이 시험의 일차 목적은 대혈관 합병증 사례의 위험이 높은 제 2형 당뇨병 환자에 있어서 사망 및 대혈관 합병증 이환에 미치는 피오글리타존의 영향을 조사하는 것이었다.
일차 유효성 변수는 모든 원인에 의한 사망, 무증상 심근 경색(MI)을 포함하는 비-치명적 심근 경색, 뇌졸중, 급성 관상 동맥 증후군, 관상 동맥 우회술(CABG) 또는 경피적 중재술(PCI)을 포함하는 심혈관 중재술, 발목 윗부분의 주요 하지 절단, 및 다리의 우회 수술 또는 혈관 재건술이 포함된 심혈관계 복합 평가 변수 중 어떤 사례이든 최초로 발현될 때까지 걸린 시간이었다.
이러한 복합 변수 중 최초 사례에 대한 3년 간의 발생률 면에서 피오글리타존과 위약 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었지만, 피오글리타존과 관련된 사망이나 전체 대혈관 합병증 면에서의 증가는 없었다.
모든 원인에 의한 사망
현재까지 피오글리타존 대조 임상시험 자료에서 피오글리타존을 투여 받은 피험자 중 정상범위 상한치의 3배를 초과한 혈청 ALT 수치 및 이에 상응하는 정상범위 상한치의 2배를 초과하는 총 빌리루빈 수치를 보인(이 둘의 조합은 중증 약물 유발 간 손상 가능성을 암시함) 피험자는 없었다.
추가로 14명의 피험자들이 입원이 필요하지 않은 중증 저혈당(피험자의 평상시 활동에 상당한 장애를 유발하는 것으로 정의됨)을 보고하였다.
시험 중단을 유발한 가장 흔한 이상 반응은 부적절한 혈당조절과 관련되어 있었으나 이들 이상 반응의 발생률은 위약(3.0 %)에 비해 피오글리타존(1.5 %)에서 더 낮았다.
울혈심부전은 시험 중단을 유발한 가장 흔한 중대한 이상 반응이었으며, 피오글리타존을 투여 받은 환자의 1.3 %, 위약을 투여 받은 환자의 0.6 %에서 발생하였다.
② 흔한 이상반응 : 16 ～ 26주 단독요법 임상시험
피오글리타존에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건을 통합하였을 때 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표4와 같다.
아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
피오글리타존에 대한 16 ～ 26주 위약대조 단독요법 임상시험 3건 통합 자료 : 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 더 흔하게 발생한 이상반응
③ 흔한 이상반응 : 16 ～ 24주 병용요법 임상시험
설포닐우레아에 피오글리타존을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체적인 발생률 및 종류는 표5와 같다.
아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 피오글리타존을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 피오글리타존 30 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 45 mg + 설포닐우레아를 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
④ 메트포르민에 피오글리타존을 병용 투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 전체 발생률 및 종류는 표6과 같다.
아래에 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 피오글리타존을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약 + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 + 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 피오글리타존 30 mg + 메트포르민을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 45 mg+ 메트포르민을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
⑤ 인슐린에 피오글리타존을 병용투여한 임상시험들에서 보고된 흔한 이상반응의 발생률 및 종류는 표7과 같다.
아래 요약된 반응은 5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 시험된 최고 용량으로 피오글리타존을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응을 나타낸다.
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 위약+인슐린을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
5 %를 초과하여 발생한 이상반응 및 피오글리타존 30 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에 비해 피오글리타존 45 mg + 인슐린을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상반응
⑥ PROactive 임상시험에서 보고된 흔한 이상 반응의 전체 발생률 및 종류는 표8과 같다.
아래 요약된 반응은, 5%를 초과하여 발생한 이상 반응 및 위약을 투여 받은 환자들에 비해 피오글리타존을 투여 받은 환자에서 더 흔하게 발생한 이상 반응을 나타낸다.
표 8: PROactive 임상시험: 피오글리타존을 투여 받은 환자의 >5%에서 보고된 이상 반응 및 위약에 비해 더 흔하게 보고된 이상 반응의 발생률 및 종류
이들 이상반응들은 불명확한 크기의 집단으로부터 자발적으로 보고된 것이기 때문에 해당 이상반응의 발생률을 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과 관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.
시판 후 경험에서 임상시험에서 일반적으로 관찰된 정도를 초과하여 비정상적으로 빠른 체중 증가에 대한 보고가 있었다.
기타 부작용
1) 시타글립틴
(1) 임상시험
임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 비율과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 비율을 반영할 수 없다.
시타글립틴의 임상시험에서 시타글립틴을 단독요법 또는 병용요법(메트포르민 또는 피오글리타존 또는 로시글리타존 및 메트포르민)으로 투여한 경우 이상반응 및 저혈당의 발생빈도는 위약에서 보고된 것과 전반적으로 유사하였다.
이상반응에 의해 치료를 중단한 경우도 위약군과 유사하였다.
글리메피리드 또는 글리메피리드 및 메트포르민 병용요법시 시타글립틴 투여군의 이상반응 발생빈도가 위약군보다
높았다
(표 3).
이는 시타글립틴 투여군에서 저혈당 발생빈도가 높았던 것에 일부 기인한다.
이상반응에 의한 치료중단은 위약군과 유사하였다.
18주 및 24주간 진행된 2건의 위약대조 단독요법 연구에 매일 시타글립틴 100 mg 및 200 mg, 위약을 투여한 군이 포함되었다.
5건의 위약대조 추가 병용요법 연구는 각각 메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타존 및 메트포르민, 글리메피리드 (±메트포르민), 또는 인슐린 (±메트포르민) 의 안정된 용량에 시타글립틴 100 mg 또는 위약을 매일 병용투여하였다.
이 임상시험들에서 저혈당을 제외하고 인과관계 평가와 관계없이 시타글립틴 100 mg을 18주간 매일 복용한 환자 중 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 표 1과 같다.
저혈당의 발생빈도는 표 3과 같다.
표 1.
시타글립틴 단독요법 또는 병용요법(피오글리타존, 또는 로시글리타존 및 메트포르민, 또는 글리메피리드 (±메트포르민))과의 위약대조 임상시험: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응†
이상반응
환자수 (%)
단독요법 (18 또는 24주)
시타글립틴 100 mg (443명)
위약 (363명)
비인두염
23 (5.2)
12 (3.3)
피오글리타존과의 병용요법
(24주)
시타글립틴 100 mg + 피오글리타존 (175명)
위약 + 피오글리타존 (178명)
상기도감염
11 (6.3)
6 (3.4)
두통
9 (5.1)
7 (3.9)
로시글리타존 및 메트포르민과의 병용요법 (18주)
시타글립틴 100 mg + 로시글리타존 +
메트포르민 (181명)
위약 + 로시글리타존 +
메트포르민 (97명)
상기도감염
10 (5.5)
5 (5.2)
비인두염
11 (6.1)
4 (4.1)
글리메피리드 (±메트포르민)와의 병용요법 (24주)
시타글립틴 100 mg + 글리메피리드
(± 메트포르민) (222명)
위약 + 글리메피리드
(± 메트포르민) (219명)
비인두염
14 (6.3)
10 (4.6)
두통
13 (5.9)
5 (2.3)
† ITT (Intent-to treat) 피험자군
24주간 시타글립틴과 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 없었다.
24주간 시타글립틴과 안정된 용량의 인슐린 (±메트포르민)을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 저혈당을 제외한 이상반응은 없었다
(저혈당은 표 3 참조).
또 다른 24주간 인슐린 강화 기간 (±메트포르민) 동안 시타글립틴을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 설사였다(시타글립틴 5.2%; 위약 3.3%).
54주간 시타글립틴과 로시글리타존 및 메트포르민을 추가 병용투여한 환자에서 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 상기도감염 (시타글립틴 15.5%, 위약 6.2%), 비인두염 (11.0%, 9.3%), 말초부종 (8.3%, 5.2%) 및 두통 (5.5%, 4.1%) 였다.
2개의 단독요법 임상시험, 메트포르민 추가 병용요법 임상시험 및 피오글리타존 추가 병용요법 임상시험의 종합분석 결과, 시타글립틴을 투여한 환자에서 특정 위장관 이상반응의 발생은 다음과 같다: 복통(시타글립틴 100 mg 2.3%, 위약 2.1%), 구역(시타글립틴 100 mg 1.4%, 위약 0.6%), 설사(시타글립틴 100 mg 3.0%, 위약 2.3%)
24주간 실시된 위약 대조 요인설계 임상시험(factorial trial)에서 시타글립틴과 메트포르민을 초기 병용투여 시 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되거나 위약보다
빈번히 보고된 이상반응은 표 2와 같다.
표 2.
시타글립틴과 메트포르민의 초기병용요법: 인과관계 평가와 관계없이 5% 이상의 빈도로 보고되고 시타글립틴 단독투여, 메트포르민 단독투여, 위약보다
빈번히 보고된 이상반응†
이상반응
환자수(%)
위약
(176명)
시타글립틴 100 mg
1일 1회 (179명)
메트포르민
500 또는 1000 mg
1일 2회‡(364명)
시타글립틴 50 mg 씩 1일 2회 +
메트포르민 500 또는 1000 mg씩
1일 2회‡(372명)
상기도감염
9 (5.1)
8 (4.5)
19 (5.2)
23 (6.2)
두통
5 (2.8)
2 (1.1)
14 (3.8)
22 (5.9)
† ITT (Intent to treat) 피험자군
‡ 메트포르민 저용량, 고용량을 투여한 환자의 통합자료
시타글립틴의 투여로 활력징후 또는 ECG(QTc 간격 포함)에서 임상적으로 유의한 변화는 관찰되지 않았다.
췌장염
시타글립틴 100 mg/일 군(N=5429) 또는 이에 상응하는 대조군(활성대조약 또는 위약)(N=4817)에 무작위 배정된 10,246명 환자에 대한 19개 이중맹검 임상시험의 결과를 취합 분석하였을 때, 각 군에서의 급성 췌장염의 발생률은 100 환자-년수(patient-years)당 0.1이었다
(시타글립틴 군에서는 4708 환자-년수 중 4명의 환자에서, 대조군에서는 3942 환자-년수 중 4명의 환자에서 보고됨).
TECOS 심혈관계 안전성 임상시험에서, 급성 췌장염의 발생률은 시타글립틴 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.11(23/7,332명, 25건), 위약 군에서 100 환자-년수(patient-years)당 0.06(12/7,339명, 17건)으로 보고되었다
다국가, 이중맹검, 무작위배정, 위약대조, 병행군 연구로 530명의 아시아인에서 실시된 가교임상시험에서 시타글립틴의 안전성과 유효성이 평가되었으며, 이 중 한국인은 95명이었다.
한국인에서의 시타글립틴의 안전성 프로파일은 위약과 전반적으로 유사하였으며, 이전의 임상시험에서 보고된 결과와 유의한 차이를 나타내지 않았다.
(2) 시판 후 이상반응
다음은 시타글립틴의 시판 후 추가로 확인된 이상반응이다.
경고, 1) 시타글립틴, (1) 과민반응 항 참조), 간효소치 상승; 치명적/비치명적 출혈성 또는 괴사성 췌장염을 포함하는 급성 췌장염(1.
시판 후 사용 중에 스타틴 계열 약물과 복용 시 횡문근융해증이 보고되었다.
(국내 실마리정보 분석·평가 결과)
(3) 국내 시판 후 조사결과
① 국내에서 재심사를 위하여 6년동안 3,453명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 4.87%(168/3,453명)[232건]로 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응 발현율은 1.56%(54/3,453명) [64건]로 ‘저혈당’ 0.26%(9명/3,453명)[9건], ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12% (4/3,453명)[4건], ‘ALT 증가’, ‘AST 증가’, ‘설사’, ‘구역’, ‘두통’이 각 0.09%(3/3,453명)[3건] 등으로 보고되었다.
중대한 유해사례는 인과관계와 상관없이 0.12% (4/3,453명)[5건]로 ‘폐렴’, ‘당뇨합병증’, ‘대사성산증’, ‘낙상’, ‘심장정지’가 각 0.03%(1/3,453명)[1건]로 나타났고, 이 중 중대한 약물유해반응은 ‘당뇨합병증’ 0.03% (1/3,453명)[1건]로 보고되었다.
예상하지 못한 유해사례는 인과관계와 상관없이 3.04%(105/3,453명)[137건]로 보고되었고, ‘소화불량’ 0.32%(11/3,453명)[12건], ‘어지러움’ 0.23%(8/3,453명)[8건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘위염’이 각 0.17%(6/3,453명)[6건] 등이 보고되었고, 이 중 시타글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물 유해반응은 0.93%(32/3,453명) [35건]로 ‘소화불량’, ‘어지러움’이 각 0.12%(4/3,453명)[4건], ‘혈중트리글리세라이드 증가’, ‘저밀도지질단백증가’, ‘고혈당’이 각 0.06%(2/3,453명)[2건] 등의 순으로 보고되었다.
② 시타글립틴에 대한 국내 재심사 유해사례 및 자발적 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 재심사 종료시점에서 통합 평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 의약품에 비해 시타글립틴에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다.
다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유해사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.
· 위장관계 장애 : 소화불량, 위염
· 대사 및 영양 질환 : 체중감소
· 대사 및 영양 질환 : 고나트륨혈증
· 정신질환 : 발기부전
2) 피오글리타존
(1) 외국 임상시험 및 시판 후 조사
① PROactive 임상시험에서 피오글리타존을 투여 받은 제2형 당뇨병 및 대혈관 질환이 있는 2,605명의 환자를 포함하여, 8,500명 이상의 제2형 당뇨병 환자들이 무작위 배정, 이중 눈가림, 대조 임상시험에서 피오글리타존을 투여 받았다.
이들 임상시험에서 6,000명 이상의 환자들이 6개월 이상 동안 피오글리타존을 투여 받았고, 4,500명 이상의 환자들이 1년 이상 동안 피오글리타존을 투여 받았으며, 3,000명 이상의 환자들이 최소 2년 동안 피오글리타존을 투여 받았다.
16 ～ 26주 위약대조 단독요법 시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험 6건을 통합하였을 때, 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 피오글리타존을 투여 받은 환자의 경우 4.5 %였고, 대조약을 투여 받은 환자의 경우 5.8 %였다.
PROactive 임상시험에서 이상반응으로 인한 시험 중단 발생률은 피오글리타존을 투여 받은 환자의 경우 9.0 %였고, 위약을 투여 받은 환자의 경우 7.7 %였다.
이들 이상 반응 중 어떤 것도 피오글리타존의 용량과 관련되지 않았다.
표 4.
환자 비율(%)
위약
(259명)
피오글리타존
(606명)
상기도 감염
8.5
13.2
두통
6.9
9.1
부비동염
4.6
6.3
근육통
2.7
5.4
인두염
0.8
5.1
표 5.
설포닐우레아에 피오글리타존을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
16주 위약대조 임상시험
환자 비율(%)
위약
+ 설포닐우레아
(187명)
피오글리타존 15 mg
+ 설포닐우레아
(184명)
피오글리타존 30 mg
+ 설포닐우레아(189명)
부종
2.1
1.6
12.7
두통
3.7
4.3
5.3
복부팽만
0.5
2.7
6.3
체중 증가
0
2.7
5.3
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험
환자 비율(%)
피오글리타존 30 mg
+ 설포닐우레아(351명)
피오글리타존 45 mg
+ 설포닐우레아(351명)
저혈당
13.4
15.7
부종
10.5
23.1
상기도 감염
12.3
14.8
체중 증가
9.1
13.4
요로 감염
5.7
6.8
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
표 6.
메트포르민에 피오글리타존을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
16주 위약대조 임상시험
환자 비율(%)
위약 + 메트포르민(160명)
피오글리타존 30 mg + 메트포르민(168명)
부종
2.5
6.0
두통
1.9
6.0
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험
환자 비율(%)
피오글리타존 30 mg + 메트포르민(411명)
피오글리타존 45 mg + 메트포르민(416명)
상기도 감염
12.4
13.5
부종
5.8
13.9
두통
5.4
5.8
체중 증가
2.9
6.7
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
표 7.
인슐린에 피오글리타존을 병용 투여한 16 ～ 24주 임상시험들
16주 위약대조 임상시험
환자 비율(%)
위약 + 인슐린(187명)
피오글리타존 15 mg + 인슐린(191명)
피오글리타존 30 mg + 인슐린(188명)
저혈당
4.8
7.9
15.4
부종
7.0
12.6
17.6
상기도 감염
9.6
8.4
14.9
두통
3.2
3.1
6.9
체중 증가
0.5
5.2
6.4
요통
4.3
2.1
5.3
어지럼증
3.7
2.6
5.3
복부팽만
1.6
3.7
5.3
24주 비-대조, 이중 눈가림 임상시험
환자 비율(%)
피오글리타존 30 mg + 인슐린(345명)
피오글리타존 45 mg + 인슐린(345명)
저혈당
43.5
47.8
부종
22.0
26.1
체중 증가
7.2
13.9
요로 감염
4.9
8.7
설사
5.5
5.8
요통
3.8
6.4
혈중 크레아티닌키나아제(CK) 상승
4.6
5.5
부비동염
4.6
5.5
고혈압
4.1
5.5
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
환자 비율(%)
위약(2633명)
피오글리타존(2605명)
저혈당
18.8
27.3
부종
15.3
26.7
심부전
6.1
8.1
사지 통증
5.7
6.4
요통
5.1
5.5
흉통
5.0
5.1
평균 환자 추적 기간은 34.5개월이었다.
⑦ 울혈심부전 : 16 ～ 24주 동안 설포닐우레아에 병용 투여한 임상시험, 16 ～ 24주 동안 인슐린에 병용 투여한 임상시험, 그리고 16 ～ 24주 동안 메트포르민에 병용 투여한 임상시험에 대한 울혈심부전과 관련된 이상반응 발생률은 표9와 같다.
이들 이상반응 중 치명적인 것은 없었다.
표 9.
기타 이상 반응(울혈심부전)
설포닐우레아에 병용하여 피오글리타존 또는 위약을 투여 받은 환자
환자수(%)
위약대조 임상시험
(16주)
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
위약 + 설포닐우레아(187명)
피오글리타존 15 mg + 설포닐우레아(184명)
피오글리타존 30mg + 설포닐우레아(189명)
피오글리타존 30 mg + 설포닐우레아(351명)
피오글리타존 45 mg + 설포닐우레아(351명)
최소 1건 이상의 울혈심부전 사례
2(1.1 %)
0
0
1(0.3 %)
6(1.7 %)
입원
2(1.1 %)
0
0
0
2(0.6 %)
인슐린에 병용하여 피오글리타존 또는 위약을 투여 받은 환자
환자수(%)
위약대조 임상시험
(16주)
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
위약
+ 인슐린
(187명)
피오글리타존 15 mg
+ 인슐린
(191명)
피오글리타존 30 mg
+ 인슐린
(184명)
피오글리타존30 mg
+ 인슐린
(345명)
피오글리타존45 mg
+ 인슐린
(345명)
최소 1건 이상의 울혈성 심부전 사례
0
2(1.0 %)
2(1.1 %)
3(0.9 %)
5(1.4 %)
입원
0
2(1.0 %)
1(0.5 %)
1(0.3 %)
3(0.9 %)
메트포르민에 병용하여 피오글리타존 또는 위약을 투여 받은 환자
환자수(%)
위약대조 임상시험
(16주)
비-대조, 이중 눈가림 임상시험 (24주)
위약
+ 메트포르민
(160명)
피오글리타존 30 mg
+ 메트포르민
(168명)
피오글리타존 30 mg
+ 메트포르민
(411명)
피오글리타존45 mg
+ 메트포르민
(416명)
최소 1건 이상의 울혈심부전 사례
0
1(0.6 %)
0
1(0.2 %)
입원
0
1(0.6 %)
0
1(0.2 %)
⑧ 제2형 당뇨병 및 NYHA 분류 2 또는 3(초기)의 울혈심부전 환자들이 무작위 배정되어 24주 동안 피오글리타존 1일 용량 30 ～ 45 mg을 투여 받거나(n = 262) 글리부리드 1일 용량 10 ～ 15 mg을(n = 256) 이중 눈가림으로 투여 받았다.
이 임상시험에서 보고된 울혈심부전 관련 이상반응의 발생률은 표10과 같다.
표 10.
피오글리타존 또는 글리부리드를 투여 받은 NYHA 분류 2 또는 3의 울혈심부전 환자에서의 기타 이상반응(울혈심부전)
피험자 수(%)
피오글리타존
(262명)
글리부리드
(256명)
5(1.9 %)
6(2.3 %)
울혈심부전 악화로 인한 1박 입원(판결됨)
26(9.9 %)
12(4.7 %)
4(1.5 %)
3(1.2 %)
시험 기간 동안 울혈심부전 진행을 경험한 환자
35(13.4 %)
21(8.2 %)
⑨ PROactive 임상시험 동안 발생한 입원을 유발한 울혈심부전 사례는 표11과 같다.
표 11.
PROactive 임상시험에서의 기타 이상 반응(울혈심부전)
피험자 수(%)
위약
(2,633명)
피오글리타존
(2,605명)
울혈성 심부전 사례로 인한 최소 1회 이상 입원
108(4.1%)
149(5.7%)
치명적
22(0.8 %)
25(1.0 %)
비-치명적 입원
86(3.3 %)
124(4.7 %)
⑩ 심혈관계 안전성 : PROactive 임상시험에서 대혈관 질환의 병력이 있는 제2형 당뇨병 환자 5,238명이 표준요법에 부가적으로 피오글리타존을 투여한 시험군(n = 2,605), 피오글리타존을 1일 용량 45 mg까지 강제 적정하여 투여한 시험군 또는 위약군(n = 2,633)에 무작위 배정되었다.
거의 모든 환자들(95 %)이 심혈관계 약물(베타차단제, ACE저해제, 안지오텐신II수용체 차단제, 칼륨채널차단제, 질산염 제제, 이뇨제, 아스피린, 스타틴 및 피브레이트)을 투여 받고 있었다.
시험 시작 시 환자들의 평균 연령은 62세였고, 평균 당뇨병 기간은 9.5년이었으며, 평균 당화헤모글로빈(HbA1c)는 8.1 %였다.
평균 추적 기간은 34.5개월이었다.
피오글리타존을 투여 받은 피험자 총 514명(19.7%) 및 위약을 투여 받은 피험자 총 572명(21.7 %)이 일차 복합 평가 변수(위험비 0.90; 95% 신뢰구간: 0.80, 1.02; p = 0.10) 중 1건 이상의 사례를 경험하였다.
일차 복합 평가 변수에 기여하는 사례에 대한 최초 발생 횟수 및 총 개별 사례 수는 표12와 같다.
표 12.
PROactive: 심혈관계 복합 평가 변수 중 각 변수에 대한 최초 발생 횟수 및 총 사례 수
⑪ 체중 증가 : 피오글리타존을 단독으로 또는 다른 항 당뇨병 약물과 병용하였을 때 용량과 관련된 체중 증가가 발생했다.
체중 증가 기전은 명확하지 않으나, 체액 저류와 지방 축적을 복합적으로 포함할 것이다.
16 ～ 26주 무작위 배정, 이중 눈가림 단독요법 임상시험 및 16 ～ 24주 병용요법 임상시험, 그리고 PROactive 임상시험에서의 피오글리타존과 위약에 대한 체중 변화는 표13 및 14와 같다.
표 13.
무작위 배정, 이중 눈가림 임상시험 기간 동안 기저치로부터의 체중 변화(kg)
대조군(위약)
피오글리타존 15 mg
피오글리타존30 mg
피오글리타존45 mg
중앙값
(25th/75th%)
중앙값
(25th/75th%)
중앙값
(25th/75th%)
중앙값
(25th/75th%)
단독요법
(16 ～ 26주)
-1.4(-2.7/0.0)
n = 256
0.9(-0.5/3.4)
n = 79
1.0(-0.9/3.4)
n = 188
2.6(0.2/5.4)
n = 79
병용요법
(16-24주)
설포닐우레아
-0.5(-1.8/0.7)
n = 187
2.0(0.2/3.2)
n = 183
3.1(1.1/5.4)
n = 528
4.1(1.8/7.3)
n = 333
메트포르민
-1.4(-3.2/0.3)
n = 160
N/A
0.9(-1.3/3.2)
n = 567
1.8(-0.9/5.0)
n = 407
인슐린
0.2(-1.4/1.4)
n = 182
2.3(0.5/4.3)
n = 190
3.3(0.9/6.3)
n = 522
4.1(1.4/6.8)
n = 338
표 14.
PROactive 임상시험에서 이중 눈가림 치료 기간 동안 피오글리타존을 투여 받은 피험자 vs 위약을 투여 받은 피험자에서의 체중 변화 중앙값
위약
피오글리타존
중앙값
(25th/75th%)
중앙값
(25th/75th%)
최종 방문 시 기저치로부터의 체중 변화(kg)
-0.5 (-3.3, 2.0)
n = 2,581
+3.6 (0.0, 7.5)
n = 2,560
단, 피오글리타존 및 위약 모두에 대한 노출 기간 중앙값은 2.7년이었다.
⑫ 부종 : 피오글리타존 복용으로 유발된 부종은 피오글리타존을 중단할 경우 가역적이다.
울혈심부전을 함께 앓고 있는 경우가 아닌 이상 부종으로 인한 입원은 필요하지 않다.
피오글리타존에 대한 임상 연구 그리고 PROactive 임상시험에서 발생한 부종 관련 이상 반응의 빈도 및 종류는 표15 및 표16과 같다.
표 15.
피오글리타존을 투여 받은 피험자에서의 부종 관련 이상 반응
피험자 수(%)
위약
피오글리타존 15 mg
피오글리타존
30 mg
피오글리타존
45 mg
단독요법
(16 ～ 26주)
3 (1.2 %)
n = 259
2(2.5 %)
n = 81
13 (4.7 %)
n = 275
11 (6.5 %)
n = 169
병용요법
(16 ～ 24주)
설포닐우레아
4 (2.1 %)
n = 187
3(1.6 %)
n = 184
61 (11.3 %)
n = 540
81 (23.1 %)
n = 351
메트포르민
4 (2.5 %)
n = 160
N/A
34 (5.9 %)
n = 579
58 (13.9 %)
n = 416
인슐린
13 (7.0 %)
n = 187
24(12.6 %)
n = 191
109(20.5 %)
n = 533
90 (26.1 %)
n = 345
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
표 16.
PROactive 임상시험에서 피험자에서의 부종 관련 이상반응
피험자 수(%)
위약 2,633명
피오글리타존 2,605명
419(15.9 %)
712(27.3 %)
단, 말초부종, 전신부종, 오목부종 및 체액 저류에 대한 용어는 “부종”이라는 용어로 통합되었다.
⑬ 간에 대한 작용 : 현재까지의 피오글리타존에 대한 대조 임상시험 자료에서 피오글리타존에 의한 간독성에 대한 근거는 없었다.
임상시험의 첫 48주 동안은 8주마다, 이후에는 12주마다
혈청 ALT 수치를 측정하였을 때, 혈청 ALT 수치가 정상범위 상한치의 3배를 초과하여 상승한 경우에 대한 발생률을 평가하기 위해 피오글리타존을 메트포르민 및 인슐린 요법에 병용 투여한 것을 글리부리드와 비교한 한 건의 무작위 배정, 이중 눈가림, 3년 임상시험이 특별히 설계되었다.
피오글리타존을 투여 받은 피험자 1,051명 중 총 3명(0.3 %), 글리부리드를 투여 받은 피험자 1,046명 중 총 9명(0.9 %)이 정상범위 상한치의 3배를 초과한 ALT 수치를 나타냈다.
⑭ 저혈당 : 피오글리타존 임상시험에서 저혈당 이상 반응은 시험자의 임상적 판단에 근거하여 보고되었으며, 손가락 간이혈당검사 (fingerstick glucose test) 확인은 요구되지 않았다.
설포닐우레아에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 30 mg의 경우 3.7 %, 위약의 경우 0.5 %였다.
인슐린에 병용 투여한 16주 임상시험에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 15 mg의 경우 7.9 %, 피오글리타존 30 mg의 경우 15.4 %, 위약의 경우 4.8 %였다.
설포닐우레아에 병용 투여한 24주 임상시험(15.7 % vs.
13.4 %) 및 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험(47.8 % vs.
43.5 %) 모두에서 보고된 저혈당 발생률은 피오글리타존 30 mg에 비해 피오글리타존 45 mg에서 더 높았다.
이들 4건의 임상시험에서 3명의 피험자가 저혈당으로 인해 입원하였다.
3명의 피험자는 모두 인슐린에 병용 투여한 24주 임상시험에서 피오글리타존 30 mg(0.9 %)을 투여 받고 있었다.
이들 피험자들은 설포닐우레아와 병용하여 피오글리타존 45 mg(2명) 또는 인슐린과 병용하여 피오글리타존 30 mg 또는 45 mg(12명)을 투여 받고 있었다.
⑮ 방광암 : 2년간의 발암성 시험을 실시한 결과 수컷 랫트에서 방광 종양이 관찰되었다.
위약 또는 글리부리드를 대조약으로 한 피오글리타존의 3년간의 임상시험 2건에서, 피오글리타존을 복용하지 않은 환자 3,679명 중 5명(0.14 %)에서 방광암이 보고되었고, 피오글리타존을 복용한 환자 3,656명 중 16명(0.44 %)에서 방광암이 보고되었다.
방광암 진단 당시 시험약에 대한 노출 기간이 1년 미만인 환자를 제외한 결과, 피오글리타존의 경우 6건(0.16 %), 위약의 경우 2건(0.05 %)으로 나타났다.
방광암 발생 사례가 극히 적어서 그 인과관계는 확인할 수 없었다.
⑯ 임상검사치에의 영향
<1> 혈액학 : 피오글리타존은 헤모글로빈과 헤마토크리트의 감소를 일으킬 수 있다.
위약대조 단독요법 임상시험에서 위약을 투여 받은 환자의 경우 평균 헤모글로빈 수치 변화가 -1 % ∼ +1 %인 것에 비하여, 피오글리타존을 투여 받은 환자들에서 평균 헤모글로빈 수치가 2 % ∼ 4 %로 감소하였다.
이러한 변화는 치료 시작 후 첫 4 ～ 12주 이내에 주로 발생하였으며 이후에 상대적으로 일정하게 유지되었다.
이러한 변화는 피오글리타존 투여와 관련된 혈장용적 증가와 연관성이 있을 수 있으며, 임상적으로 유의한 혈액학적 영향과 관련성이 있을 것 같지는 않다.
<2> 크레아틴키나아제(CK) 수치 : 임상시험에서 혈청 크레아틴키나아제(CK)를 임상시험 계획서에 명시된 바에 따라 측정하는 동안, 정상범위 상한치의 10배를 초과하는 CK 단독 상승이 피오글리타존을 투여 받은 피험자 9명(0.2 %)에서(수치 = 2,150 ～ 11,400 IU/L) 관찰되었고, 대조약을 투여 받은 피험자에서는 관찰되지 않았다.
이들 환자 중 6명은 피오글리타존 투여를 계속하였고, 2명은 투여 마지막 날에 CK 상승이 발견되었으며, 한명의 환자는 이 값의 상승으로 인하여 시험약물을 중단하였다.
이러한 증가는 눈에 띄는 임상적 후유증 없이 해결되었다.
이러한 반응과 피오글리타존 요법과의 연관성은 알려지지 않았다.
(2) 시판 후 경험
피오글리타존의 시판 후 사용 기간 동안 다음 이상반응들이 확인되었다.
· 시력 감소를 동반한 당뇨병성 황반부종의 발병 또는 악화
· 치명적 및 비-치명적인 간부전
피오글리타존을 투여 받은, 이전에 심장 질환의 병력이 있거나 없는 환자 모두 및 인슐린을 병용 투여하거나 하지 않은 환자 모두에서 울혈심부전에 대한 시판 후 보고가 보고되었다.
이러한 체중 증가를 경험한 환자들은 과도한 부종 및 울혈심부전과 같은 체액 축적 및 용적 관련 사례에 대하여 평가되어야 한다.
(3) 국내 시판 후 조사
① 국내에서 재심사를 위하여 13,454명을 대상으로 실시한 시판 후 사용성적조사결과 유해사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 2.80 % (377/13,454명, 445건)로 보고되었고, 이 중 심혈관계 유해사례는 1.37 %(184/13,454명)였다.
이 중 중대한 약물유해사례는 부종, 간질환악화, 무릎이상, 뇌졸중이 각 0.01 %(1명/13,454명, 1건)이었다.