중대한 감염의 EAIR은 장기간 노출 후에도 안정적으로 유지되었다.
류마티스 관절염 임상 시험에서, 65세 이상의 환자에서 중대한 감염 발생률이 더 높게 나타났다.
배경 항류마티스제제(DMARDs) 치료가 포함된 위약 대조 시험에서, 위약 대비 이 약 200 mg 군의 12주간 감염성 약물이상반응 빈도는 다음과 같다: 상기도감염(3.3% 대 1.8%), 요로감염(1.7% 대 0.9%), 폐렴(0.6% 대 0.4%) 및 대상 포진(0.1% 대 0.3%).
대부분의 대상 포진 사례는 단일 피부분절과 관련이 있었고 중대하지 않았다.
총 7개의 2상 및 3상 임상시험(200mg 및 100mg 각각 총 환자 2,267명 및 1,647명)에서 대상포진의 전반적 EAIR는 200mg 군 및 100mg 군에서 각각 100 PYE당 1.6 및 1.1이었다.
궤양성 대장염
궤양성 대장염 임상 시험에서 중대한 감염의 종류는 대체로 류마티스 관절염 임상시험의 이 약 단독 요법 군에서 보고된 것과 유사했다.
두 건의 위약 대조 유도 시험 통합분석 결과, 중대한 감염의 빈도는 이 약 200 mg 군에서 0.6%, 이 약 100 mg 군에서 1.1%, 그리고 위약 군에서 1.1%였다.
위약 대조 유지 시험에서, 중대한 감염의 빈도는 이 약 200 mg 군에서 1%였고 상응하는 위약 군에서는 0%였다.
유지 시험의 이 약 100 mg 군에서 중대한 감염의 빈도는 1.7%였고 상응하는 위약 군에서는 2.2%였다.
(2) 기회 감염(결핵 제외)
배경 항류마티스제제(DMARDs) 치료가 포함된 류마티스 관절염 위약 대조 시험에서, 이 약 200 mg 군 또는 위약군에서 12주간 기회 감염은 발생하지 않았다.
MTX 대조 시험인 FINCH 3에서 이 약 200 mg 단독요법, 이 약 200 mg + MTX 및 MTX 군의 24주간 기회 감염 빈도는 각각 0, 0.2% 및 0이었다.
전체 7건의 2상 및 3상 류마티스 관절염 임상시험(2,267명의 환자)에서 이 약 200 mg 군의 기회 감염에 대한 전반적 EAIR은 100 PYE당 0.1이었다.
(3) 오심
(4) 크레아틴인산활성효소
크레아틴인산활성효소(creatine phosphokinase, CPK)의 용량 의존적 증가가 이 약 치료 시작 후 12주 이내에 발생했고, 그 후 안정적으로 유지되었다.
3상 시험(FINCH 1, 2 및 3)의 24주차에 CPK의 베이스라인 대비 평균(SD) 증가는 위약, 이 약 200 mg 및 100 mg에 대해 각각 -16(449), 61(260) 및 33(80) U/L였다.
배경 항류마티스제제(DMARDs)(FINCH 1 및 FINCH 2)가 포함된 위약 대조 3상 시험에서 12주 동안 > 5 × 정상상한치(upper limit of normal, ULN)의 CPK 상승이 위약, 이 약 200 mg 및 100 mg의 0.5%, 0.3% 및 0.3%의 환자에서 각각 보고되었다.
> 5 × ULN의 상승 중 대부분은 치료 중단을 필요로 하지 않았다.
(5) 궤양성 대장염
(6) 장기 연장 시험의 경험
류마티스 관절염
장기 연장 시험인 DARWIN 3은 총 등록된 환자 739명 중 DARWIN 1로부터 등록한 환자(N=497)가 중앙값 5.3년의 기간 동안, DARWIN 2로부터 등록한 환자(N=242)가 중앙값 5.6년의 기간 동안 1일 1회 이 약 200 mg을 투여받았다.
장기 연장 시험 FINCH 4에서 1,530명의 환자가 중앙값 1.5년의 기간 동안 이 약 200mg을 1일 1회 투여받았고, 1,199명의 환자가 중앙값 1.5년의 기간 동안 이 약 100mg을 1일 1회 투여받았다.
이 약의 안전성 프로필은 2상 및 3상 시험에서와 유사했다.
궤양성 대장염
SELECTION 시험에 참여하였던 환자를 대상으로 한 장기 연장 시험(SELECTION LTE)에서, 환자들은 이 약 200 mg(N=871), 이 약 100 mg(N=157), 또는 위약(N=133)을 각각 중앙값 55주, 36주 및 32주 간 투여 받았다.