이상반응을 기관계 및 발현빈도 분류하여 정리하였다. 발현빈도는 다음과 같이 정의한다. (매우 자주(≥1/10), 자주(≥1/100, <1/10), 때때로(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000, 개별적인 보고 및 빈도가 알려지지 않은 이상반응 포함)) 난소암 및 소세포폐암 : 다음은 이 약으로 치료를 받고 있는 전이성 난소암 환자 453명과 소세포폐암 환자 426명에서 유발된 이상반응으로 주된 혈액학적 이상반응(표 1)과 15 % 이상의 환자에서 나타난 비혈액학적 이상반응(표 2)을 나타내었다. 이들 임상시험에서 전처치제들은 필수적으로 사용되지 않았다. 표 1. 혈액학적 이상반응 혈액학적 이상반응 환자 879명 중 발현율% 코스(4,124명) 중 발현율% 호중구감소증 < 1,500 cells/mm3 < 500 cells/mm3 97 78 81 39 백혈구감소증 < 3,000 cells/mm3 < 1,000 cells/mm3 97 32 80 11 혈소판감소증 < 75,000/mm3 < 25,000/mm3 69 27 42 9 빈혈 < 10 g/dL < 8 g/dL 89 37 71 14 혈소판 수혈 15 4 적혈구 수혈 52 22 표 2. 비혈액학적 이상반응 비혈액학적 이상반응 발현율(%) - 모든 등급 발현율(%) - 3등급 발현율(%) - 4등급 환자(879) 코스(4124) 환자(879) 코스(4124) 환자(879) 코스(4124) 감염 패혈증 또는 발열/호중구감소증을 동반한 감염* 43 15 NR NR 23 7 대사 및 영양 식욕부진 19 9 2 1 <1 <1 신경계 두통 18 7 1 <1 <1 0 호흡기계, 흉부, 종격 호흡곤란 기침 22 15 11 7 5 1 2 <1 3 0 1 0 위장관계 구역(중증일수 있음) 구토(중증일수 있음) 설사(중증일수 있음) 변비 복통 구내염 64 45 32 29 22 18 42 22 14 15 10 8 7 4 3 2 2 1 2 1 1 1 1 <1 1 1 1 1 2 <1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 피부 및 피하조직 탈모 발진** 49 16 54 6 NA 1 NA <1 NA 0 NA 0 전신 및 투여부위 피로 발열 통증*** 무력증 29 28 23 25 22 11 11 13 5 1 2 4 2 <1 1 1 0 <1 1 2 0 <1 <1 <1 NA=해당되지 않음 NR=별도 보고되지 않음 * 등급 1의 패혈증 또는 감염을 포함하지 않음. ** 발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다. *** 통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다. 표 3은 난소암 대상으로 한 이 약과 Paclitaxel 비교 임상시험에서 나타난 3/4등급의 혈액학적 이상반응과 주요 비혈액학적 이상반응을 나타낸다. Paclitaxel을 복용한 환자에게는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 히스타민 type 2 수용체 차단제와 같은 전처치제를 필수적으로 사용하였으나, 이 약을 복용한 환자에 대해서는 이러한 전처치 약물을 필수적으로 투여하지 않았다. 표 3. 난소암 환자를 대상으로 한 이 약과 Paclitaxel 비교 임상시험에서 나타난 이상반응 이상반응(%) 이 약 Paclitaxel 환자 (n=112) 코스 (n=597) 환자 (n=114) 코스 (n=589) 혈액학적 등급3/4 % % % % 호중구감소증(등급 4) (<500 cells/mm3) 빈혈(등급 3/4) (Hgb<8 g/dL) 혈소판 감소증(등급 4) (<25,000 plts/mm3) 발열/호중구감소증(등급 4) 80 41 27 23 36 16 10 6 21 6 3 4 9 2 <1 1 비혈액학적 등급 3/4 % % % % 감염 입증된 패혈증 패혈증과 관련된 사망 5 2 1 NA 2 0 <1 NA 대사 및 영양 식욕부진 4 1 0 0 신경계 두통 1 <1 2 1 호흡기계, 흉부, 종격 호흡곤란 6 2 5 1 위장관계 복통 변비 설사 장폐색 구역 구내염 구토 5 5 6 5 10 1 10 1 1 2 1 3 <1 2 4 0 1 4 2 1 3 1 0 <1 1 <1 <1 <1 간/담도계 간효소치 증가^ 1 <1 1 <1 피부 및 피하 조직 발진* 0 0 1 <1 근골격계, 결합조직, 뼈 관절통 1 <1 3 <1 전신 및 투여부위 피로 권태 무력증 가슴통증 근육통 통증** 7 2 5 2 0 5 2 <1 2 <1 0 1 6 2 3 1 3 7 2 <1 1 <1 2 2 ^ 간효소치 증가는 AST, ALT 및 간 효소의 증가 등을 포함한다. * 발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다. ** 통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다. 다음 표 4는 소세포폐암 환자를 대상으로 한 이 약과 CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴) 비교임상시험에서 나타난 3/4등급의 혈액학적 이상반응과 주요 비혈액학적 이상반응을 나타낸다. CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴)를 복용한 환자에게는 코르티코스테로이드, 디펜하이드라민 및 히스타민 type2 수용체 차단제와 같은 전처치를 필수적으로 실시하였으나, 이 약을 복용한 환자에 대해서는 이러한 전처치 약물을 필수적으로 투여하지 않았다. 표 4. 소세포폐암 환자를 대상으로 한 이 약과 CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴) 비교임상시험에서 나타난 이상반응 이 약 CAV 환자 (n=107) 코스 (n=446) 환자 (n=104) 코스 (n=359) 혈액학적 등급3/4 호중구감소증(등급4) (<500 cells/mm3) 빈혈(등급3/4)(Hgb < 8 g/dL) 혈소판감소증(등급4) (<25,000 plts/mm3) 발열/호중구감소증(등급 4) % 70 42 29 28 % 38 18 10 9 % 72 20 5 26 % 51 7 1 13 비혈액학적 등급 3/4 % % % % 감염 입증된 패혈증 패혈증과 관련된 사망 5 3 1 NA 5 1 1 NA 대사 및 영양 식욕부진 3 1 4 2 신경계 두통 0 0 2 <1 호흡기계, 흉부, 종격 호흡곤란 기침 폐렴 9 2 8 5 1 2 14 0 6 7 0 2 위장관계 복통 변비 설사 구역 구내염 구토 6 1 1 8 2 3 1 <1 <1 2 <1 <1 4 0 0 6 1 3 2 0 0 2 <1 1 간/담도계 간효소치 증가^ 1 <1 0 0 피부/피하조직 발진* 1 <1 1 <1 전신 및 투여부위 피로 무력증 통증** 6 9 5 4 4 2 10 7 7 3 2 4 ^간효소치 증가는 AST, ALT 및 간 효소의 증가 등을 포함한다. *발진은 가려움, 홍반성 발진, 두드러기, 피부염, 수포성 발진, 반구진성 발진 등을 포함한다. **통증은 체통, 등통, 골격통 등을 포함한다. 자궁경부암 : 자궁경부암 환자를 대상으로 한 이 약·시스플라틴의 병용투여(3주마다 이 약 0.75 mg/m2/day로 1, 2, 3일째 투여 받고, 1일째 시스플라틴 50 mg/m2을 병용투여)와 시스플라틴(3주마다 1일째에 시스플라틴 50 mg/m2투여)과의 비교임상시험에서, 가장 일반적인 용량 제한 독성은 골수억제였다. 자궁경부암 환자에서 나타난 혈액학적 이상반응(표 5)과 비혈액학적 이상반응(표 6)을 나타내었다. 표 5. 혈액학적 이상반응 혈액학적 이상반응 이 약과 시스플라틴의 병용투여 (n=140) 시스플라틴 (n=144) 빈혈 모든 등급(Hgb < 12 g/dL) 등급 3(Hgb < 8-6.5 g/dL) 등급 4(Hgb < 6.5 g/dL) 131(94 %) 47(34 %) 9(6 %) 130(90 %) 28(19 %) 5(3 %) 백혈구감소증 모든 등급(<3,800 cells/mm3) 등급 3(<2,000～1,000 cells/mm3) 등급 4(<1,000 cells/mm3) 128(91 %) 58(41 %) 35(25 %) 48(30 %) 1(1 %) 0(0 %) 호중구감소증 모든 등급(<2,000 cells/mm3) 등급 3(<1,000～500 cells/mm3) 등급 4(<500 cells/mm3) 125(89 %) 36(26 %) 67(48 %) 28(19 %) 1(1 %) 1(1 %) 혈소판감소증 모든 등급(<130,000 cells/mm3) 등급 3(<50,000～10,000 cells/mm3) 등급 4(<10,000 cells/mm3) 104(74 %) 36(26 %) 10(7 %) 21(15 %) 5(3 %) 0(0 %) 표6. 환자 중 5 % 이상에서 경험한 비혈액학적 이상반응* 이상반응 이 약과 시스플라틴의 병용투여 (n=140) 시스플라틴 (n=144) 모든 등급† 등급3 등급4 모든 등급 등급3 등급4 전신 및 투여부위 체질병‡ 통증§ 96(69%) 82(59%) 11(8%) 28(20%) 0 3(2%) 89(62%) 72(50%) 17(12%) 18(13%) 0 5(3%) 위장관계 구토 구역 구내염-인두염 기타 56(40%) 77(55%) 8(6%) 88(63%) 20(14%) 18(13%) 1(<1%) 16(11%) 2(1%) 2(1%) 0 4(3%) 53(37%) 79(55%) 0 80(56%) 13(9%) 13(9%) 0 12(8%) 0 0 0 3(2%) 피부 67(48%) 1(<1%) 0 29(20%) 0 0 대사-실험실적 55(39%) 13(9%) 7(5%) 44(31%) 14(10%) 1(<1%) 비뇨생식계 51(36%) 9(6%) 9(6%) 49(34%) 7(5%) 7(5%) 신경계 신경병증 기타 4(3%) 49(35%) 1(<1%) 3(2%) 0 1(<1%) 3(2%) 43(30%) 1(<1%) 7(5%) 0 2(1%) 감염-열성호중구감소증 39(28%) 21(15%) 5(4%) 26(18%) 11(8%) 0 심혈관계 35(25%) 7(5%) 6(4%) 22(15%) 8(6%) 3(2%) 간 34(24%) 5(4%) 2(1%) 23(16%) 2(1%) 0 폐 24(17%) 4(3%) 0 23(16%) 5(3%) 3(2%) 혈관계 출혈 혈액응고 21(15%) 8(6%) 8(6%) 4(3%) 1(<1%) 3(2%) 20(14%) 10(7%) 3(2%) 7(5%) (<1%) 0 근골격계 19(14%) 3(2%) 0 7(5%) 1(<1%) 1(<1%) 알레르기-면역 8(6%) 2(1%) 1(<1%) 4(3%) 0 1(<1%) 내분비계 8(6%) 0 0 4(3%) 2(1%) 0 유성생식기능 7(5%) 0 0 10(7%) 1(<1%) 0 안구-시력 7(5%) 0 0 7(5%) 1(<1%) 0 자료는 NCI 일반독성기준 v.2.0을 사용하여 수집되었다. * 시험에 적합하여 치료 받은 환자들을 포함 †등급 1 ～ 4. 연구자가 5등급이라고 지정한 사망이 3명의 환자에서 발생하였다. 첫번째 환자는 약물관련 혈소판감소증이 악화된 5등급의 출혈이었다. 두번째 환자는 치료와는 관련이 없으나 치료에 의해 증상이 악화되었을 수 있는 장폐색, 심장정지, 흉막삼출, 호흡부전을 경험하였다. 세번째 환자는 폐색전증과 성인호흡곤란증후군을 경험하였고, 후자는 간접적으로 치료와 관련이 있었다. ‡체질병은 피로(졸음증, 권태, 무력증), 발열(호중구감소증의 부재시), 경직, 오한 및 발한, 체중증가 또는 감소를 포함한다. §통증은 복통이나 경련, 관절통, 뼈통증, 가슴통증(비심장 및 비흉막), 월경통, 성교통증, 귀앓이, 두통, 간 통증, 근육통, 신경병증성 통증, 방사선에 기인한 통증, 골반통, 흉막통, 직장 또는 직장 주위 통증, 암성 통증을 포함한다. 1) 혈액학 : 골수 억제(주로 호중구감소증)는 이 약의 용량을 제한시키는 주요 독성이다. 호중구감소증은 시간이 지남에 따라 누적되지 않는다. 이 약의 골수 억제에 대한 자료는 다음을 근거로 한 것이다. - 이 약을 1.5 mg/m2/day로 5일간 단독 투여 받은 전이성 난소암 또는 소세포폐암 환자 879명 - 이 약을 0.75 mg/m2/day로 1, 2, 3일째 투여 받고, 1일째 시스플라틴 50 mg/m2을 병용투여 받은 자궁경부암 환자 140명 (1) 호중구감소증 ① 난소암 및 소세포폐암 : 중증의 호중구감소증(4등급, < 500 cells/mm3)은 제1치료 코스 동안 60 %의 환자와 전체 치료 코스 중 39 %에서 나타났으며 지속기간의 중간 값은 7일이었다. 호중구수의 최저치는 12일째(중간값)에 나타났다. 치료와 관련하여 패혈증 또는 발열을 수반한 호중구감소증은 환자의 23 %에서 나타났으며 1 %에서 패혈증은 치명적이었다. ② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 호중구감소증이 각각 26 %, 48 %에서 나타났다. (2) 혈소판감소증 ① 난소암 및 소세포폐암 : 혈소판감소증(4등급, < 25,000/mm3)은 환자의 27 %에서, 치료코스 중 9 %에서 나타났고 지속기간의 중간 값은 5일이었으며 혈소판 최저치는 15일째(중간값)에 나타났다. 환자의 15 %와 코스 중4 %에 혈소판 수혈이 행해졌다. ② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 혈소판감소증이 각각 26 %, 7 %에서 나타났다. (3) 빈혈 ① 난소암 및 소세포폐암 : 중증의 빈혈(3/4등급, < 8 g/dL)은 환자의 37 %와 코스 중 14 %에서 나타났다. 최저치 중간값은 15일째에 나타났다. 52 %의 환자와 코스 중 22 %에서 수혈이 필요했다. ② 자궁경부암 : 등급 3 및 4의 혈소판감소증이 각각 34 %, 6 %에서 나타났다. (4) 자주 범혈구감소증이 보고되었다. 중증 출혈(혈소판 감소증과 관련됨)이 보고된 적이 있으나 빈도는 알려지지 않았다. 난소암에서의 전체 처치 관련 사망률은 1 %였고 소세포폐암환자를 대상으로 한 비교 연구에서의 처치 관련 사망률은 이 약에서 5 %였고, CAV(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴)에서 4 %였다. 2) 위장관계 : 매우 자주 설사, 구역, 구토(모두 중증일 수 있음), 복통, 변비 및 구내염이 보고되었다. 구역은 환자 중의 64 %(3/4등급의 경우 8 %)에서 발현되었고, 구토는 45 %의 환자(3/4 등급의 경우 6 %)에서 나타났다. 이 약 투여 환자에게 예방 목적의 항구토제는 일정하게 사용하지 않았다. 환자의 32 %에서 설사(3/4등급 4 %), 29 %에서 변비(3/4등급 2 %), 22 %에서 복통(3/4등급 4 %)이 나타났다. 3/4등급의 복통은 난소암 환자에서 6 %였고 소세포폐암 환자에서 2 %였다. 경구용 토포테칸에 대한 임상시험에서 약물 관련 설사의 전체 발생률은 22 %였으며 이 중 3등급은 4 %, 4등급은 0.4 %였다. 약물 관련 설사는 65세 미만 환자군(19 %)에 비해 65세 이상 환자군(28 %)에서 더 자주 발생했다. 정맥 주사시 65세 이상인 환자군에서 약물 관련 설사 발생률은 10 %였다. 치명적인 호중구감소성결장염을 포함하는 호중구감소성결장염이 토포테칸으로 인한 호중구감소증의 합병증으로서 발생한 것이 보고되었다. 3) 피부/피하조직 : 환자의 31 %에서 탈모(2등급)가 나타났다. 4) 신경계 : 두통(18 %)은 신경독성 중 가장 빈번하게 보고되었다. 7 %의 환자에서 감각이상이 나타났으나 일반적으로 1등급이었다. 5) 간/담도계 : 1등급의 일시적인 간 효소의 상승이 환자의 8 %에서 나타났다. 3/4등급의 현저한 상승은 4 %였다. 3/4등급의 빌리루빈의 상승은 환자의 2 % 이내에서 나타났다. 6) 호흡기계, 흉부, 종격 : 3/4등급의 호흡곤란이 난소암 환자의 4 %에서, 소세포폐암 환자의 12 %에서 발생하였다. 드물게 간질성폐질환(ILD)이 보고되었다. 7) 전신 및 투여 부위 : 매우 자주 무력증, 피로, 발열, 자주 권태감, 매우 드물게 혈관밖 유출(이와 관련한 반응들은 경증이었으며 일반적으로 특별한 치료를 요하지 않았다)이 보고되었다. 8) 대사 및 영양 : 매우 자주 식욕 부진(중증일 수 있음)이 보고되었다. 9) 면역 체계 : 자주 발진을 포함한 과민반응이 보고되었다. 10) 국외 시판 후 이상반응 : 상기에 포함되지 않는 이상반응은 다음과 같다. (1) 피부/부속기 : 드물게 중증의 피부염과 중증의 가려움증이 나타났다. (2) 전신 : 때때로 알레르기 반응, 드물게 아나필락시스모양 반응 및 혈관부종이 나타났다. (3) 자발적 보고 및 문헌 사례로부터 확인된 약물이상반응 : 이 약의 자발적 보고 및 문헌 사례를 통한 시판 후 경험에서 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다. 이러한 약물이상반응은 불분명한 크기의 인구 집단에서 자발적으로 보고되었기 때문에 신뢰성 있는 빈도 추정이 가능하지 않으므로 빈도 불명으로 분류하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 작성되었다. 각 기관계 분류 내에서는 약물이상반응의 중증도가 감소하는 순으로 나열되었다. ① 위장관장애 : 위장관천공 ② 전신장애 및 투여부위상태 : 점막염증 ③ 면역계장애: 아나필락시스 반응 ④ 혈관림프계장애: 중증 출혈 (혈소판감소증과 관련됨) 11) 국내 시판후 조사결과 (1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 전이성 난소암과 재발성 소세포폐암 환자 630명을 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 55.24 %(348명, 1,150건/630명)로 보고되었다. (2) 약과의 인과관계에 상관없이 35명에서 중대한 이상반응으로 과립구감소증 22건 백혈구감소증 10건, 혈소판감소증, 패혈증, 호흡곤란 각 6건, 폐렴 4건, 두통 3건, 빈혈, 간효소 증가 각 2건, 장폐색증(마비성), 무력, 복수, 가슴통증, 저나트륨혈증, 사고이상, 빈맥, 저혈압, 고혈압, 칸디다혈증이 각 1건씩 보고되었다. (3) 기 허가사항에 기재되어 있지 않은 이상반응으로 저칼륨혈증 3건, 저나트륨혈증 각 2건, 자반병, 구갈, 딸꾹질, 복수, 안면홍조, 대상포진, 알부민-글로불린비 이상, BUN 증가, 신부전(급성), 비단백질소 증가, 빈맥, 세동(심방성), 고혈압, 칸디다혈증이 각 1건씩 보고되었다.

하이캄틴주4밀리그램(토포테칸염산염)

효능/효과