<5-fluorouracil/folinic acid(5-FU/FA)와 병용투여> 이 약을 5-fluorouracil/folinic acid(5-FU/FA)와 병용투여 하였을 때, 가장 빈번한 이상반응은 위장관계(설사, 오심, 구토, 점막염), 혈액계(호중구감소증, 혈소판감소증), 신경계(급성 및 용량축적 말초감각 신경병증) 이상반응이었다. 전반적으로, 이러한 이상반응은 5-FU/FA 단독 투여시보다 이 약과 5-FU/FA를 병용투여할 때 더 빈번하고 정도가 심하였다. 아래 표에 나타낸 빈도는 전이성 결장직장암 및 대장암의 수술후 보조 요법에서의 임상시험(이 약 + 5-FU/FA 투여군 각각 416명과 1108명의 환자를 포함)과 시판후 경험에서 얻어진 결과이다. 아래 표의 빈도는 다음과 같이 정의한다 : 매우 흔하게(>1/10), 흔하게(>1/100, ≤1/10), 때때로(>1/1000, ≤1/100), 드물게(>1/10000, ≤1/1000), 매우 드물게(≤1/10000)(단독보고 포함). 발현부위별 이상반응 매우 흔하게 흔하게 때때로 드물게 주사부위 장애 주사부위 반응+ +국소 통증, 발적, 부종, 혈전증을 포함하는 주사부위반응이 보고되었다. 또한, 일혈로 인해 국소 통증 및 염증이 나타날 수 있고, 특히 이 약을 말초정맥으로 점적주입시 그 정도가 심해질 수 있고, 괴사를 포함한 합병증을 일으킬 수 있다. 자율신경계 장애 홍조 전신 장애* 발열 및 경직(떨림)+++, 피로, 알러지/알러지 반응++ 무력증, 통증 체중증가(보조적요법) 흉통, 체중감소(전이성 결장직장암), 언어장애 ++ 매우 흔하게 : 피부발진(특히, 두드러기), 결막염, 비염과 같은 일반적인 알러지 반응 흔하게 : 기관지경련, 흉통, 혈관부종, 저혈압, 아나필락시스 쇼크를 포함하는 일반적인 아나필락시 반응 +++ 감염(열성 호중구감소증을 동반하거나 하지 않음)으로 인하거나 면역학적 기전으로 인한 발열 및 경직(떨림) 신경계 장애* 말초감각 신경병증 두통, 감각장애 어지러움, 졸음, 운동성 신경염, 수막증 구어장애, 가역적 후백질 뇌병증 증후군 위장관계 장애* 설사, 오심, 구토, 구내염/점막염, 복통, 변비 소화불량, 위식도관역류, 위장관 출혈 장폐색증(Ileus), 장폐색 Clostridium difficile로 인한 설사를 포함한 대장염, 췌장염 대사 및 영양 장애 식욕부진, 고혈당 탈수증 대사성 산증 근골격계 장애 요통(요통이 나타나는 경우, 드물게 보고되는 용혈에 대해 검사해야 한다.) 관절통, 골격통, 근육약화, 치주염 혈소판, 출혈/응고 및 혈관 장애 비출혈 출혈, 혈뇨, 객혈, 질출혈, 혈변, 치질, 혈전증, 심부 혈전성정맥염, 폐색전증, 직장 출혈, 프로트롬빈 시간 연장, 고혈압 발현부위별 이상반응 매우 흔하게 흔하게 때때로 드물게 매우 드물게 정신계 장애 우울증, 불면증 신경과민증 저항 기전 장애 감염 호중구 감소성 패혈증(치명적 결과 포함) 패혈증(치명적 결과 포함) 호흡기계, 흉부 및 종격 장애 호흡곤란, 기침 비염, 상기도감염, 딸꾹질 간질성 폐질환 (때로 치명적), 폐섬유증 피부 및 피하조직 장애 피부장애, 탈모 피부박탈 (즉, 수족증후군), 홍반성 발진, 발진, 발한증가, 손톱장애 특수 감각, 기타 장애 미각도착 이독성 청각상실 비뇨기계 장애 뇨침사 이상 배뇨곤란, 요실금, 배뇨빈도 이상 급성 세뇨관 괴사, 급성 간질성 신장염 및 급성 신부전 시각 장애 결막염, 시각이상, 눈물분비 이상 일시적 시력저하, 시야장해, 시신경염, 일시적 시각 상실 (투여 중단으로 회복 가능) 검사치 이상 혈액학적* 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증 화학 알칼리성포스파타제 증가, 빌리루빈 증가, 이상 혈당증, LDH증가, 저칼륨혈증, 간효소증가 (SGPT/ALAT, SGOT/ASAT). 비정상 나트륨혈증 혈액학적* 열성 호중구감소증/ 호중구감소성 패혈증(즉, 3,4등급의 호중구 감소증 및 감염) 화학 크레아티닌 증가 * 아래 자세한 내용 참조 시판 후 경험(빈도불명) : 패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 범혈구감소증(자가면역성 포함), 이차성 백혈병, 경련, 허혈성/출혈성 뇌혈관 장애, 후두경련, 폐렴(치명적 결과 포함), 횡문근융해증(치명적 결과 포함), 지연형 과민반응, 과민성 혈관염, 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 관상동맥 연축, 심정지 포함), 심부정맥(서맥성 부정맥, 심계항진, 심방세동 포함), 식도염, 낙상 및 이로 인한 부상 국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil과 folinic acid를 병용 투여받은 환자에서 나타난 이상반응을 분석한 결과를 함께 나타내었다. 1) 혈액계 및 림프계 ① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 혈액계 이상반응 등급별 발생빈도(환자 %) 옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여 85mg/m2 매 2주마다 투여 전이성 결장직장암 대장암의 보조요법 모든 등급 3등급 4등급 모든등급 3등급 4등급 빈혈 82.2 3 <1 75.6 0.7 0.1 호중구감소증 71.4 28 14 78.9 28.8 12.3 혈소판감소증 71.6 4 <1 77.4 1.5 0.2 열성 호중구감소증 5.0 3.6 1.4 0.7 0.7 0.0 호중구감소성 패혈증 1.1 0.7 0.4 1.1 0.6 0.4 ② 위암에서의 혈액계 이상반응 등급별 발생빈도(환자 %) 5-fluorouracil 및 folinic acid 과 병용투여 100mg/m2 매 2주마다 투여 모든 등급 3등급 4등급 빈혈 17 - 4 호중구감소증 57 17 4 혈소판 감소증 44 4 - 국내에서 위암환자 23명을 대상으로 이 약과 5- fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여한 임상시험에서, 그 이외의 이상반응으로 4등급의 백혈구감소증이 1례와, 2등급의 이상반응으로 빈혈의 악화가 1례, 백혈구 감소증이 4례가 보고되었다. ③ 기타 드물게(>1/10000, ≤1/1000) : 면역알러지성 혈소판감소증, 면역알러지성 용혈성 빈혈, 치명적 경우를 포함하는 파종성혈관내응고(DIC) 시판 후 사용경험(빈도불명) : 용혈성요독증후군 2) 소화기계 ① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 소화기계 이상반응 등급별 발생빈도(환자 %) 옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여 85mg/m2 매 2주마다 투여 전이성 결장직장암 대장암의 보조요법 모든 등급 3등급 4등급 모든등급 3등급 4등급 오심 69.9 8 <1 73.7 4.8 0.3 설사 60.8 9 2 56.3 8.3 2.5 구토 49.0 6 1 47.2 5.3 0.5 점막염/구내염 39.9 4 <1 42.1 2.8 0.1 ② 위암에서의 소화기계 이상반응 등급별 발생빈도(환자 %) 5-fluorouracil 및 folinic acid 과 병용투여 100mg/m2 매 2주마다 투여 모든 등급 3등급 4등급 오심/ 구토 87 17 - 설사 30 - - 국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil과 folinic acid를 병용투여 받은 환자에서 그 이외의 2등급의 이상반응으로 식욕부진 7례, 구내염 3례, 딸꾹질 1례가 보고되었다. ③ 예방적 및/또는 치료적 목적으로 강력한 항구토제가 투약된다. ④ 특히 전이성 직장결장암 및 대장암의 보조요법 또는 위암에서 이 약과 5-FU 병용시 중증의 설사 및 구토에 의하여 탈수, 마비성 장폐색증, 장폐색증, 저칼륨증, 대사성산증 및 신장애가 유발될 수 있다. ⑤ 시판후 경험(빈도불명) : 치명적 결과를 포함하여 장허혈, 십이지장 궤양 및 십이지장 궤양성 출혈이나 천공과 같은 합병증(때로 치명적일 수 있다). 3) 신경계 이 약의 용량제한 독성은 신경학적 이상반응이다. 그 주 이상반응은 말초감각 신경병증이며 그 증상은 사지말단의 이상감각증과/ 또는 지각이상이며, 이는 경련을 수반하거나 하지 않을 수도 있고 종종 추위에 의해 촉발된다. 이러한 증상은 이 약물을 투여받은 95%의 환자에서 나타난다. 이 증상은 치료주기사이에는 보통 줄어들지만, 증상의 지속기간은 치료주기가 증가함에 따라 증가한다. 통증 및/ 혹은 기능적 이상이 발생하는 경우, 증상의 지속기간에 따라 용량을 조절하거나 치료를 중지하여야 한다. 기능적 이상은 미세한 동작행위(손발 저림, 연하곤란, 보행장애 등)의 곤란을 포함하며 이는 감각손상의 후유증일 수 있다. 850mg/㎡(10주기)의 축적용량에서 지속적인 증상이 발생할 위험은 약 10%이며, 축적용량이 1,020mg/m2 (12주기)일 때 20%에 달한다. 대부분의 경우, 신경학적 징후 및 증상은 투여를 중단한 후 개선되거나 완전히 회복된다. 대장암의 수술후 보조요법에서, 투여를 중단하고 6개월 후, 환자의 87%에서 증상이 전혀 없거나 경미하였다. 3년간의 추적조사 이후에는 약 3%의 환자가 지속적인 중등도의 국소의 지각이상을 보이거나 (2.3%), 기능적 활동을 방해하는 지각이상(0.5%)을 나타내었다. 급성 신경감각 증상이 보고된 바 있다. 이러한 증상은 일반적으로 2시간 동안의 투여 후 또는 수시간 이내에 시작되며 수시간 또는 수일 이내에 저절로 감소되며, 흔히 다음 투여주기에 다시 나타날 수 있다. 종종 차가운 온도나 물체에 노출되었을 때 발생하거나 악화될 수 있다. 이러한 증상은 주로 일시적 지각이상, 감각이상, 지각감퇴를 나타낸다. 인후두 감각이상의 급성 증후군은 1%-2%의 빈도로 발생하는 것으로 추정되며, 이 증후군의 특징은 호흡곤란의 객관적 징후(청색증, 저산소증)나 후두경련 또는 기관지경련(협착음, 천명) 없이, 주관적으로 연하곤란과 호흡곤란/질식을 느끼는 것이다. 때때로 다른 증상, 특히 뇌신경 이상이 관련되거나, 별개로 나타나는 증상으로 안검하수, 복시, 발성불능/발성장애/쉰소리가 관찰되며, 간혹 성대마비, 혀의 감각이상, 또는 구어장애로 표현되기도 하며, 간혹 언어상실증, 삼차신경통/안면통/안구통, 시력감퇴, 시야이상으로 표현되기도 한다. 또한 턱경련/근경련/불수의 근수축/근육단일수축/간대성근경련, 근협동장애/보행장애/조화운동불능/평형장애, 기관지 또는 가슴의 긴장/압박감/불쾌감/통증이 관찰되었다. 심부 건반사의 소실, Lhermitte‘s sign과 같은 신경학적 증상도 이 약 투여중 보고되었다. 시신경염이 단독으로 보고된 바 있다. 4) 알러지 반응 ① 전이성 결장직장암 및 대장암의 보조 요법에서 알러지 반응 등급별 발생빈도 (환자 %) 옥살리플라틴과 5-FU/FA 병용투여 85mg/m2 매 2주마다 투여 전이성 결장직장암 대장암의 보조요법 모든 등급 3등급 4등급 모든등급 3등급 4등급 알러지 반응/알러지 9.1 1 <1 10.3 2.3 0.6 5) 간-담도계 간효소의 상승(1-2등급)은 이 약 투여시 빈번하게 발견되었다. 5-fluorouracil, folinic acid의 두 약물을 병용투여한 군과 5-fluorouracil, folinic acid, oxaliplatin의 세 약물을 병용투여한 군을 비교한 무작위 비교임상실험에서 3-4등급의 간효소상승이라는 이상반응 발현율은 양군에서 상호 필적할 만하다. 국내위암환자 23명을 대상으로 이 약과 5-fluorouracil 와 folinic acid 를 병용투여한 임상시험에서 3등급의 SGPT 상승이 1례 보고되었다. 매우 드물게 간 정맥폐색성 질환으로도 알려져 있는 간 시누소이드 폐색 증후군, 또는 간 자색반병, 결절증식증, 시누소이드 섬유증, 문맥고혈압 및/또는 아미노전이효소 증가 등과 같은 간 이상과 관련된 병리학적 징후가 보고되었다. 6) 신장 및 비뇨기계 매우 드물게 급성 신부전으로 발전할 수 있는 급성 세뇨관간질 신장해가 보고되었다. 7) 심혈관계 혈전색전증이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 심실성 부정맥, 심근경색이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하고 이상이 있을 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다. 시판후 경험(빈도불명) : 심실성 빈맥(Torsade de Pointes 포함)으로 이어질 수 있는 QT 간격 연장. 치명적일 수 있다. 8) 대사 및 영양 장애 : 저칼슘혈증이 보고되었다. 9) 기타 이상반응 ① 비이글개에 대한 아급성ㆍ만성독성시험결과 130mg/㎡용량에서 시험물질과 관련된 사망이 관찰되었다. ② 국내에서 위암환자 23명을 대상으로 실시한 임상시험에서 이 약과 5-fluorouracil 과 folinic acid 를 병용투여받은 환자에게서 2등급의 이상반응으로 발열 4례, 체중감소 3례, 감각신경독성 3례, 탈모 3례, 오한 2례, 쇠약 2례 이외에 체중증가, 두통, 인후통, 고혈압, 관절통, 무력증 및 전신통(general bodyache) 가 각각 1례씩 연구자에 의해 약물과 관련이 있는 것으로 보고되었다. ③ 전이성 결장직장암 환자 71명에게 이 약과 5-FU/FA (FOLFOX) 및 베바시주맙을 함께 병용투여한 임상시험을 실시한 결과, FOLFOX 요법에 대하여 예상된 이상반응에 부가적으로 출혈 (45.1%; 3/4등급: 2.8%), 단백뇨 (11.3%; 3/4등급: 0%), 상처치유 장애 (5.6%), 위장관 천공 (4.2%) 그리고 고혈압 (1.4%; 3/4등급: 1.4%)이 FOLFOX/베바시주맙을 병용 투여 시에 보고되었다. <위암에서 수술 후 보조요법으로 카페시타빈과 병용투여> Stage II, III 위암 환자를 대상으로 수술 후 보조요법으로서 이 약과 카페시타빈을 병용투여 하는 3상 임상시험(안전성 분석군으로서 이 약과 카페시타빈을 병용투여 받은 496명)에서 확인된 치료와 관련있을 것으로 생각되는 이상반응(5% 이상 발생)은 다음 표와 같다. 신체계통기관/이상반응 모든 등급(%) 3/4등급(%) 소화기계 오심 66 8 설사 46 2 구토 38 7 복통 14 1 점막염/구내염 12 <1 변비 11 0 신경계 말초 신경병증 56 2 어지러움 10 <1 말초 감각신경병증 10 <1 혈액 및 림프계 호중구감소증 60 21 혈소판감소증 26 8 빈혈 7 <1 백혈구감소증 5 <1 대사 및 영양 식욕저하 59 5 전신 및 투여부위 피로 31 5 무력증 17 2 발열 5 <1 피부 및 피하조직 수족증후군 19 1 색소침착 8 0 발진 5 0 검사치 이상 체중감소 11 <1 간효소(ALT/AST) 상승 12 <1 정신계 불면증 6 <1 1% 이상, 5% 미만으로 보고된 치료와 관련있을 것으로 생각되는 이상반응(%)은 아래와 같다. - 소화기계: 소화불량(4), 상복부 통증(4), 복부 불편감(2), 장폐색(1), - 신경계: 두통(4), 미각이상(1) - 대사 및 영양: 연하저하(2), 고혈당증(1), - 전신 및 투여부위: 주사부위 반응(1) - 피부 및 피하조직: 가려움(3), 탈모(3), 색소과다침착(2) - 감염: 비인두염(3), 상기도 감염(2) - 호흡기계, 흉부 및 종격: 기침(2), 딸국질(2), 콧물(1), 젖은 기침(1), 구인두 통증(1), 호흡곤란(1) - 근골격계: 근육통(4), 요통(1) - 정신계: 불안감(1) - 간담도계: 고빌리루빈혈증(3), 간독성(2) - 면역계: 과민반응(2) - 심장: 빈맥(1) <기타 이상반응> 1) 국내에서 췌장암 환자를 대상으로 실시된 치료적 탐색 임상시험 결과, 혈관통, 구강건조, 사지통증이 흔하게 추가로 보고되었다. 2) 시판 후 경험에서 저칼슘혈증 및 국소결절 과형성이 보고되었다. <국내 시판 후 조사결과> 1) 국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 674명의 전이성 결장ㆍ직장암 환자를 대상으로 실시한 시판후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 57.01%(374/656례)였다. 이 중 약과 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 52.29%(343/656례)로 다음 표와 같다. 기관계 발현빈도 10% 이상 1% ~ 10% 미만 0.1% ~ 1% 미만 위장관계 이상 구역, 구토, 설사 식욕부진, 복통, 구내염, 변비, 점막염 딸꾹질, 소화불량증, 장폐색증, 항문질환, 인공항문출혈, 결장출혈, 고창, 궤양성 구내염, 연하곤란 백혈구 및 세망내피계 이상 백혈구감소증, 과립구감소증 백혈구증가증, 과립구증가증 중추 및 말초신경계 이상 신경병증 지각이상, 두통 말초신경병, 현기증, 음성장애, 인후두이감각증 혈소판, 적혈구, 출혈 및 응고 이상 혈소판감소증 혈뇨증, 빈혈 간 및 담도계 간효소증가, 빌리루빈감소 전신 이상 열, 무력 체중감소, 동통, 흉통, 경직, 말초성 부종, 전신성 부종, 실신 피부 및 부속기계, 투여부위 탈모증, 피부박탈 소양감, 발진, 발한증가, 피부염, 주사부위 반응 대사 및 영양 이상 알칼리성포스파타제치 증가 저단백혈증 호흡기계 이상 호흡곤란, 인두염, 비염, 폐렴 비뇨생식기계 알부민뇨, 비단백질소증가, 요로감염, 회음통(남성) 정신신경계 이상 불면, 신경과민증, 조병, 혼미 심혈관계 이상 고혈압, 저혈압, 심계항진, 부정맥 기타 요통, 근육통, 상지통증, 대상포진,시각이상, 청력저하 2) 국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 633명의 위암 환자를 대상으로 실시한 시판 후 조사결과 이상반응의 발현증례율은 인과관계와 상관없이 49.02%(299/610례)로 보고되었고, 이 중 인과관계가 있는 것으로 조사된 것은 43.93%(268/610례)로 다음 표와 같다. 기관계 발현빈도 10% 이상 1% ~ 10% 미만 0.1% ~ 1% 미만 백혈구 및 세망내피계 이상 백혈구감소증(18.2 %) 열성 호중구감소증, 호중구감소증 위장관계 이상 오심, 식욕부진, 구토, 설사, 구내염 복통, 고창, 변비, 딸꾹질, 점막염, 복부불쾌감 전신 이상 무력, 피로, 열 오한, 안면홍조, 전신성 부종, 동통, 흉통 적혈구 이상 빈혈 범혈구감소증 혈소판, 출혈 및 응고이상 혈소판감소증 종양부위 출혈, 위장관출혈, 정맥염 간 및 담도계 이상 간효소 증가, SGOT상승, SGPT 상승 빌리루빈혈증 중추 및 말초신경계 이상 신경병증, 지각이상 말초신경병, 현기증, 두통, 뇌위축, 척수염 호흡기계 이상 폐렴, 호흡곤란, 흉막유출, 기침 신생조직물 간신생물, 골육종 대사 및 영양 이상 알칼리성포스파타제치증가 근골격계 이상 근육통 정신신경계 이상 불면, 착란, 경면, 기억상실 요로계 이상 비단백질소증가 피부 및 부속기관 이상 두드러기, 발한증가, 소양감, 탈모증 콜라겐 이상 맥관염 3) 이 약에 대한 국내 부작용 보고자료를 국내 시판 허가된 모든 의약품을 대상으로 보고된 유해사례 보고자료와 통합평가한 결과, 다른 모든 의약품에서 보고된 유해사례에 비해 이 약에서 통계적으로 유의하게 많이 보고된 유해사례 중 새로 확인된 것들은 다음과 같다. 다만, 이 결과가 해당성분과 다음의 유하사례간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다. - 위장관계 장애 : 혀부종 - 대사 및 영양 질환 : 고암모니아혈증

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