임상 개발 프로그램에서 JIA 환자의 이상반응은 JIA 소아 모집단에서 더 흔하게 나타났던 일부감염(인플루엔자, 인두염, 부비동염, 바이러스 감염) 및 위장관 또는 전신질환(복통, 구역, 구토, 발열, 두통, 기침)을 제외하고는 성인 류마티스 관절염 환자에서의 유형 및 빈도와 일치했다.
핵심(Pivotal) 제3상 이중맹검시험(시험 JIA-I)에서, 가장 흔하게 보고된 이상반응은 감염(44.3%)이었다.
기타 부작용
[임상시험]
임상시험이 다양한 환경에서 수행되었기 때문에, 임상 시험에서 관찰된 이상 반응 비율은 다른 약물의 임상시험에서 나타난 이상반응 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상 환경에서 나타나는 이상반응 비율을 예측할 수 없다.
1) 이상반응
이상반응은 기관계(System Organ Class; SOC)에 따라 표7과 8에 제시되어 있다.
[표 7] 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응(류마티스 관절염, 건선, 건선성 관절염, 강직성 척추염, 궤양성 대장염 및 다발성 소아 특발성 관절염 통합자료)a
기관계
(≥1/100-<1/10)
(≥1/1,000-<1/100)
드물게
(≥1/10,000-<1/1,000)
감염
폐렴g,
인플루엔자g,
대상포진g,
요로감염g,
부비동염g,
기관지염g,
코인두염g,
인두염g
결핵,
게실염,
신우신염,
연조직염,
단순포진g,
바이러스성 위장염g,
바이러스 감염g
패혈증,
중추신경계 결핵b,
크립토코쿠스수막염b,
요로성 패혈증,
파종성 결핵,
괴사 근막염b,
세균혈증b,
포도구균혈증b,
폐포자충 폐렴,
폐구균 폐렴b,
세균성 폐렴,
뇌염b,
비정형 미코박테륨 감염b,
미코박테륨아비움복합체 감염b,
거대세포바이러스 감염,
세균성 관절염c
양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함)
비흑색종 피부암d
혈액 및 림프계
빈혈g
백혈구감소증g,
림프구감소증,
호중구감소증g
면역계
약물과민반응e, g
대사 및 영양
고지혈증g
이상지질혈증g,
탈수
정신계
불면증
신경계
두통g
감각이상g
혈관계
고혈압
정맥혈전색전증f
호흡기,
흉부 및 종격
기침g
부비동 울혈
위장관
복통g,
구토g,
설사g,
구역g,
위염g,
소화불량g
간∙담도
간지방증
피부 및 피하조직
발진g,
여드름h
홍반,
가려움g
근골격계 및 결합조직
관절통g
근골격통증g,
관절종창,
힘줄염
전신 및 투여부위
발열g,
말초 부종,
피로g
검사
감마 글루타밀 전달효소 증가g,
혈중 콜레스테롤 증가,
체중 증가,
혈중 크레아틴 인산활성효소 증가g
간효소 증가g,
아미노전이효소 증가g,
간기능 검사 이상,
혈중 크레아티닌 증가,
저밀도지질단백질 증가
손상, 중독 및 수술 후 합병증
인대 염좌g,
근육긴장
a 빈도는 제3상 무작위배정 임상시험 통합 자료(시험 A3921133 제외)에 근거하였다.
b 이상반응은 공개라벨 장기 연장 시험에서만 보고되었다.
따라서, 이 이상반응의 빈도는 제3상 무작위배정 임상시험으로 추정되었다.
c 세균성 관절염은 세균성 관절염과 감염관절염의 선호용어(PT)로 두 빈도의 합으로 빈도가 결정되었다.
d 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다.
‘비흑색종 피부암’은 선호용어가 아니다: 빈도는 선호용어인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.
e 자발적 보고 자료(혈관부종 및 두드러기 등의 사례가 관찰됨).
일부 사례는 임상시험에서도 관찰되었다.
f 정맥혈전색전증은 폐색전증과 심부정맥혈전증 및 망막 정맥 혈전증을 포함한다.
g pJIA 환자에서도 보고된 이상반응.
h 시판 후 확인된 이상반응.
[표 8]e 기관계 및 CIOMS 빈도 분류에 따른 이상반응 (류마티스 관절염 프로그램 - A3921133)a
기관계
(≥1/100-<1/10)
(≥1/1,000-<1/100)
드물게
(≥1/10,000-<1/1,000)
매우 드물게
(<1/10,000)
감염
폐렴,
인플루엔자,
대상포진,
요로감염,
부비동염,
기관지염,
코인두염,
인두염,
결핵
게실염,
신우신염,
연조직염,
단순포진,
바이러스성 위장염,
바이러스 감염,
패혈증,
세균성 관절염b
요로성 패혈증,
파종성 결핵,
폐포자충 폐렴,
세균성 폐렴
세균혈증,
폐구균 폐렴,
거대세포바이러스 감염
양성, 악성 및 상세불명의 신생물 (낭종 및 폴립 포함)
비흑색종 피부암c
혈액 및 림프계
빈혈,
림프구감소증
백혈구감소증,
호중구감소증
면역계
약물과민반응
대사 및 영양
고지혈증,
이상지질혈증
탈수
정신계
불면증
신경계
두통
감각이상
혈관계
고혈압
정맥혈전색전증d
호흡기,
흉부 및 종격
기침
부비동 울혈
위장관
설사,
구역
복통,
구토,
위염,
소화불량
간∙담도
간지방증
피부 및 피하조직
발진,
여드름f,
홍반,
가려움
근골격계 및 결합조직
관절통
관절종창,
힘줄염
근골격통증
전신 및 투여부위
말초 부종
발열,
피로
검사
혈중 콜레스테롤 증가,
체중 증가,
간효소 증가,
아미노전이효소 증가
감마-글루타밀 전달효소 증가,
혈중 크레아틴 인산활성효소 증가,
간기능 검사 이상,
혈중 크레아티닌 증가,
저밀도지질단백질 증가
손상, 중독 및 수술 후 합병증
인대 염좌,
근육긴장
a 심혈관계 위험요인이 있는 만 50세 이상 RA 환자를대상으로 한 대규모 무작위배정 PASS 연구
b 세균성 관절염의 빈도는 세균성 관절염과 감염성 관절염의 선호용어(PT)에 대한 합으로 결정되었다.
c 비흑색종 피부암은 2013년에 이상반응으로 확인되었다.
‘비흑색종 피부암’은 선호용어가 아니다: 빈도는 선호용어인 기저세포암 및 피부편평세포암 빈도의 합으로 결정되었다.
d 정맥혈전색전증 (예: 폐색전증, 심부 정맥 혈전증 및 망막 정맥 혈전증).
e 이 표는 100 환자-년당 발생률 근거이다.
f 시판 후 확인된 이상반응.
2) 다발성 소아 특발성 관절염(pJIA) 및 소아 건선성 관절염(jPsA)
MTX가 가장 빈번하게 사용된 병용 csDMARD였다
(제1일에 csDMARD 투여 157명의 환자 중 156명이 MTX를 투여했다).
다른 csDMARD와 병용투여한 이 약의 안전성 프로파일 자료는 충분치 않다.
· 감염
통합 안전성 모집단에서, 이 약 투여 중 7 명의 환자가 보고기간 내에(시험약 마지막 투여 후 최대 28일) 중대한 감염을 경험했다.
이는 100환자-년당 1.92명의 발생률로 폐렴, 경막외고름집(부비동염 및 골막하농양 포함), 모소낭, 충수염, 대장균(Escherichia) 신우신염, 사지 농양 및 요로감염이 나타났다.
통합 안전성 모집단에서 보고기간내에 3명의 환자가 중대하지 않은 대상포진을 경험했으며, 이는 100환자-년당 0.82명의 발생률이었다.
1명의 추가환자가 보고 기간 외에 중대한 대상포진 사례를 경험했다.
· 간 관련 사례
소아 특발성 관절염 핵심 임상시험의 등록환자는 AST 및 ALT 수치가 정상상한치의 1.5배 미만이어야 했다.
통합 안전성 모집단에서 2회연속방문시 ALT가 정상상한치의 3배 이상 상승한 환자는 2명이었다.
2건 모두 Hy's Law 기준을 충족하지 못했다.
두 환자 모두 MTX 배경요법을 진행 중이었고 각 사례는 MTX 중단 및 이 약의 영구중단 후 해소되었다.
· 실험실 검사
임상개발 프로그램에서 소아 특발성 관절염환자의 실험실검사 변화는 성인 류마티스 관절염환자에서 관찰된 것과 일치했다.
소아 특발성 관절염 핵심 임상시험의 등록환자는 혈소판 수치가 ≥100,000 cells/mm3이어야 했으며, 따라서 이 약 투여를 시작하기 전에 혈소판 수치가 <100,000 cells/mm3인 JIA 환자에 대한 정보는 없다.