3) 이 약의 가장 중대한 약물 이상 반응은 중증의 간 손상 및 출혈, 위장관 천공 및 감염이었다.
중증 간 손상*#
피부독성의 심각도 및 지속성에 따라 이 약의 중단, 용량감소 또는 영구 중단한다.
중증의 간 손상
대부분 중증의 간 손상에서, 간 기능 부전은 치료 시작 후 2개월 이내에 발생했으며 아미노전이효소 수치가 정상 최대치 (ULN)의 20배를 초과하고, 이후 빌리루빈 증가가 동반된 간세포 손상 양상으로 특징지어졌다.
임상시험에서, 비-일본인 환자군(<0.1%)에 비해 일본인 환자군에서 (~1.5%) 치명적인 사례를 포함한 중증의 간 손상 비율이 더 높았다.
○ 사용상의 주의사항 ‘4.
고혈압, 저혈량성쇼크
기침, 호흡곤란, 가래, 딸꾹질, 흉막삼출
호흡곤란, 가래, 기침
심부정맥혈전증, 저혈압, 저혈량성쇼크
흔한 부작용
빈도는 다음 기준에 의해 정의하였다: 10% 이상 - 매우 흔하게, 1% 이상 10% 미만 - 흔하게, 0.1% 이상 1% 미만 - 때때로, 0.01% 이상 0.1% 미만 - 드물게
매우 흔하게
흔하게
때때로
일반적 장애 및 투여 부위
때때로 (0.7%) 치명적인 결과가 발생하였는데, 이는 뇌, 호흡기계, 위장관계 및 비뇨 생식기계와 관련되었다.
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 감염이 더 자주 관찰되었다
가장 흔한 감염은 요로 감염 (5.7%), 비인두염 (4.0%), 점막 피부 및 전신 곰팡이 감염 (3.3%), 폐렴 (2.6%)을 포함하였다.
감염과 관련되어 나타난 치명적 결과에 있어서는 위약군(0.3%)과 비교하여 치료군(1.0%)에서 더 자주 관찰되었고, 주로 호흡기계(이 약 투여군 0.6 % vs 위약 투여군 0.2 %).와 관련되었다.
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 위약 투여군에 비해 이 약 투여군에서 손발 피부 반응(HFSR)이 더 자주 관찰되었다
일반적으로 이는 경증 내지 중등도로 나타나며, 임상 증상 악화와 관련되지 않고, 일시 중단이나 용량 감소를 필요로 하지 않는다.
흔하게
흔하지 않게
흔하게
흔하지 않게
기타 부작용
1) 이 약에 대한 전체 안전성 프로파일은 636명의 전이성 직장결장암 환자, 132명의 위장관 기질 종양(GIST) 환자 및 374명의 간세포암(HCC) 환자를 대상으로 한 3상 위약 대조 임상 시험을 포함한 임상 시험에서 이 약을 투여 받은 4,800명 이상의 환자에 대한 자료를 기초로 하여 작성되었다.
2) 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 빈번히 관찰된 약물 이상 반응 (30% 이상)은 통증, 손발 피부반응, 무력증/피로감, 설사, 식욕 및 음식 섭취 감소, 고혈압 및 감염이었다.
4) 다음 표에 이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 약물 이상 반응을 체내 기관별로 분류하여 정리하였다.
개별 반응 및 그 동의어, 관련 상태를 기술하는데 있어 가장 적절한 MedDRA 용어를 사용하였다.
임상시험에서 나타난 약물 이상 반응을 빈도에 따라 분류하였다.
각 빈도 그룹에서 이상 반응의 정도가 심한 것부터 순서대로 나열하였다.
기관
드물게
알려지지 않음
감염
감염*
양성, 악성 및 분류되지 않은 신생물 (물혹 및 폴립 포함)
각질가시세포종/피부편평세포암종
혈관 및 림프계
저혈소판증
빈혈
백혈구감소증
혈전성 미세 혈관 병증
내분비계
갑상선기능저하증
대사 및 영양계
식욕 및 음식섭취 감소
저칼륨혈증
저인산혈증
저칼슘혈증
저나트륨혈증
저마그네슘혈증
고요산혈증
탈수
신경계
두통
떨림
말초신경병증
가역적 후백질 뇌병증 증후군 (RPLS)
고암모니아성 뇌병증*
심장계
심근허혈
심근경색
혈관계
출혈*
고혈압
고혈압 위기
호흡, 흉부 및 종격
발성장애
위장관계
설사
구내염
구토
오심
미각이상
입안건조
위식도역류질환
위장염
위장관 천공*
위장관 누공
췌장염
간담도계
고빌리루빈혈증
트랜스아미나아제 상승
피부 및 피하조직
손발피부반응**
발진
탈모
피부건조
박리성 발진
손톱이상
다형홍반
스티븐스-존슨 증후군
독성표피괴사
근골격계 및 결합조직
근육 경련
신장 및 비뇨생식기계
단백뇨증
면역계
과민 반응***
무력증/피로
통증
고열
근육염증
기타 연구
체중 감소
아밀라아제 상승
리파아제 상승
INR치 비정상
* 치명적 사례가 보고된 경우
** 손발바닥 홍반성 감각장애 (MedDRA 용어)
*** 2014년 3월 26일자 기준 임상시험 및 통제 접근 프로그램에서 이 약을 투여 받은 5,500여명 이상의 환자에서의 자료를 기초로 하여 작성되었다.
# 약인성 간 손상 국제 기준 (DILI criteria)
5) 개별 약물 이상 반응에 대한 상세 정보
출혈
위약 대조 제3상 임상 시험에서, 이 약을 투여 받은 환자의 18.2%, 위약을 투여 받은 환자의 9.5% 에서 출혈이 발생하였다.
대부분의 경우 경증 및 중등도였는데 (Grade 1 및 2: 15.2%), 코피가 가장 많이 나타났다
(6.1%).
이 약 투여군에서 grade 3 이상의 출혈 발생은 3.0 % 였다.
감염
(모든 grade: 31.6% vs 17.2%).
이 약을 투여 받은 환자군에서 나타난 감염은 대부분 경증 내지 중등도였고 (Grade 1및 2: 23.0%), grade 3 이상의 감염 발생율은 9 % 였다.
손발 피부 반응
(모든 grade: 전이성 결장직장암 연구에서 51.4% vs.
6.5%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 66.7% vs.
15.2%, 간세포암 연구에서 51.6% vs.
7.3%).
임상시험 모두에서 대부분 HFSR 은 첫 투여 주기에서 나타났고, 대부분 경증 내지 중등도였다
(Grade 1 및 2: 전이성 결장직장암 연구에서 34.3%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 44.7%, 간세포암 연구에서 39.3%).
Grade 3 손발 피부 반응 발생률은 전이성 결장직장암 연구에서 17.1%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 22.0%, 간세포암 연구에서 12.3%였다.
이 약을 투여 받은 아시아인 환자에서 HFSR이 더 높은 비율로 관찰되었다
(모든 grade: 전이성 결장직장암 연구에서 74.8%, 위장관 기질종양(GIST) 연구에서 88.2%, 간세포암 연구에서 67.1%, Grade 3: 전이성 결장직장암 연구에서 20.5%, 위장관 기질종양(GIST) 연구에서 23.5%, 간세포암 연구에서 13.5%.
고혈압
전이성 결장직장암 위약 대조 제3상 임상 시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 29.6%, 위약 투여군에서 7.5%였다.
위장관 기질종양(GIST) 위약 대조 제 3상 임상시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 60.6%, 위약 투여군에서 25.8%였다.
간세포암 위약 대조 제3상 임상 시험에서 고혈압의 전체 발생률은 이 약 투여군에서 31.0%, 위약 투여군에서 6.2%였다.
이 약을 투여받은 환자에게서 나타난 고혈압의 대부분은 첫 투여 주기에서 나타났고, 경증 내지 중등도였다
(Grade 1 및 2 : 전이성 결장직장암 연구에서 20.9%, 위장관 기질종양(GIST)연구에서 31.8%, 간세포암 연구에서 15.8%).
이 약은 저인산혈증, 저칼슘혈증, 저나트륨혈증 및 저칼륨혈증을 포함한 전해질 이상, 갑상선자극호르몬, 리파아제 및 아밀라아제 상승을 포함한 대사 이상의 발생 증가와 관련이 있다.
이 약 치료 동안 생화학적 및 대사 파라미터의 모니터링이 권고되며, 필요시 표준 치료 요법에 따른 적절한 대체 치료를 시작할 것을 권고한다.
수치 이상이 지속되거나 중대한 재발이 일어날 경우, 이 약 투여의 일시 중단이나 용량 감소, 또는 영구적 투여 중단이 고려되어야 한다.
다음 표에 전이성 직장결장암 환자를 대상으로 한 위약 대조 제3상 임상 시험(CORRECT)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
임상검사치
(in % of samples investigated)
이 약 및 최적 보조 요법
(N=500)
위약 및 최적 보조 요법
(N=253)
모든
Grade*
Grade
3*
Grade
4*
모든
Grade*
Grade
3*
Grade
4*
혈액 및 림프계 이상
헤모글로빈 감소
78.5
4.7
0.6
66.3
2.8
0
혈소판 감소
40.5
2.4
0.4
16.8
0.4
0
호중구 감소
2.8
0.6
0
0
0
0
림프구 감소
54.1
9.3
0
34.8
3.6
0.4
대사 및 영양 장애
칼슘 감소
59.3
1.0
0.2
18.3
1.2
0
칼륨 감소
25.7
4.3
0
8.3
0.4
0
인산 감소
57.4
30.5
0.6
11.1
3.6
0
간담도 이상
빌리루빈 증가
44.6
9.6
2.6
17.1
5.2
3.2
AST 증가
65.0
5.3
0.6
45.6
4.4
0.8
ALT 증가
45.2
4.9
0.6
29.8
2.8
0.4
신장 및 요 장애
단백뇨
83.6
1.8
0
61.0
0.8
0
기타 연구
INR 증가**
23.7
4.2
-
16.6
1.6
-
리파아제 증가
46.0
9.4
2.0
18.7
2.8
1.6
아밀라아제 증가
25.5
2.2
0.4
16.7
2.0
0.4
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 3.0
** International normalized ratio
- CTCAE version 3.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다.
주로(~80%) 백인 환자가 참여한 글로벌 임상 3상 CRC 시험 (CORRECT)과 비교했을 때, 대부분 (>90%)동아시아인 환자가 참여한 아시아 임상 3상 CRC 시험 (CONCUR)에서 이 약을 투여 받았을 때 간 효소 수치 증가 발생 비율이 더 높았다.
다음 표에 아시아인 전이성 직장결장암 환자를 대상으로 한 위약 대조 제3상 임상 시험(CONCUR)에서 치료 후 발생한 간 효소 검사치 이상을 정리하였다.
임상검사치
(in % of samples investigated)
이 약 및 최적 보조 요법
(N=136)
위약 및 최적 보조 요법
(N=68)
모든
Grade*
Grade
3*
Grade
4*
모든
Grade*
Grade
3*
Grade
4*
빌리루빈 증가
66.7
7.4
4.4
32.8
4.5
0.0
AST 증가
69.6
10.4
0.7
47.8
3.0
0.0
ALT 증가
54.1
8.9
0.0
29.9
1.5
0.0
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0
다음 표에 위장관 기질종양 환자를 대상으로 한 위약 대조 이중 맹검 제3상 임상 시험(GRID)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
임상검사치
(in % of samples investigated)
이 약 및 최적 보조 요법
(N=132)
위약 및 최적 보조 요법
(N=66)
모든
Grade*
Grade
3*
Grade
4*
모든
Grade*
Grade
3*
Grade
4*
혈액 및 림프계 이상
헤모글로빈 감소
75.0
3.0
-
72.7
1.5
-
혈소판 감소
12.9
0.8
0
1.5
0
1.5
호중구 감소
15.9
2.3
0.8
12.1
3.0
0
림프구 감소
29.5
7.6
0
24.2
3.0
0
대사 및 영양 장애
칼슘 감소
16.7
1.5
0
4.5
0
0
칼륨 감소
20.5
3.0
0
3.0
0
0
인산 감소
54.5
19.7
1.5
3.1
1.5
0
간담도 이상
빌리루빈 증가
33.3
3.0
0.8
12.1
1.5
0
AST 증가
58.3
3.0
0.8
47.0
3.0
0
ALT 증가
39.4
3.8
0.8
39.4
1.5
0
신장 및 요 장애
단백뇨
59.2
3.1
-
52.5
3.4
-
기타 연구
INR 증가**
9.3
1.6
-
12.5
4.7
-
리파아제 증가
14.4
0
0.8
4.6
0
0
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0
** International normalized ratio
- CTCAE version 4.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다.
다음 표에 간세포암 환자를 대상으로 한 위약 대조 이중 맹검 제3상 임상 시험(RESORCE)에서 치료 후 발생한 임상 검사치 이상을 정리하였다.
임상검사치
(in % of samples investigated)
이 약 및 최적 보조 요법
(N=374)
위약 및 최적 보조 요법
(N=193)
모든
Grade*
Grade
3*
Grade
4*
모든
Grade*
Grade
3*
Grade
4*
혈액 및 림프계 이상
헤모글로빈 감소
72.5
6.0
-
71.3
4.8
-
혈소판 감소
63.1
4.6
0.8
50.0
0
0
호중구 감소
13.6
3.0
0
14.9
0.5
0.5
림프구 감소
67.8
15.5
1.9
58.5
11.2
0.5
대사 및 영양장애
칼슘 감소
23.4
0.3
0
10.1
0
0
칼륨 감소
30.7
3.8
0.5
9.0
2.1
0
인산 감소
70.4
32.3
1.6
31.4
6.9
0
간담도 이상
빌리루빈 증가
78.2
12.9
3.0
54.5
11.0
4.7
AST 증가
92.7
16.2
1.6
84.3
17.3
2.6
ALT 증가
70.4
5.7
0.5
58.6
4.7
0
신장 및 요장애
단백뇨
51.0
16.7
-
36.5
3.1
-
기타 연구
INR 증가**
44.4
0.7
-
35.4
2.1
-
리파아제 증가
40.5
11.2
3.0
27.0
7.6
1.1
아밀라아제 증가
23.0
2.5
0.3
19.0
2.2
0.5
* Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0
** International normalized ratio
- CTCAE version 4.0에 따른 Grade 4는 나타나지 않았다.
7) 시판 후 추가로 보고된 이상반응
∙ 혈관 장애 : 빈도불명의 동맥류 및 동맥 박리
이상반응’ 항목에 다음과 같이 ‘※ 국내 시판 후 조사 결과’를 추가하여 주시기 바랍니다.
8) 국내 시판 후 조사 결과
국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 301명의 환자(전이성 직장결장암 환자 254명, 위장관 기질 종양 환자 14명, 간세포암 환자 33명)를 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 84.39%(254/301명, 857건)로 보고되었다.
이 중 인과관계와 상관없이 보고된 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.
1) 이 약에 대한 전체 안전성 프로파일은 636명의 전이성 직장결장암 환자, 132명의 위장관 기질 종양(GIST) 환자 및 374명의 간세포암(HCC) 환자를 대상으로 한 3상 위약 대조 임상 시험을 포함한 임상 시험에서 이 약을 투여 받은 4,800명 이상의 환자에 대한 자료를 기초로 하여 작성되었다.
2) 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 빈번히 관찰된 약물 이상 반응 (30% 이상)은 통증, 손발 피부반응, 무력증/피로감, 설사, 식욕 및 음식 섭취 감소, 고혈압 및 감염이었다.
3) 이 약의 가장 중대한 약물 이상 반응은
레고라닙정40밀리그램(레고라페닙) 부작용이 나타나면 어떻게 해야 하나요?
부작용이 나타나면 즉시 의사 또는 약사에게 알리십시오. 약 복용을 임의로 중단하지 마시고, 심각한 부작용이 의심되면 가까운 응급실을 방문하십시오.