(1) 임상시험 • 안전성 프로파일 요약: 2건의 임상시험(NO25026-치료 받은 적이 없는 BRAF V600 변이-양성 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험(N=675), NP22657- 적어도 하나의 이전 전신요법에 실패한 BRAF V600 변이-양성 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 2상 임상시험(N=132))에서 약물이상반응이 확인되었다. 3상 임상시험(NO25026)에서 환자는 매일 2회 이 약 960mg을 경구투여 받는 군과 매 3주 다카르바진 1000mg/m2을 정맥투여하는 군으로 무작위배정되었다. 이 약군의 치료기간 중앙값은 6.6개월, 다카르바진 투여군의 치료기간 중앙값은 0.8개월이었다. 2상 임상시험(NP22657)에서 환자는 매일 2회 이 약 960mg을 투여받았으며, 치료기간 중앙값은 5.7개월이었다. 이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔히 발생한 약물이상반응(ADR ≥30%)은 관절통, 피로, 발진, 광과민성 반응, 탈모, 오심, 설사, 두통, 가려움증, 구토, 피부유두종, 각화과다증 이었다. 가장 흔히 발생한 3등급 약물이상반응(ADR≥5%)은 피부편평세포암, 각질가시세포종, 발진, 관절통, GGT 증가, 반점구진발진, 기저세포암이었다. 두 임상시험 모두에서 4등급 약물이상반응의 발생율은 ≤ 4% 이었다. 3상 임상시험(NO25026)에서 약물 투여의 영구적인 중단으로 이어진 이상사례의 발생율은 7% 이었으며, 2상 임상시험(NP22657)에서 약물 투여의 영구중단으로 이어진 이상사례 발생율은 3%이었다. 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 발생한 약물이상반응을 아래 표에 요약하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열하였고, 각 약물이상반응에 대한 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)로 구분하였다. 표1. 절제 불가능 또는 전이성 흑색종 환자에서 발생한 약물이상반응* 요약 약물이상반응 치료받은 적이 없는 환자 최소 하나 이상의 이전 전신요법에 실패한 환자 n=336 n=132 모든 등급 (%) 3등급 (%) 모든 등급 (%) 3등급 (%) 피부 및 피하조직 이상 발진 43 9 55 8 광과민성반응 40 4 54 4 탈모 48 <1 40 - 가려움증 26 1 33 2 각화과다증 29 2 31 - 반점구진발진 10 3 21 6 광선각화증 13 - 20 - 피부건조 24 - 21 - 홍반 18 - 11 - 손-발바닥 홍반성감각이상증후군 10 <1 11 2 모공각화증 10 <1 10 - 구진성 발진 5 <1 2 - 지방층염 <1 - 2 - 결절성 홍반 2 <1 3 - 스티븐스-존슨 증후군 <1 <1 - - 독성 표피괴사용해 <1 <1 - - 근골격계 및 결합조직 이상 관절통 56 6 70 9 근육통 15 1 27 2 팔다리 통증 23 <1 11 - 근골격 통증 13 <1 12 - 허리통증 16 <1 13 <1 관절염 4 <1 11 2 듀프트렌 구축증 <1 <1 <1 - 전신 및 투여부위 이상 피로 47 3 60 4 말초부종 15 <1 27 - 발열 22 <1 20 2 무력증 15 <1 2 - 위장관계 이상 오심 39 2 45 3 설사 37 2 32 <1 구토 22 2 33 2 변비 16 <1 18 - 신경계 이상 두통 34 2 31 <1 미각이상 16 - 11 - 말초신경병증 4 - 11 <1 어지러움 12 <1 10 - 7차신경마비 <1 - 3 <1 양성, 악성, 구분되지 않는 신생물 (낭, 폴립 포함) 피부유두종 29 <1 33 - 피부편평세포암 (SCC)# 20 20 26 26 각질가시세포종 11 11 5 5 지루성각화증 14 <1 15 - 기저세포암 3 3 8 8 심장 이상 심실재분극 간격(QT interval) 연장 4 - 3 - 눈 이상 망막혈관폐색 - - <1 <1 포도막염 3 <1 5 - 홍채섬모체염 <1 - 2 - 조사 GGT 증가§§ 7 4 17 7 ALT 증가 8 2 9 4 알칼리인산분해효소 증가 10 3 11 3 빌리루빈 증가§§§ 9 1 8 2 AST 증가 7 <1 8 <1 대사 및 영양 이상 식욕감퇴 23 1 23 - 체중감소 10 1 11 <1 호흡기, 흉곽 및 종격동 이상 기침 15 - 17 - 혈관계 이상 혈관염 1 <1 2 - 상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증 일광화상 17 <1 17 - 감염 모낭염 8 <1 11 <1 * 약물이상반응은 MedDRA에 따라 보고하고, 독성평가를 위해 NCI-CTCAE v 4.0 (NCI common toxicity criteria)에 따라 등급을 분류하였다. #모든 피부편평세포암이 시험연구자에게 내려진 지시에 따라 3등급으로 보고되었다. 용량조절이나 일시중단은 필요하지 않았다. §§BRAF V600 변이-양성 수술 불가능 또는 stage IV 흑색종이 있는 성인 환자에서 4등급 GGT 증가가 보고되었다.(치료받은 적이 없는 환자에서 1% 미만, 최소 하나 이상의 이전 전신요법에 실패한 환자에서 4%) §§§4등급 빌리루빈 증가가 치료받은 적이 없는 환자에서 보고되었다.(<1%) • 임상시험에서 확인된 특정 이상반응에 대한 기술 ① 피부편평세포암(cuSCC): 이 약을 투여 받은 환자에서 피부편평세포암이 보고되었다. 이 약 투여군에서 cuSCC 발생율은 약 20%였다. 독립적 피부병리학 실험실 검사에서 평가된 병변의 대부분은 SCC-각질가시세포종 아형 또는 혼합형-각질가시세포종으로 분류되었다(52%). 기타로 분류된 병변(43%)은 양성 피부병변 (보통사마귀, 광선 각화증, 양성 각화증, 낭/양성 낭 등)이었다. cuSCC는 보통 치료 주기 초반에 발생하였다. cuSCC가 발현한 환자에서 발병까지의 기간(중간값)은 7.1-8.1 주 였다. cuSCC를 경험한 환자의 약 33%는 1회 이상, 6주(중간값) 간격으로 발생하였다. cuSCC는 대부분 단순 절제로 처치하였으며, 용량 조정 없이 치료를 지속하였다. ② 새로운 원발성 흑색종: 임상시험에서, 새로운 원발성 흑색종이 보고되었다. 절제로 처치하였으며, 용량 조정 없이 치료를 지속하였다. 피부 병변에 대한 모니터링이 필요하다. ③ 과민반응: 아나필락시스를 포함하는 중대한 과민반응이 이 약과 연관된 것으로 보고되었다. 중증 과민반응은 스티븐슨-존슨 증후군, 전신 발진, 홍반, 저혈압이 포함될 수 있다. 중증 과민반응이 나타난 경우에는 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다. ④ 피부반응: 임상시험 중 이 약을 투여 받은 환자에서 중증 피부반응이 보고되었으며, 드문 경우의 스티븐슨-존슨 증후군 및 독성 표피괴사용해가 포함되었다. 중증 피부반응이 나타난 경우에는, 이 약의 투여를 영구 중단해야 한다. ⑤ QT연장: 이 약을 1회 960mg 1일 2회로 투여 받은 132명 피험자를 대상으로 한 2상 임상시험 (NP22657) QT-하위연구의 심전도 데이터 분석 결과, 노출-의존성 QTc 연장이 나타났다. 치료 시작후 처음 한 달 이상 평균 QTc 영향이 12-15ms 범위로 안정하였고, 6개월 이내에 90명의 피험자에서 QTc 연장 최고평균이 15.1ms(95% 상위 신뢰구간: 17.7ms)로 관찰되었다. 피험자 2명(1.5%)은 치료-신생 QTc 절대값이 500ms를 초과하였고 (CTC 3등급), 피험자 1명(0.8%)은 치료시작 시점부터의 QTc 변화치가 60ms를 초과하였다. ⑥ 3상 임상시험에서, 이 약을 투여 받은 수술이 불가능하거나 전이성인 흑색종 피험자 336명 중 94명(28%)이 65세 이상이었다. 고령환자(65세 이상)에서는 cuSCC, 식욕감퇴, 심장이상을 포함하는 이상반응 발생이 증가할 수 있다. ⑦ 임상시험 중 남성보다 여성에서 더욱 빈번하게 발생한 3등급 이상반응은 발진, 관절통, 광과민성이었다. • 실험실 수치 이상: 절제불가능 또는 전이성 흑색종 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서, 기저치에서 3 또는 4 등급 실험실 간수치 이상까지 변화를 경험한 환자의 비율을 아래 표에 정리하였다. 표2. 기저치로부터 3/4등급 간효소 이상까지 변화 기저치로부터 3/4등급 간효소 이상까지 변화 변수 이 약(%) 다카르바진(%) GGT 11.5 8.6 AST 0.9 0.4 ALT* 2.8 1.9 알칼리인산분해효소* 2.9 0.4 빌리루빈* 1.9 - * ALT, 알칼리인산분해효소, 빌리루빈의 경우, 4등급까지 변화된 환자는 없었다 3상 임상시험에서, 기저치에서 크레아티닌 변화를 아래 표에 정리하였다. 표3. 기저치로부터 크레아티닌 변화 이 약(%) 다카르바진(%) 기저치로부터 1등급 이상 변화 (모든 등급) 27.9 6.1 기저치로부터 3등급 이상 까지 1등급 이상 변화 1.2 1.1 3등급까지 0.3 0.4 4등급까지 0.9 0.8 • 급성 신손상: 임상시험 및 시판 후 조사에서 이 약과 관련하여 크레아티닌 상승에서부터 급성 간질성 신장염 및 급성 세뇨관 괴사 등의 신 독성의 사례가 보고되었으며, 일부는 탈수 상태에서 관찰되었다. 혈청 크레아티닌 상승은 대부분 경증(>1-1.5x ULN) 에서 중등도(>1.5-3x ULN) 였으며, 가역적인 것으로 관찰되었다. 표4. 3상 임상시험에서 보고된 급성 신손상 사례 이 약(%) 다카르바진(%) 급성 신손상* 10.0 1.4 탈수 증상과 연관 있는 급성 신손상 5.5 1.0 급성 신손상으로 인한 용량 조절 2.1 0 약에 노출된 전체 환자 대비 사례로 백분율이 표시되었다. *급성 신손상, 신장애 및 급성 신손상과 일치하는 실험실적 수치변화를 포함한다. (2) 시판 후 경험: 자발적 보고 및 문헌에 근거하여 다음과 같은 약물이상반응이 이 약의 시판 후 경험에서 확인되었다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류에 따라 나열하였고, 각 약물이상반응에 대한 빈도 분류는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(< 1/10,000)로 구분하였다. 표5. 시판 후 보고된 약물이상반응 기관계 분류(SOC) 이 약(%) 빈도 간담도계 이상 간손상 <1 흔하지 않음 혈액 및 림프계 이상 호중구 감소증 혈소판 감소증 <1 <10 흔하지 않음 흔함 양성, 악성, 불특정 신생물 (낭 및 폴립 포함) 만성 골수성 단구백혈병(CMML)* 췌장선암# 빈도 알려지지 않음 빈도 알려지지 않음 피부 및 피하조직 이상 호산구증가증과 전신증상을 동반한 약물반응(DRESS) 빈도 알려지지 않음 상처, 중독 및 처치와 관련된 합병증 방사선손상^ 빈도 알려지지 않음 위장관계 이상 췌장염 <1 흔하지 않음 신장 및 비뇨기계 이상 급성 신손상 빈도 알려지지 않음 근골격계 및 결합조직 이상 듀프트렌 구축증 발바닥 근막 섬유종증 빈도 알려지지 않음 빈도 알려지지 않음 *이전부터 존재하던 n-ras 변이를 동반한 만성 골수성 단구백혈병의 진행 #이전부터 존재하던 k-ras 변이를 동반한 췌장선암 ^회상 현상, 방사선피부손상, 방사선폐렴, 방사선식도염, 방사선직장염, 방사선간염, 방사선방광염, 방사선괴사 등을 포함한다. 해외 시판 후 다음과 같은 간수치 이상이 보고되었다: ALT 수치가 ULN(정상치 상한)의 5배 이상 상승, ALP 수치가 ULN의 2배 이상 상승, 빌리루빈 농도가 ULN의 2배 이상 상승 동시에 ALT 수치가 ULN의 3 배 이상 상승. 해외 시판 후 크레아티닌 수치 상승이 보고되었다.

젤보라프정240밀리그램(베무라페닙)

전문가 요약

효능/효과